***no Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Chinoin Gyógyszer ss Vegycszeti Termskek Gyara R. T., Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania nowych kwasów aeylofenoksypropanosulfono- wych, ewentualnie w postaci ich soli Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych kwasów acylofenoksyipropanosulfono- wych, ewentualnie w postaci ich soli, nadajacych sie do stosowania w preparatach slodzacych.Sztuczne srodki slodzace maja wielkie znaczenie zarówno dla chorych na cukrzyce jak i dla zdro¬ wych cierpiacych na nadwage. Obecnie jako srodki slodzace stosuje sie glównie sacharyne i cyklamat.Stosowanie cyklamatu jest zabronione w niektó¬ rych krajach. Sacharyna ciagle traci znaczenie skutkiem jej nieprzyjemego posmaku.Obecnie nie ma w handlu zadnych równowar¬ tosciowych srodków slodzacych. Znane sa liczne preparaty sacharynowe, w których wykorzystujac wysoka slodycz sacharyny tlumi sie gorzki posmak za pomoca cukru lub innych bogatych kalorycznie srodków dodatkowych. W opisie patentowym St.Zjedn. Ameryki nr 3 743 518 jest opisany na przy¬ klad preparat slodzacy skladajacy sie z 1 czesci wagowej soli wapniowej sacharyny lub soli sodo¬ wej sacharyny, w przyblizeniu pieciokrotnej ilosci fruktozy i 10—15 czesci wagowych glikonianiu wapniowego lub sodowego, ewentualnie glukozo-5- -laktonu. W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 087 821 wymieniono hesperetynodwuwodoro- alkonoglikozyd, jako zwiazek o intensywnie slod¬ kim smaku nadajacy sie do sztucznych preparatów slodzacych. Wytworzenie tego zwiazku z natural¬ nego flawonoglikozydu w rodzaju hesperytyny po¬ lo chodzacej z cytrusów jest chronione patentem St.Zjedn. Ameryki nr 3 429 873.Niezwykla specyfika slodkiego smaku powoduje, ze glukozyd powstaly przez oddzielenie z bez- smakowego zwiazku jakim jest hesperetynodwu- wodoroalkanorutymozyd czasteczki L-ramnozy wy¬ kazuje tak silna slodycz, jak sacharyna.Z opisu patentowego nr 85131 znany jest sposób wytwarzania pochodnych l,3-dwufenykpropano- nu-1, majacych zastosowanie jako srodek slodzacy.Sposób ten polega na redukcji pochodnych chal- konu.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania nowych kwasów acylofenoksypropanosulfonowych o ogólnym wzorze 1, w którym „alkil" oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie w postaci soli. Zwiazki te. sa nadzwyczaj dobrze rozpuszczalne, stabilne wobec ciepla i kwasów i nietrujace. Przy wysokiej slodyczy nie daja nie¬ przyjemnego posmaku. Moga sluzyc do slodzenia, korzystnie z substancjami dodatkowymi, obojetny¬ mi solami lub innymi substancjami slodzacymi, srodków zywnosci i preparatów leczniczych. Jako substancje dodatkowe bierze sie pod uwage srodki rozcienczajace i rozpuszczajace, nosniki, pomocni¬ cze srodki preparujace i/lub srodki wzmagajace odczucie slodyczy.Najwazniejszymi reprezentantami zwiazków o ogólnym wzorze 1 sa nastepujace zwiazki: l-[2- - hydroksy - 4 - (3-sulfopropylo-l-oksy)-fenylo]-3-(3- 95 6173 -hydroksy-4-metoksyfenylo)Hpropanon-l o tempera¬ turze topnienia 257—258°C i jego sole, l-[2-hydro- ksy-4^(3-sulfopropylo-l-oksy)-fenyloJ-3-(3-hydroksy- -4-etoksyfenylo)-propanon-l o temperaturze top¬ nienia 239—241°C i jego sole. Nowe zwiazki o wzo¬ rze 1 posiadaja nieoczekiwanie wyzsze wlasciwosci od dotychczas stosowanych zwiazków o podobnej budowie (patrz tablica str 8).Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1 polega na tym, ze redukuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym „alkil" oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla,, R oznacza atom. wodoru lub grupe ochron¬ na dajaca sie usunac przez uwodornienie, korzyst¬ nie benzylowa lub benzyloksykarbonylowa, M+ zas oznacza proton lub inny kation, a nastepnie otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 ewentual¬ nie przeksztalca sie w ich sole, uwalnia z soli lub sole przeksztalca w inne sole.Jesli M+ oznacza kation, to jest to korzystnie kation metalu alkalicznego, na przyklad sodowy lub potasowy, lub kation metalu ziem alkalicznych, na przyklad wapniowy lub magnezowy, albo amo¬ nowy. Jesli M+ oznacza chlorowiec, to jest to korzystnie atom chloru, bromu lub jodu.„Alkil"' oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla taka jak metylowa, etylowa, propylowa lub butylowa.Redukcje zwiazków o ogólnym wzorze 2 pro¬ wadzi sie za pomoca uwodorniania katalitycznego.Jako katalizator stosuje sie korzystnie pallad, pla¬ tyne lub nikiel Raney'a a naniesiony na nosnik, przykladowo wegiel aktywny. Uwodornianie pro¬ wadzi sie w rozpuszczalniku, korzystnie w wodzie, w temperaturze pokojowej lub po ogrzaniu, przy cisnieniu atmosferycznym lub podwyzszonym.Substancje wyjsciowe stosowane w sposobie wedlug wynalazku mozna uzyskac w sposób na¬ stepujacy. Zwiazki o ogólnym wzorze 2 wytwarza sie za pomoca kondensacji soli kwasu sulfonowego o ogólnym wzorze 3 w zwiazkach o ogólnym wzo¬ rze 4, w którym „alkil" i R maja wyzej podane znaczenie. Kondensacje prowadzi sie w srodowisku wodnym w temperaturze pokojowej i w obecnosci lugu metalu alkalicznego, korzystnie sodowego lub potasowego. Wedlug innej metody zwiazki o ogól¬ nym wzorze 2 moga byc wytwarzane na drodze reakcji zwiazków o ogólnym wzorze 5, w którym „alkil" i R maja wyzej podane znaczenie ze zwiaz¬ kami o ogólnym wzorze 6. Reakcje te prowadzi sie w temperaturze pokojowej w rozpuszczalniku, korzystnie w wodzie, w obecnosci srodków wia¬ zacych kwas, jak na przyklad wodorotlenek, we¬ glan lub wodoroweglan metalu alkalicznego.Sole zwiazków o ogólnym wzorze 1 mozna otrzy¬ mac na drodze zobojetniania wolnych kwasów acylofenoksypropanosulfonowych tlenkiem lub wo¬ dorotlenkiem odpowiedniego metalu, lub splami metali slabych kwasów, korzystnie weglanami lub wodoroweglanami. Tak uzyskane sole moga byc przeprowadzane w sole utworzone z innym jonem metalu, co powoduje, ze pierwotnie uzyskane trudno rozpuszczalne sole zwiazków o ogólnym wzorze 1, na przyklad sole wapniowe, poddaje sie reakcji z siarczanem odpowiedniego metalu. 95 617 4 Utworzony siarczan wapnia odsacza sie i uzyskuje sie sól zwiazku o ogólnym wzorze 1 przez odpa¬ rowanie lub bezposrednia krystalizacje z przesaczu.Sposób wedlug wynalazku objasniono blizej w przykladach bez ograniczenia wynalazku do tych przykladów.Przyklad I. a) 15,2 g dwuhydroksyacetofe- nonu zawiesza sie w 30 ml wody i dodaje 10 g wodoroweglanu sodu. Zawiesine ostroznie ogrzewa sie az do otrzymania jednorodnego roztworu. Mie¬ szanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury 0°C. przy czym wydziela sie sól acetofenonu. Dodaje sie energicznie mieszajac zawiesine propanosulfo- nu w ilosci odpowiadajacej 6,8 g 100% substancji.Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 2 godziny w temperaturze 0°C, a nastepnie przez 15 minut ogrzewa w kapieli wodnej. W przypadku gdy roz¬ twór jest kwasny zobojetnia sie go, a nastepnie kwasem solnym o malym stezeniu ustawia war- tosc pH = 2. Przy ochlodzeniu do 0°C wydziela sie produkt, który odsacza sie, myje niewielka iloscia wody z lodem, suszy, zawiesza w acetonie, ponownie odsacza i jeszcze raz suszy. Otrzymuje sie 10,5 g (72%) soli sodowej 2-hydroksy-4-(3-sulfo- propylo-l-oksy)-acetofenonu o temperaturze top¬ nienia powyzej 300°C. b) 5,0 g soli sodowej 2-hydroksy-4-(3-sulfopro- pylo)-l-oksy)-acetofenonu i 2,6 izowaniliny miesza sie w temperaturze pokojowej przez 48 godzin z 17 ml 8n wodnego roztworu wodorotlenku sodu.Nastepnie zólta zawiesine zakwasza sie 10% kwa¬ sem solnym, wydzielony chalkon saczy sie, zawie¬ sza w 50 ml acetonu, ponownie odsysa i suszy.Otrzymuje sie 6,0 g (82%) soli sodowej 2',3-dwu- hydroksy-4'-metoksy-4-(3-sulfopropylo-l^oksy)-chal- konu, o temperaturze topnienia 283—276°C. Pro¬ dukt mozna ewentualnie oczyscic przez przekrysta- lizowanie.W podobny sposób wytwarza sie z soli sodowej 40 2-hydroksy-5-(3-sulfopropylo-l-oksy)-acetofenonu i izowaniliny sól sodowa 2'-3-dwuhydroksy-5'-(3-sul- fopropylo-l-oksyj-chalkonu o temperaturze roz¬ kladu 270°C. c) 20 g soli sodowej l-[2-hydroksy-4-(3-sulfopro- 45 pylo)l-oksy)-fenylo]-3-(3-hydroksy-4-metoksyfeny - lo)-propen-2-onu-l uwodarnia sie w 100 ml wody w obecnosci 4 g palladu osadzonego na weglu, w temperaturze 60°C, az do pochloniecia obliczo¬ nej ilosci wodoru. Nastepnie mieszanine reakcyjna 50 ogrzewa sie do temperatury 95°C„ katalizator od¬ sacza sie i roztwór chlodzi sie. Wydzielona sub¬ stancje saczy sie, myje niewielka iloscia wody z lodem i suszy. Otrzymuje sie 13—14 g l-[2-hy- droksy - 4-)-3-sulfopropylo-l-oksy)-fenylo]-3-(3-hy- 55 droksy-4-metoksyfenylo)-propanonu-l o tempera¬ turze topnienia 257—258°C.Przyklad II. a) 14,4 g soli sodowej 2-hydro- ksy-4-(3-sulfopropylo-l-oksy)-acetofenonu i 8,0 g 3-hydroksy-4-etyl©benzaldehydu miesza sie w tern- 60 peraturze pokojowej w 60 ml 8n roztworu wodne¬ go wodorotlenku sodu w ciagu 96 godzin. Nastep¬ nie zólta zawiesine zakwasza sie 10% kwasem sol¬ nym. Wydzielony surowy produkt odsacza sie i przekrystalizowuje dwukrotnie z wody. Otrzy- 65 muje sie 6,0 g (28%) soli sodowej 2'-3-dwuhydro-5 95 617 6 Porównanie wlasnosci FL-208 i FL-223 Wlasnosci Wskaznik slodzenia Po testach Rozpuszczalnosc w 25°C W 100 ml wody (dest.) W 100 ml 0,1 n NaOH W 100 ml 0,1 n HCL Stabilnosc na dzialanie ciepla przy wartosci pH 2—7 przez 3 godziny przy 100°C przy 120°C FL 208 180—200 gorzki 0,35—0,5 g nie oznaczano wytraca sie rozklad i Pozycja liter (1), (3) (3) (1), (3) (3) (3) (3) FL-223 1100+300 slodki l,33g l,64g l,37g 96—100% 98-100% Pozycja (2) (2) (2) (2) (2) (2) (2) (1) : Opinia specjalistów z Instytutu Zywnosci i Kontroli Chemicznej, w Budapeszcie (1872, V. 23.). (2): Dokumentacja Chinoin dotyczaca FL-223, (rozdzialy 1.8, 3.1.2 i 4.1 (1974, IV). (3) : Ocena firmy M.C.M. Klosterfrau, Koln, RFN, 1972 IX.).FL-208 : l-(2-hydroksy-4-karboksymetoksyfenylo)-3-(3-hydroksy-4-metosyfenylo)-propanon-l, Przyklady 115 Pat. Am.No. 3956375.Fl-223 : l-(2-hydroksy-4-(3-sulfopropylo-l-oksy)-fenylo-3-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-propanon-l, (zwiazek otrzyma¬ ny sposobem wg wynalazku). w przykladzie Ic otrzymuje sie 17 g l-[2-hydroksy- - 4-(3-sulfopropylo-l-oksy)-fenylo]-3-(3-hydroksy-4- -metoksyfenylo)-propanonu-l o temperaturze top¬ nienia 257—258°C.Przyklad V. Sól sodowa l-[2-hydroksy-4-(3- -sulfoprapylo-l-oksy)-fenylo]-3-(3-hydroksy-4-meto- ksyfenyloj^propanonu-l poddaje sie poprzez trud- norozpuszczalna sól wapniowa przeksztalceniu w inne sole. Do stezonego roztworu soli sodowej w wodzie dodaje sie na cieplo w nadmiarze roztwór chlorku wapnia, wytracona sól wapniowa odsacza sie, myje do usuniecia sodu a nastepnie zawiesza we wrzacej wodzie. Do zawiesiny dodaje sie rów¬ nowazna ilosc siarczanu pozadanego jodu metalu.Zawiesine miesza sie na goraco przez okolo pól godziny, nastepnie odsacza sie wydzielony siarczan wapnia i roztwór odstawia do krystalizacji lub ewentualnie odparowuje sie. Przy uzyciu siarczanu potasu lub siarczanu amonu powstaje z soli wap¬ niowej sól potasowa o temperaturze rozkladu 285—295°C lub sól amonowa o temperaturze topnie¬ nia 238—240°. nosci FL-208 i FL-223 g ano _ _j Pozycja liter (1), (3) (3) (1), (3) (3) (3) (3) FL-223 1100+300 slodki l,33g l,64g l,37g 96—100% 98-100% Pozycja (2) 1 (2) (2) (2) (2) (2) (2) :oli Chemicznej, w Budapeszcie (1872, V. 23.). alyl.8, 3.1.2 i 4.1 (1974, IV). 72 IX.). iroksy-4-metosyfenylo)-propanon-l, Przyklady 115 Pat. Am. -(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-propanon-l, (zwiazek otrzyma- PL PL PL PL PL PL PL