DK167279B1 - Fremgangsmaade til fremstilling af oe1haa-isoindolin-1-on-3-carboxylsyre - Google Patents

Description

DK 167279 B1

Denne opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af [IH]-isoindolin-l-on-3-carboxylsyre, en forbindelse der er potentielt nyttigt som et mellemprodukt, der fører til en erstatning for aminosyrerne prolin eller 5 phenylglycin.

En kendt fremgangsmåde til fremstilling af [IH]-isoindo-lin-l-on-3-carboxylsyre består af tre individuelle reaktionstrin, som starter med oxidationen af naphthalen til 10 phthalonsyre, efterfulgt af dannelse af 1-hydroxyphthala-zin-4-carboxylsyre og reduktion af denne til [lH]-isoin-dolin-l-on-3-carboxylsyre. Denne fremgangsmåde, som beskrevet i J. Prakt. Chem, 146, 307 (1936), giver produktet i et samlet udbytte på 9-11%.

15

Det har nu vist sig, at [IH]-isoindolin-l-on-3-carboxyl-syre kan fremstilles i 34% udbytte ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er en enkelt-beholders-fremgangs-måde, der er særegen ved, at (a) en opløsning af forbin-20 delsen med formlen o>

25 OH

i en alkanol med 1-3 carbonatomer behandles med ammoniak, (b) den resulterende opløsning bringes i kontakt med en vandig opløsning af en ækvimolær mængde af et alkalime-30 talcyanid, (c) alkanolen fjernes, (d) pH-værdien indstilles til omkring 1,0, og (e) reaktionsblandingen opvarmes, indtil dannelsen af [lH]-isoindolin-l-on-3-carboxylsyre er i det væsentligt fuldført, og den dannede forbindelse isoleres.

35

Foretrukket ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er anvendelsen af methanol som alkanolen, natriumcyanid som DK 167279 B1 2 alkalimetalcyanidet og indstilling af pH-værdien med saltsyre.

Det foretrækkes, at det første trin i reaktionen udføres 5 i en reaktionsinert alkanol med 1-3 carbonatomer. I praksis bobles ammoniakgas ind i en afkølet opløsning af phthalaldehydsyre i det nævnte opløsningsmiddel, indtil opløsningen er mættet.

10 Efter behandlingen med ammoniak behandles reaktionsblandingen med mindst en ækvimolær mængde af et cyanid i vandig opløsning. Foruden den ækvimolære mængde kan der tilsættes et overskud på 10% eller mere uden ændring af reaktionens forløb. Da det foretrækkes, at cyanidet er 15 fritopløseligt i vand, foretrækkes alkalimetalcyanider, såsom lithium-, kalium- og natriumcyanider.

Efter at cyanidet er blevet tilsat, fjernes alkanolopløs-ningsmidlet, fortrinsvis under vacuum ved fra stuetempe-20 ratur til ca. 30 °C, og den resterende vandige opløsning behandles med tilstrækkeligt syre til at give en pH-værdi på omkring 1,0. Enhver syre, som er stærk nok til at frembringe denne pH-værdi, kan anvendes. Den foretrukne syre er saltsyre i en koncentration på ca. 6 N. Under den 25 indledende tilsætningsperiode dannes et bundfald, som derpå opløses igen.

Den resulterende sure opløsning opvarmes i et tidsrum, som er nødvendigt for at hydrolysere cyanforbindelsen til 30 en syre. En reaktionstid på 1,5-2 timer er sædvanligvis tilstrækkelig ved en temperatur på 100 °C.

Det resulterende faste stof, som udfældes under hydrolysen, isoleres ved filtrering eller centrifugering.

35

Den dannede forbindelse er identisk med den, som er rapporteret af A. Darapsky et al., J. Prakt. Chem., 146, 307 (1936).

3 DK 167279 B1

Som tidligere anført er den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse nyttig som mellempro-5 dukt. Forbindelsen kan omdannes til octahydro-3-oxo-lH- isoindol-1-carboxylsyre, et reagens, som anvendes ved syntesen af antihypertensive midler som angivet i EP 58567 Al.

10 Det følgende eksempel tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

EKSEMPEL

15 [IH]-isoindolin-l-on-3-carboxylsyre

Ammoniakgas blev boblet ind i en afkølet (10-15 °C) opløsning af 10 g (0,0666 mol) phthalaldehydsyre i 100 ml methanol i 10 minutter, og opløsningen blev omrørt ved 20 stuetemperatur i en time. Til den omrørte opløsning sattes en opløsning af 3,26 g (0,0666 mol) natriumcyanid i 100 ml vand i løbet af 15 minutter. Efter omrøring ved stuetemperatur i 1 time blev det meste af methanolet fjernet i vacuum, og den resulterende gule opløsning blev 25 behandlet dråbevis med 80 ml 6 N saltsyre i løbet af 10 minutter, hvilket gav et forbigående bundfald, som opløstes igen. Opløsningen blev opvarmet til 100 °C i 1,5 timer, hvilket gav et tykt gult bundfald. Blandingen blev afkølet til stuetemperatur, og det gule faste stof blev 30 frafiltreret og vasket med vand og acetone. Det resulterende faste stof blev omkrystalliseret fra vand, 4,14 g (34% udbytte), smp. 153-154 °C.

Produktet udviste fysiske egenskaber i fuldstændig over-35 ensstemmelse med dem der er beskrevet i litteraturen, Darapsky et al., J. Prakt. Chem., 146, 307 (1936).

Claims (1)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af [IH]-isoindolin-1-5 on-3-carboxylsyre med formlen 00” C02H kendetegnet ved, at (a) en opløsning af for-15 bindeisen med formlen co° OH i en alkanol med 1-3 carbonatomer behandles med ammoniak, 25 (b) den resulterende opløsning bringes i kontakt med en vandig opløsning indeholdende en ækvimolær mængde af et alkalimetalcyanid, (c), alkanolen fjernes, (d) pH-værdien indstilles til ca. 1,0, og (e) reaktionsblandingen opvarmes, indtil dannelsen af [IH]-isoindolin-l-on-3-carboxyl-30 syre er i det væsentlige fuldført, og den dannede forbindelse isoleres. 1 Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som alkanol anvendes methanol, og som alkali- 35 metalcyanid anvendes natriumcyanid, og af pH-værdien indstilles med saltsyre.