PL94269B1

PL94269B1 -

Info

Publication number: PL94269B1
Application number: PL18240773A
Authority: PL
Priority date: 1972-12-18
Filing date: 1973-12-17
Publication date: 1977-07-30
Also published as: CH601272A5; BG21032A3; BG21395A3; YU326573A; SU519125A3; SU517259A3; SU504478A3; SU522793A3; CS190414B2; YU39301B

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych oksazolidyn o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, jodu lub grupe cyjanowa, Ra oznacza atom fluoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa, aminoalkilowa, dwualkiloaminoalki- lowa, trójfluorometylowa, alkoksylowa, nitrowa, cyjanowa, karboksylowa lub karbardylowa, R3 oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa, cykloalkilowa, cyklóalkiloalkilowa, alkenylowa, alkinylowa lub ewentualnie podstawiona grupe aralkilowa i R5 oznacza atom wodoru lub prosta albo rozgaaleziona grupe alkilowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, oprócz dzialania znie¬ czulajacego, zwalniajacego skurcz macicy i przeciwskurczowego dzialania na poprzecznie prazkowane umiesnie¬ nie, wykazuja one zwlaszcza dzialanie fo-mimetyczne i/lub 0i -blokujace, przy czym w zaleznosci od podstawie¬ nia na pierwszy plan wysuwa sie jedno lub drugie dzialanie, d(+zwiazki wykazuja w szczególnosci dzialanie na 0i receptory, a l(-)-zwiazki wykazuja wybitne dzialanie na fi2-receptory.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Ri - R3 maja wyzej podane znaczenie, z aldehydem o wzorze ogólnym 3, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie. ' Reakcje z aldehydem o wzorze ogólnym 3 prowadzi sie skutecznie w rozpuszczalniku takim jak etanol, benzen, toluen lub dioksan, w warunkach powodujacych odszczepienie wody, na przyklad w obecnosci bezwod¬ nego siarczanu miedziowego, w temperaturze 20-100°C. Reakcje mozna jednak prowadzic równiez bez rozpusz¬ czalnika. Szczególnie korzystne jest prowadzenie reakcji za pomoca oddzielacza wody, w obecnosci rozpuszczal¬ nika takiego jak benzen lub toluen.Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1, mozna ewentualnie przeprowadzic z nieorganicznymi lub orga* nicznymi kwasami w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z 1,2 lub 3 równowaznikami odpowiedniego kwasu. Odpowiednimi kwasami sa: kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, mlekowy, cytrynowy, .winowy, maleinowy lubfumarowy. '".-¦¦'2 94269 Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie metodami znanymi z lite¬ ratury, na przyklad sposobem z belgijskiego opisu patentowego nr 808743.Jak juz wyzej wspomniano nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmako¬ logiczne, w szczególnosci dzialanie j32-mimetyczne i/lub 0i -blokujace, przy czym w zaleznosci od ich podstawni¬ ków wystepuje przedt wszystkim jedno lub drugie dzialanie. Zwiazki d(+) wykazuja w szczególnosci selektywne dzialanie na (lx -receptory, a l(-)-zwiazki wykazuja szczególne dzialanie na |32-receptory.Tytulem przykladu poddano badaniom na dzialanie na 0-receptory substancje; A = dwuchlorowodorek -/4'-amino-3'-brom-5'-fluoro-fenylo/-3-Hl-rzed. -butylo-oksazolidyny.Dzialanie /32-mimetyczne badano jako antagonistyczne dzialanie wobec wywolanego wprowadzona dozyl¬ nie dawka 20 7/kg acetylocholiny skurczu oskrzeli u swinek morskich, poddawanych testowi Konzett-Róssler'a.Z osiaganego za pomoca róznych dawek procentowego oslabienia skurczu oskrzeli oznaczono przez graficzna ekstrapolacje ED50( tablica I).Ostra toksycznosc substancji oznaczono na grupach myszy, skladajacych sie z 10 sztuk kazda. LD50 obliczano na podstawie dawek podawanych dozylnie, przy których padalo 50% zwierzat wciagu 14 dni. Do¬ swiadczenie prowadzono metoda Lichtfield'a i Wilcoxon'a (tablica II).Tablica I Substancja A Dzialanie fo-mimetyczne/kg dozylnie hi n2 4 ED56 6,7 Czas dzialania w minutach 110 ni - liczba zwierzat/dawka n2 = liczba branych pod uwage dawek przy oznaczaniu KD50 Tablica II Substancja A LD50 mg/kg dozylnie 27,2 Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie przeprowadzic w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi w zwykle stosowane formy farmaceutyczne. Dawka jednostkowa wynosi 1-1007, zwlaszcza jednak ^50% Przyklad I. 5-/4,-amino-3,-chloro-5l-trójfluorometylo-fenylo/- 3-III-rzed.butylo-l ,3-oksazolidyna 1,35 g l-/4'-amino-3,-chloro-5,-trójfluorometylo-fenylo/-2-III-rzed. butyloamino-etanolu rozpuszcza sie w 30 ml benzenu i zadaje 1,2 ml 40% roztworu wodnego formaldehydu. Zateza sie pod normalnym cisnieniem do polowy objetosci, zadaje okolo 35 ml benzenu, ogrzewa do wrzenia przez 5 godzin pod chlodnica zwrotna.Nastepnie douaje sie dalej 1,5 ml roztworu formaldehydu i powtarza opisane postepowanie jeszcze 3 razy.Zateza sie w prózni do sucha, rozpuszcza w eterze i odsacza od niewielkiej ilosci nierozpuszczalnych klaczków.Przesacz zakwasza sie slabo eterowym roztworem kwasu solnego i wytracony produkt krystalizuje przy rozciera¬ niu* Odciaga sie Utworzone krysztaly i przekrystylizowuje z ukladu aceton/eter. Otrzymany chlorowodorek tytulowego zwiazku topnieje w temperaturze 163-165°C (rozklad).Przyklad II. 5-/4,-amino-3'-bromo-5,-fluoro-fenylo/-2-III-rzed. butylooksazolidyna.Temperatura topnienia dwuchlorowodorku: 164-178°C (rozklad). Wytwarza sie z l-^-amino^-bro- mo-5'-fluoro-fenylo/ -2-III-rzed;butyloamino-etanolu i 40% roztworu formaldehydu analogicznie jak w przykla¬ dzie I.Przyklad III. 2-etylo-5-/4'-amino-3,-bromo-5,-fluoro-fenylo/-3- Hl-rzed.butylo-oksazolidyna g l./4,-flmino-3-hromo-5-fluoro-fenvlo/-2-III-rzed.butyloanuno-etanolu rozpuszcza sie w lOOml benze- ' nu i dodaje 5 g aldehydu propionowego i ogrzewa do wrzenia przez 6 godzin do temperatury orosienia, stosujac oddzielacz wody. Nastepnie dodaje sie znowu 5 g aldehydu propionowego.i ogrzewa dalej przez 3 godziny. Po oziebieniu zateza sie w prózni do sucha i pozostalosc chromatografuje sie na kolumnie, napelnionej 50 g zelu krzemionkowego, przy czym jako elueht stosuje sie benzen. Eluaty zawierajace substancje laczy sie i odparowuje94269 3 w prózni do sucha, przy czym produkt koncowy wystepuje w postaci piany. Potwierdzenie budowy otrzymanego zwiazku osiaga sie za pomoca widma magnetycznego rezonansu jadrowego (CDC13): 0,7-1,8 ppm multiplet (14 protonów, -C/CH3/3 i-CH2-CH3), 2,5-2,95 13,1-3-3,7 ppm 2 multiplety (2 protony Ar-CH-CH2-N=), 4,0-4,3 ppm singlet (2 protony, NH2), 4,4-5,2 ppm multiplet (2 protony, Ar, CH-CH2-N= i wzór 4), 6,8-7,35 ppm multiplet (2 aromatyczne protony).Przyklad IV. 5-/4,-amino-3,-bromo-5'-fluoro-fenylo/-3-III-rzed. butylo-2-izopropylo-oksazolidyna Wytwarza sie z l-/4^amino-3^bromo-5^fluoro-fenylo/-2-III-rzed. butyloamino-etanolu i aldehydu izoma- slowego analogicznie jak w przykladzie III. Substancja amorficzna, potwierdzenie budowy za pomoca widma magnetycznego rezonansu jadrowego (CDC13) 0,85-1,2 ppm multiplet (15 protonów, -C/CH3/3 i CH-CH/CH3/2, 1,5-1,85 ppm multiplet (1 proton CH-CH/CH3/2), 2,5-2,9 i 3,2-3,7 ppm 2 multiplety (2 protony, Ar-CH-CH2-N= 3,9-4,2 ppm singlet (2 protony, NH2), 4,4-4,9 ppm multiplet (2 protony, Ar-CH-CH2-N= i wzór 5 i 4), 6,8-7,3 ppm multiplet (2 protony aromatyczne).Przyklad V. S-^-amino^-bromo^-fluoro-fenylo/O-III-rzed. butylooksazolidyna Temperatura topnienia dwuchlorowodorku: 164-178°C (rozklad). Wytwarza sie z l-/4'-amino-3,-brc- mo^-fluoro-fenylo -2-III-rzed.butyloamino-etanolu i formaldehydu analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad VI. S-Z^amino^-chlpro^-trójfluorometylo-fenylo/- 3-III-rzed.butylo-2-metylo-oksazoli- dyna Temperatura topnienia chlorowodorku: 199-202°C (rozklad). Wytwarza sie z l-Z^-amino^-chloro^S'- -trójfluorometylo-fenylo/ -2-III-rzed.butyloamino-etanolu i acetaldehydu analogicznie jak w przykladzie III. PL PL

Claims

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych oksazolidyn o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, R2 oznacza atom fluoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, grupe hydfoksyalkilowa, aminoalkilowa, dwualkiloaminoalkilowa, trójfluorometylowa, alkoksylowa, cyjanowa, karbo¬ ksylowa, karbalkoksylowa lub karbamylowa, R3 oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa, alkenylowa, alkinylowa lub ewentualnie podstawiona grupe araikilo¬ wa i R5 oznacza atom wodoru oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znarhienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z formaldehydem i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentu¬ alnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.

3. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w warunkach odszczepienia wody, w temperaturze do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, zwlaszcza w temperaturze 20-100°C.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny t y m, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci bezwodnego siar¬ czanu miedziowego lub za pomoca oddzielacza wody.

5. Sposób wytwarzania nowych oksazolidyn o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom fluoru lub jodu lub grupe cyjanowa, R2 oznacza grupe nitrowa, R3 oznacza ewentualnie podstawiona grupe hydroksylowa prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—6. atomach wegla, grupe cykloalkiloalkilowa lub metylenodwuoksy- fenyloalkilowa i R5 oznacza prosta albo rozgaleziona grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla oraz ich fizjologicz¬ nie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznym* lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z aldehy¬ dem o wzorze ogólnym 3, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwa¬ sem.

6. Sposób wedlug zastrz. 5,znamiennytym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.

7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w warunkach odszczepiania wody, w temperaturze do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, zwlaszcza w temperaturze 20-100*C.

8. Sposób wedlug zastrz, 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci bezwodnego siar¬ czanu miedziowego lub za pomoca oddzielacza wody.O CH-R5 I I Wzór 1 9H /*3 «1N^VCH-CH2-% HoN Wzór 2 R.-CHO -OrCH-CH(CH3)2 b I N Wzór 3 W*51" 4 -0-CH-CH2"N\ k I2-1NN Wzór 5 Prac Poligraf. UP PRL naklad 120+13 Cena 10 zl