Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania estrów acetylometylowych antybiotyków /Maktamo- wych o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza zasadnicza czesc ccfalosporyny o wzorze 2, R-CO ~ oznacza acyl o znanym, korzystnym dzialaniu farmakologicznym, jak fenyloacctyl, p-hydroksyfenyloacetyl, fenoksyace- tyl, a-aminofenyloacetyl lub a-karboksyfenyloacetyl, wzglednie acyle kwasów zawierajacych podstawione hetero- cykle, jak izoksazolu, sydnonu i tiadiazolu.Dotychczas znane niektóre estry antybiotyków 0-laktamowych otrzymywane sa pod katem polepszenia wlasnosci farmakologicznych, np. takich, jak zwiekszenie trwalosci w srodowisku kwasowym, polepszenie wchlanialnosci antybiotyku do organizmu, zwiekszenie poziomu we krwi itp.Estry takie otrzymuje sie albo przez acylowanie alkoholu aktywna pochodna antybiotyku /Maktamowego w postaci np. bezwodnika mieszanego, badz przez reakcje soli sodowej lub potasowej antybiotyku z aktywnym zwiazkiem chlorowcowym, np. octanem bromometylu.Niektóre estry tych antybiotyków mozna równiez otrzymac dzialajac na nie dwuazoalkanami lub przez rozklad mieszanych bezwodników, wytworzonych w reakcji antybiotyku z chloromrówczanami alkilowymi. Zna¬ ne sa równiez estry acetylometylowe tych antybiotyków, a mianowicie ester acetylometylowy penicyliny benzy¬ lowej - opis patentowy amerykanski nr 2650218 oraz ester acetolowy cefalotyny - R.R. Chauvette, E.H. Flynn, J.Med. Chem. 9, 743 (1966), jednak nie zostaly, one zakwalifikowane jako antybiotyki o polepszonych wlasno¬ sciach.Niedogodnoscia dotychczas znanych estrów antybiotyków 0-laktamowych jest w zasadzie brak aktywnosci mikrobiologicznej, przy czym na podstawie badan zaleznosci aktywnosci biologicznej od struktury tych zwia¬ zków stwierdzono, ze warunkiem aktywnosci jest miedzy innymi wolna grupa karboksylowa. Totez do biologicz¬ nie aktywnych naleza tylko takie estry, które ulegaja hydrolizie w srodowisku biologicznym, np. wskutek dziala¬ nia enzymów i wystepuja w postaci kwasu karboksylowego przed kontaktem z mikroorganizmami. Dc takich naleza np. estry pólacetali, które ulegaja latwej hydrolizie enzymatycznej w serum krwi, natomiast sa nieaktywne2 94953 „in vkro" bez odpowiednich enzymów hydrolizujacych; Poza tym, znane estry penicylin i cefalosporyn sa na ogól trudne do otrzymania i maja niekiedy uboczne, niekorzystne dzialanie, bowiem w wyniku hydrolizy po¬ wstaja fragmenty hydroksylowe, czesto toksyczne. Przykladem sa estry pólacetali, które uwalniaja aldehyd.Sposób otrzymywania estrów acetylometylowych o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza zasadnicza czesc cefalosporyny o wzorze 2, R—CO - oznacza acyl o znanym, korzystnym dzialaniu farmakologicznym, zwlaszcza fenyloacetyl, p-hydroksyfenyloacetyl, fenoksyacetyl, a-aminofenyloacetyl lub a-karboksyfenyloacetyl, wzglednie acyle kwasów zawierajacych podstawione heterocykle, jak izoksazolu, sydnonu i tiadiazolu, wedlug wynalazku polega na tym, ze na wyjsciowy antybiotyk o wzorze 4, w którym R-CO- ma podane wyzej znacze¬ nie, a Zjest zasadnicza czescia penicyliny o wzorze 3, dziala sie w srodowisku rozpuszczalnika organicznego lub wodnoorganicznego i w obecnosci srodków kondensacyjnych, jak karbodwuimidy lub wiazacych kwas, jak trze¬ ciorzedowe aminy zwiazkami o wzorze 5, gdzie Y oznacza atom chlorowca wzglednie grupe hydroksylowa, uzyskany ester acetolowy penicyliny o wzorze ogólnym 1, w którym R-CO ma podane wyzej znaczenie, zas Z jest okreslone wzorem 3 izoluje sie ze srodowiska reakcji, utlenia do sulfotlenków penicylin o wzorze 6, w którym R-CO ma podane wyzej znaczenie oraz poddaje reakcji transformacji w estry acetylometylowe cefalo¬ sporyn.Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest jego prostota oraz mozliwosc uzyskania z tanich i ogólnie doste¬ pnych surowców, jakimi sa naturalne penicyliny i chlorowco- lub hydroksyaceton, praktycznie kazdego pólsynte- tycznego antybiotyku /Haktamowego w postaci nietoksycznego i trwalego estru.Sposób otrzymywania estrów wedlug wynalazku ilustruja podane nizej przyklady.Przyklad I. 350 mg penicyliny fenoksymetylowej rozpuszcza sie w 5 ml octanu etylu i dodaje 0,14 ml trójetyloaminy oraz 0,1 ml chloroacetonu. Po 24 godzinach przemywa sie roztwór octanowy woda, wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu i odparowuje prózniowo. Otrzymuje sie oleisty ester acetylornetyIo¬ wy penicyliny fenoksymetylowej, który wykazuje spodziewane pasma absorbcji. 406 mg estru acetylometylowego penicyliny fenoksymetylowej rozpuszcza sie w chloroformie i po oziebie¬ niu dodaje powoli 140 mg kwasu nadbenzoesowego w 1 ml chloroformu. Po dwóch godzinach reagowania miesza¬ nine przemywa sie wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu, osusza i odparowuje. Otrzymuje sie ester acetylometylowy sulfotlenku penicyliny fenoksymetylowej. 2g tego estru, 10 ml suchego dioksanu oraz 0,01 g monofosforanu pirydyny, otrzymanego z równoobjetosciowej mieszaniny 85% kwasu ortofosforowego i pirydy¬ ny ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna ze srodkiem suszacym, z ciaglym zawracaniem kondensatu, na lazni olejowej przez 10—12 godzin. Jako srodka suszacego uzywa sie sit molekularnych 3-5 A°. Koniec reakcji sprawdza sie przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, stosujac uklad rozpusz¬ czalników benzen — octan etylu 4:1.Pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc przeplukuje woda i krystalizu¬ je zacetonu z heksanem. Otrzymuje sie 1,55 g estru acetylometylowego kwasu 7-/fenoksyacetamido/-3-mety- lorcefemo-3-karboksylowego-4, co potwierdzaja widma w podczerwieni i NMR.Przyklad II. Do roztworu acetonowego 334 mg penicyliny benzylowej w postaci wolnego kwasu karboksylowego dodaje sie 150 mg acetolu w l ml acetonu i po oziebieniu dodaje sie 206 mg dwucykloheksylo- karbodwuimidu. Po uplywie godziny zaprzestaje sie chlodzenia i mieszanine pozostawia na 20 godzin w pokojo¬ we} temperaturze. Nastepnie odparowuje sie aceton, a do pozostalosci dodaje sie 5 ml octanu etylu, 0,1 ml kwasu octowego i 5 ml wody. Zawiesine saczy sie, a osad przemywa 2 ml octanu etylu. Przesacz zawierajacy faze organiczna i wodna rozdziela, a faze octanowa przeplukuje wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu i odpa¬ rowuje.Otrzymuje sie okolo 360 mg oleistego estru acetylometylowego penicyliny benzylowej, który po pewnym czasie krystalizuje. Analogicznie, jak w przykladzie I poddaje sie go utlenieniu i transformacji, uzyskujac ester acetylometylowy kwasu 7-/fenyloacetamido/-3-metylo-cefemo- 3-karboksylowego-4 z 45% koncowa wydajnoscia.Potwierdzaja to widma w podczerwieni i NMR. a Z oznacza zasadnicza czesc penicyliny o wzorze 3 dziala sie w srodowisku rozpuszczalnika organicz¬ nego lub wodnoorganicznego i w obecnosci srodków kondensacyjnych, jak karbodwuimidy lub wiazacych kwas jak trzeciorzedowe aminy, zwiazkami o wzorze 5, gdzie Y oznacza atom chlorowca wzglednie grupe hydroksylo¬ wa, uzyskany ester acetylometylowy penicyliny o wzorze ogólnym 1, w którym R-CO ma podane wyzej znacze¬ nie, zas Z jest okreslone wzorem 3 izoluje sie ze srodowi ca reakcji, utlenia do sulfotlenków penicylin o wzorze 6, w którym R—CO ma podane wyzej znaczenie oraz poddaje reakcji transformacji w estry acetylometylowe cefalo- sporyn. o R-CO-NH-Z-CO-0-CH-^-CH, Wzór i , wzór 3 wzór 2 R-CO-NH-Z-COOH CH,-CO-CH2-y wzór A R-CO-NH Wzór 5 CH, M 'CO-O-CH^C-CK II 3 WZÓT6 0 PL