PL95930B1 - Sposob wytwarzania nowych 4-keto-2-imidazolidynylidenomocznikow - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 31.05.1978 95930 MKP C07d 49/34 Int. Cl.2 C07D 233/44 1 CZYTELNIA Urzedu Pola«tewego IMBH btannnMH LHm| Twórea wynalazku Uprawniony z patentu: Mc Neil Laboratories, Incorporated, Fort Was¬ hington (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych 4-keto-2-imidazolidynylidenomo- czników Przddimiotem wynalazku j-est sposób wytwarza - nia nowych 4^keto-2-i!miidazoQJidynyiliideinioimciczni- ków wykazujacych wlasciwosci przeciwwydzielni - .cze i obnizajace pobudliwosc centralnego uklaidu nerwowego. 4-keto-24midazolidynylidenoimo'Czniki przedstawia ogólny wzór 1, w którym R1 oznacza wodór lub grupe metylowa, R2 oznacza wodór, (grupe metylowa albo grupe n-oktylowa, R8 ozna¬ cza wodór lub grupe fenylowa, R4 oznacza wodór, grupe fenylowa lub grupe benzylowa przy czym gdy R4 jest grupa benzylowa, R3 jest wodorem, a gdy R4 jest fenylem wówczas R3 jest równiez fenylem, Ar oznacza grupe fenylowa lub fenylowa podstawiona takimi podstawnikami jak chlor w pozycji im- lub p-, albo chlor w pozycji 2 i 6, 'grupa mefcoksy w pozycji m- lulb p-, chlor w po¬ zycji 3 i 4, grupa metylowa w pozycji m- lub p-, grupa. trójifluorometyloWa w pozycji im- lub o-, -grupa metylowa w pozycji 2 i 6, brom w pozycji im-, grupa metylowa w pozycji 3 i 4, IH-rzed gru¬ pa fbutylowa w pozycji p-, grupa propylowa w pozycji m-, grupa 3-Cl-2,6-dwumetylawa, 2,6-diwu- imeftyiLowa, grupa m- lub p-nitrowa i grupa p-dwu- metyoiaminowa. Ograniczenie to odnoszace sie do R8 i R4 konieczne jest z powodu 'mozliwosci po¬ wstania przeszkody przestrzennej utrudniajacej otrzymanie tego typu zwiazków.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 lub R2 lub R1 i R2 sa wodorem moga istniec w kilku tautomerycznych odmianach poza forma przedsta¬ wiona we wzorze 1. Formy te przedstawiaja Wzo¬ ry la i Ib, w których R1, R2, R8, R4 i Ar zostaly uprzednio zdefiniowane.Sposobem wedlug wynalazku 4-keto-2-imidaizoili- idynylidenoimoczniki o ogólnym wzorze 1 otrzymuje sie w wyniku reakcji .odpowiedniego 2-iimtinoimi'da- zollidyno-4-onu o ogólnym wzcirze 2 z odpowiednim izocyjanianem arylu o ogólnym wzorze 3 wedlug schematu 1. Dla ulatwienia calkowitego pnzefoie- io gju reakcji i izocyjandaneim arylu korzystnie jest uzycie pierwszego z wymienionych skladników w niewielkim stechiometrycznie nadmiarze. Reakcje korzystnie prowadzi sie w bezwodnym, polar¬ nym, obojetnym •rozpuszczalniku organiioznym wiieloeterowym np. w dioksanie, czterowodorofu- ranie, 1,2-idwfumetoksyetainie, eterze dwumetylo- wym lub glikolu dwuetylenowym w N,N-dwumety- loformamidzie, dwumetylosulfotlenku, trójamidzie kwasu szesciometylofosforowego lub w innych po- dobnych rozpuszczalnikach organicznych.Ewentualny nadmiar 2-iminoiimidazolidyino-4-onu o wzorze 2 odsacza sie po zakonczeniu reakcji, a uzyskany produkt wydziela sie ogólnie znanym sposobem polegajacym na dodaniu zimnej wody do mieszaniny reakcyjnej. Wydzielony surowy osad oczyszcza sie aa pomoca zwyklej metody re¬ krystalizacji z odpowiedniego rozpuszczalnika or¬ ganicznego. W przypadku gdy oczyszczony produkt otrzymuje sie w postaci duzych krysztalów do celów farmaceutycznych (rozdrabnia sie je znany- 95 930$'¦ 95&3Ó ml sposobami przez zmielenie, mikronizacje lub ponowne wytracenie. Techniki te znane sa w spo¬ sobach uzyskiwania wchlanialnych i umozliwia¬ jacych biologiczna czynnosc form leków, Zwiazek o ogólnym wzorze 1 okazal sie sku¬ teczny jako czynnik przeciwwydzielriiczy. Jego dzialanie stwierdzono po przeprowadzeniu naste¬ pujacych badan testowych na szczurach z ostra przetoka zoladkowa.Badania aktywnosci zwiazków przeprowadzono na osobnikach zenskich szczurów Sprongue-Daw- ley'a po wstrzyknieciach weiwnatrzdwiunastniczych zwiazku w dawkach od 2,5 do 40 mg/kg wagi cia¬ la. Szczurom nie podawano pokarmu w ciagu 24 godzin przed rozpoczeciem badan, trzymano je w osobnych klatkach i otrzymywaly one tylko wode do picia/-W dniu przeprowadzenia badania szczu¬ ry wazono i s«defogjonowano przeznaczajac do ba¬ dan tylko osobniki o róznicy ±20 g."Zabiegi chirurgiczne wykonywano pod lagodna narkoza eterowa. Z chwila uspienia szczura usu¬ wano jego zeby za pomoca szczypiec kleszczowych, po czym robiono naciecie brzucha o dlugosci 1,5 cm odslaniajac zoladek i dwunastnice. Jesli w tym przypadku zoladek byl wypelniony pokar¬ mem lub kalem szczura odrzucano. Z zastosowa¬ niem 4—0 Mersilenowych nici (produkcji firmy Johnson a. Johnson lub Subsidiary Co.) wykony¬ wano na dennej czesci zoladka marszczony, zacia¬ gany szew, uwazajac aby nie przebic w tej prze¬ strzeni zadnego naczynia krwionosnego, a nastep¬ nie wewnatrz marszczonego zaciaganego szwu ro¬ biono w zoladku male naciecie, wprowadzano do zoladka kaniule zawierajaca mala, winylowa rur¬ ke z wywinietym obrzezem na jednym z jej kon¬ ców, po czym marszczony szew zamykano przez sciagniecie nici wokól wywinietego obrzeza rurki.Po zakonczeniu tych czynnosci podawano szczu¬ rowi badany zwiazek o objetosci 0,5 ml/100 g wagi ciala.Zazwyczaj do kazdego badania testowego zuzy¬ wano trzy szczury. Szczurom kontrolnym podawa¬ no zazwyczaj 0,5% wodny roztwór metylocelulozy.Po podaniu badanego zwiazku zamykano równo¬ czesnie sciane brzuszna i skóre za pomoca klame¬ rek chdriurgicznych, a na kaniuli umieszczano rur¬ ke zbierajaca wydzieliny. Kazdego szczura umie¬ szczano nastepnie w boksie, w którym znajdowa¬ la sie podluzna szpara umozliwiajaca swobodne zwisanie kaniuli i nieskrepowane poruszanie sie szczura. Po uspokojeniu stie zwierzecia w ciagiu 30 minut nalozona na kaniule rurke zbierajaca wy¬ dzieliny usuwano i zastepowano ja czysta rurka do zbierania soków zoladkowych. Soki te zbiera¬ no w ciagu godziny. Przy koncu okresu badania kaniule usuwano i szczura usmiercano.Zebrana próbke soków zoladkowych umieszcza¬ no w probówce wirówkowej i wirowano w celu oddzielenia osadu. Po odczytaniu objetosci 1 ml cieczy przenoszono do zlewki zawierajacej 10 ml iwody destylowanej i miareczkowano za pomoca 0,01 n NaOH do chwili uzyskania pH-7,0. Otrzy¬ mane wyniki przeliczano na calkowita objetosc wydzielin soku zoladkowego z pominieciem osadu.Ilosc ^miareczkowanego kwasu obliczano na pod- 45 50 55 60 stawie zuzytej do miaraczkowaiiia ilosci ' 0^1 n NaOH. Calkowita ilosc obliczano mnozac ó^tólare- czkowany kwas przez objetosc próby*; 't ~! Otrzymane wyniki podawano w procentach za¬ hamowania wydzielania soków (u szczurów, któ¬ rym Ktadano badane preparaty) w stosunku do prób kontrolnych.Ogromna wiekszosc zwiazków otrzymanych spo¬ sobem wedlug wynalazku w wyniku badan testo¬ wych wykazala wlasciwosci pizeclwwydzielnicze, a szczególnie ten zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Ar jest rózny od trójpodstawionej gru¬ py fenylowej.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku- zwiazki O ogólnym wzorze 1 wykazaly równiez dzialanie jako czynnika oslabiajace czynnosc centralnego ukladu nerwowego. Stwierdzono to na, podstawie nastepujacych badan testowych przeprowadzonych na zwierzetach laboratoryjnych.Badanie testowe A. Badania zwiazków o wla¬ sciwosciach przedwiekowych opisane zostaly przez J. Geilera w Psychosomatic Medicine, przez J. H.Nadine i J. H. Meyera (Lea and Feibdger, Phila- deLphia, str. 267, 1962) i zmodyfikowane przez D.L. Margulesa i L. Steina w Psychophairmacologia, Berlin, 13, 74, 80, 1968). Badania nad dzialaniem przeciwiekowym zwiazków przeprowadzano na szczurach w ciagu 5 dni po wstrzyknieciu co¬ dziennie preparatu dootrzewnowo w dawkach od do 25 mg/kg wagi ciala, a wyniki obserwowano na podstawie napierania zwierzat na przegrode przy spozywaniu pokarmu. Na podstawie tych sa¬ mych objawów stwierdzono równiez dzialanie ba¬ danych zwiazków po podaniu szczurom prepara¬ tów doustnie w dawkach od 5 do 25 mg/kg wagi ciala.W trakcie badan zaobserwowano równiez wplyw stosowanych preparatów na odczucie kary u zwie*- rzat. Glodne szczury wytresowano tak, aby - na¬ pieraly na przeszkode przy spozywaniu pokarmu, mianowicie, poidlo pelne mleka podawano szczu¬ rom przecietnie co 2 minuty (zmienne okresy cza¬ su — 5, 1, 2). Po nastepnych 12 minutach wywo¬ lywano okreslony dzwiek trwajacy 3 minuty. Sy¬ gnalizowal on nagrode i równoczesnie ukaranie za napieranie na przeszkode (pokazywano poidlo pelne mleka z równoczesnym, wywolywanym ele¬ ktrycznoscia wstrzasem szokowym poprzez drucia¬ na podloge przy kazdorazowym napieraniu szczu¬ ra na przegrode). Wywolywany szok trwal 0,2 mi¬ lisekundy, a jego natezenie wynosilo od 0,5 do 3,5 mdiliampera.Kazdy z badanych szczurów poddawany byl od 4 do 6 kolejnym okresom wystepujacym parami, mianowicie okresom spokojnym/ gdy podawano tylko mleko i okresom, w których podawaniu mleka towarzyszyl elektryczny szok. Szczurom kontrolnym wstrzykiwano dootrzewnowo fizjolo¬ giczny roztwór soli przez okres 5 dni. Kazdy z badanych szczurów byl oceniany o .tej samej po¬ rze dnia i w tej samej komorze testowej.Podawanie mleka, elektryczne szoki oraz zapi^ sywanie reakcji zwierzat odbywalo sie za pomoca odpowiedniego, automatycznego urzadzenia. 'Czyn¬ nosc badanego zwiazku oceniano na podstawie po-5 95930 6 równywania ilosci napieran na przegirode szczu¬ rów kontrodnych ze szczurami, którym podawano badane "preparaty.Badanie testowe B. Badania efektów umniejsza¬ jacych napiecie miesni po zastosowaniu badanych zwiazków prowadzono po ataku wywolanym .uprzednio dzialaniem strychniny metoda opisana iprzez M.J. Orloiffa i wsp. (Proc. Soc. Exp. Biol. amj Mejd. .70, 254, 1049) i zmodyfikowana przez G.Chena i B. Bohnera) J. Pharmacol, and Expt.Thefapy 117, 142, 1956). Dzialanie przeciwsitryohni- nowe obserwowano po podaniu preparatów my¬ szom droga pokarmowa w dawkach od 25 do 500 irmg/kg wagi ciala i obserwujac wplyw zwiazków na przeibdeg ataku padaczkowego wywolanego po¬ daniem strychniny.Badanie testowe C. Badanie nad zachowaniem sie myszy po podaniu preparatu prowadzono me¬ toda opisana iprzez S. Irwina (Gordon Research Conferance on Medicinal C^emistry, 1959, str. 133).Myszom podawano dootrzewnowio preparaty w da¬ wkach od 10 do 300 mig/kg wagi ciala, a nastepnie obserwowano efekty przejawiajjace sie w postaci bezladu zmniejszajajcego aktywnosc motoryczna i wlasciwy refleks.Na podstawie powyzszych badan testowych stwierdzono, ze ilosc zwiazku'o ogólnym wzorze 1 oslabiajaca czynnosc centralnego ukladu nerwo¬ wego w (mieszaninie z dopuszczalnyim w lecznic¬ twie nosnafciem moze byc systematycznie poda¬ wana zwierzejtom ciepldkrwistyim orazludziom w celu wywolania dzialania uspokajajacego na cen¬ tralny uklad nerwowy. Stosowane w tym celu w opisanej wyzej formie dawki czynnych prepara¬ tów wynosic powinny od 15 do 50Q mg, korzyst¬ nie od 15 do 250 mg w jednej dawce.Sposród zwiaaków otrzymanych sposobem we¬ dlug wynalazku zaleca sie te, w których R1, R2 i R4 oznaczaja atom wodoru, R* oznacza grupe me¬ tylowa, a Ar jest ugrupowaniem o wzorze 4, w którym X jest wodorem, chlorowcem, girupa me¬ tylowa, metoksylowa, lub trójfluorometylowa. Naj¬ korzystniejszymi zwiazkami sa te, w których R1, R3 i R4 sa wodorem, R2 jest grupa metylowa, a Ar jest ugrupowaniem o wzorze 6, w którym C jest wodorem, gifupa metylowa, metoksylowa, eMo- rem, bromem lub grupa .trójifluoirometylowa. Zwia¬ zki te sa wyjatkowo skuteczne z uwagi na ich czynnosc przeciwlekotwa.Stosowanie zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku przynosi ulge w stanach leko¬ wych. Systematyczne podawanie w indywidualnych stanach lekowych przynosi ulge osobnikom, u których stany te zmniejszaja zdolnosc do radzenia sobie z róznymi waminkaimi codziennego zycia lub osobnikom, u których lejk powoduje niepomyslne . efekty w fizycznym samopoczuciu. W celach prze- ciwlekoWych zaleca sie stosowanie tych zwiazków w dawkach od 15 do 500 mg. W przypadku sto¬ sowania w lecznictwie ludzkim przewiduje sie ich podawanie doustnie lub pozajelitowo w dawkach od 15 do 500 mg od trzech do czterach razy dzien¬ nie.W celach zmniejszenia, napiecia miesni szkiele¬ towych stosuje sie korzysitinie zwiazki o ogólnym wzorze 1, te, w których R1, R* i R* sa wodorem, R2 jest grupa metylowa, Ar jest ugsrupowaniem o wzorze 5, 6 lub 7, w którym A jest chlorowióeina lub nizsza grupa alkilowa, B jest chlorowcem lub nizsza grupa alkilowa, C jest chlorowcem, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa trójfluorometylowa, lub grupa dwumet^oamkiowa, D jest chlorowcem, E jest nizsza grupa alkiLowa i F jest nizsza gruipa alkilowa.Stosowanie zwiazków otrzymywanych sposotoettn wedlug wynalazku przynosi równiez ulge w bólach miesniowych. Systematyczne podawanie (jprzy ta¬ kich bólach miesniowych jak skurcze bolesne t chroniczne bóle nawrotowe) daje wyrazne odipre- zenie: W celach odprezenia miesniowego zwiazki te stosuje sie w dawkach od 15 do 500 *ng. ^W przypadku stosowania w lecznictwie ludzkim prze¬ widuje sie ich podawanie doustnie lub pozajelito¬ wo w dawkach od 15 do 500 mg od trzedh do czterech razy dziennie.Sposób wedlug wynalazku w szczególnosci wy¬ jasniaja nastepujace przyklady: Przyklad I. 1-m-chlorofeny0o-3^(l-metyiI)o-4- keto-2-imidazolidynylideno)mocznik. Do zawiesiny ,66 g (0,05 mola) kreatyniny w 150 ml suchego dwumetyloformamidiu dodaje sie 7,68 g (0,05 mola) izocyjanianu m-chlorofenylu, po czym miesza sie przez 2 godziny, a nastepnie ogrzewa na lainti parowej przez 30 minut. W czasie tym rndeszardna reakcyjna staje sie klarowna o zabarwieniu zól^ tym.Otrzymany roztwór saczy sie, a przesacz chlodzi przez dodanie lodu i wody z lodem. Wydziela sie jasnozólty osad, który odsacza sie i rebrystaKiu- je z mtieszaniny acetonu i metanolu oraz czfteiro- wodorotfuranu i eteru. Otrzymuje sie czysty 1-m- -cMofftrfeny[Lo-3-(il^efcylo-4-^ lfaenb)mocznik o temperaturze topnienia 180— T80,5°C.Analiza: dla wzoru C11H11CIN4O2 olblicziono: C-59,54°/o H-4,16»/o oznaczono: C-49,4510/© H-4,19e/o Przyklad I£ Wodzian l^m-chloiroifenylo-S-Cl- -metylo-4-keto-2-mi,idazolidynylliMeno)mocznlka.Okolo 120 g zwiazku otrzymanego sposobem pb- idanym w przykladzie I rozpuszcza sie w 400 ml dwumetyloformamldu i otrzymany roztwór w%wa sie przy silnym mieszaniu do okolo 3,5 Iftara Wó¬ dy. ;¦"¦' Wydzielone krysztaly wodzianu Inm-cihioiroifeny- lo-3^(l-imetylo-4-keit1o-2-imidazolidynylidenó)moc2- nika odsacza sie i dokladnie przemywa woda; po czym suszy w temperaturze pokojowej w ciagu 4 dni, a nastepnie w tej samej temperaturze #itó zmniejszonym cisnieniem (5 tmim Hg) w ciagu 8 godzin. Otrzymuje sie 120 g produktu o teinpesra- turze topnienia 180,5-^li81y5oC.Analiza: dla wzoru ChHjiCIN^-AO obliczono: C-46,41°/o H-460°/o N-19,6flVo HgÓ-O^/t oznaczono: C-46,43*/o H-4,62»/o N-/10,a2Vo H^O-G^/t 6,59»/o, 6,4lVt Przyklad III. H^,6^wuchJloirofenylo)-3-(I- nmetylo-4-keto-2-imlidazio(lidynyIta^ , Po¬ stepuje sie sposobem podanym w przykladzie I z tym, ze zamiast izocyjanianu m-chlorofonylu sto- 40 45 50 55 607 95930 8 auje sie izocyjanian 2,6-dwuohlorofenylu i otrzy¬ mane aie l-.(2f6-dwuichioirofenylo)-3-'(l-an€ftylo-4-k€- to-24mida^idynylideno)mccznik o temperaturze fcapoienia ai.l—aw°C AnaUza: dla wzoru C^H^lgN^O^ obdkaono; C-43,87^ H-3,35% «maciono: C-43,55% H-3,311% Przyklad IV. Hl^nretylo-4-fceito-2-imidazoli- 4yi^lidenoM^-T siny 11,88 g CM05 /naola) kreatyniny w 100 mi su¬ chego dwumetyikf

Claims (11)

1. Zastrzezenia paterjtowe t 1., Sposób wytwarzania 4jke"bo-2-im:dazctoynyli- denomoczników wykazujacych wlasciwosci' prze¬ ciwwydzielnkze i- obnizajace pobudliwosc central¬ nego ukladu, nerwowego o ogólnym wzorze l^iw którym , R1 jest wodorem lub metylem,. R2 , jest wodorem lub metylem albo n-oktylem, R8 Jest wodorem, lub fenylem, R4 jest wodorem, fenylem lub behzyktm, przy czym gdy R4 jest bezylem, R8 jest- wodorem a gdy R4 jeslt fenylem wówczas R8 jest równiez fenylem, At jest fenylem lub feny¬ lem podstawionym takimi podstawnikami jak chlor w pozycji m- lub p-, albo chlor w pozycji 2 i 6, grupa metoksy w pozycji m- Mb p-; chlor w pozycji 3 i 4, grupa metylowa w pozycji m- lub p-, grupa trójfluo^ometylowa w pozycji m- lub jp-, grupa metylowa w pozycji 2 i 6, brom w pozycji m-, grupa metylowa w pozycji 3 i 4, Itl rzedowa grupa butylowa w pozycji p-, grupa pro¬ pylowa w pozycji m-, grupa 3-0-2,6-dwumetylo- wa, 2,6-dwumetylowa, grupa m- lub p-nitrowa i grupa p-dwumetyloaminowa^ znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3 w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w którym R1, R2, R8, R4 i Ar riiaja powyzsze znaczenie. ¦•

2. Sposób wedlug zastirz. l, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania ,1 ^mHbromoifenylo-3^(l- metylo^-keto-2-imidazólidynyiide^iomoozn&ia pod¬ daje sie reakcji kreatynine, z izocyjanianem m- -bramofenylui

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l^m-me&kByfenylo-3- -(l-metylo-4-keto-2-imidazolidynylideno)mocznika poddaje sie reakcji kreatynine, z izocyjanianem m- 5 nmetoksyfenylu.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-m-chiloiro(fenyio-3H(l-, nmetylq^4-keta-2-jmidazciiMynylid^^ poddaje sie reakcji kreatynine z izocyjanianem nw 10 -icihlcTof enylu,/ ?•;, .,... , ..;...• '....•-

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania * l-Cl-meitylo-4-kejto-2- -iimidazoiidynylideno)-3-p-metoksyfenylomocznika „.,, poddaje sie reakcji kreatynine z izocyjanianem p- 15 -metoksyfenylu.. ". . . v. ¦ „ . .

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku r wytwarzania l-U-metylo-^ceto-a- -imidazclkiynylideno)-3^-chl9iriofenylomocznika. poddaje- sie reakcji kreatynine z izocyjanianem p- 20 -rchlorofenylu. '\ ^ * .

7. * Spcsób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwiarzania l-d-metylo^-ketOT^- sie reakcji kreatynine z izocyjanianem p-toljlu.. . 25

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tyne ze w- przypadku wytwarzania l- 4midazodidynylideno)-3Hm-tc4no,moiczniika coddaje sie reakcji kreatynine z izocyjanianem m-tolilu%

9. Sposób wedlug zastrz.. 1,. znamienny t^m, ze .30 w-, przypadku wytwarzania .-. l^(l-metylo-.4-ke}to-2- -imidazolódynylideno)-3^m-trójfluorometylofenylo- mocznika ipoddaje sie reakcji kreatynine zjzoicja- nianem m-trójfluorcmetylofenylu.

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 35 w przypadku wytwairzania 1 -(1-metylo-4-ketoimi- dazol'idynylideno)-3H(2,6-ksylilomoeznika poddaje sie reakcji kreatynine z, izocyjanianem 2,6-ksylJlu.

11.. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania . 1- 40 -imidaizoiliidynyiliideno)-3-fenylomocznika poddaje sie . reakcji kreatynine z. izocyjanianem fejaylu.95930 u i R, Wzór 1 R ?2 *4 I n R3V\ ' WzcJr /o R4 0 3 [ VNH-C-NH-Ar I R, o^i (Vz£)r 1b95930 n Wzór3 I Ri R. Wzor2 ' Schemat 1 Wzor 1 \ E D Wzor 7 \=7 -y ^U^c Wzor 4 Wzor 5 Wzor 6 DN-3, zam. 41/78 Cena 45 zl PL