PL92573B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 16,17-alkilenodwuoksy- 8a-estratrienów. Zwiaz¬ ki te przedstawione wzorem ogólnym 1, w którym grupy alkilidenodwuoksy moga byc w polozeniu 16a, 17a- lub 16/3, 170-, R1 oznacza atom wodoru, reszte acylowa, alkilowa, cykloalkilowa lub nasycona heterocykliczna reszte zawierajaca atom tlenu, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, R3, R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizsza reszte alkilowa, reszte aryloalkilowa lub ewentualnie podstawiona reszte fenylowa, wykazu¬ ja korzystne dzialanie farmakologiczne. Jako reszty acylowe stosuje sie reszty kwasów fizjologicznie przyswajalnych. Korzystnymi kwasami sa organiczne kwasy karboksylowe i kwasy sulfonowe o ilosci atomów wegla 1—15, nalezace do szeregu alifatyczne¬ go, cykloalifatycznego, aromatycznego, aromatyczno-alifatycznego lub hetero cyklicznego. Te kwasy moga byc równiez nasycone i/lub wielozasadowe i/lub podstawione w zwykly sposób. Jako przyklady podstawników mozna wymienic grupy alkilowa, hydroksylowa, alkoksylowa, grupe keto lub grupy aminowe albo atomy chlo¬ rowca. Na przyklad stosuje sie nastepujace kwasy: kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas maslowy, kwas izomaslowy, kwas walerianowy, kwas izowalerianowy, kwas kapronowy, kwas onantowy, kwas kaprylowy, Kwas pelargonowy, kwas kaprynowy, kwas dekanokarboksylowy, kwas laurynowy, kwas dodekano- karboksylowy, kwas mirystynowy, kwas tetradekanokarboksylowy, kwas trójmetylooctowy, kwas dwuetyloocto- wy, kwas Ill-rzed.-butylooctowy, kwas cyklopentylooctowy, kwas cykloheksylooctowy, kwas cykloheksanokar- boksylowy, kwas fenylooctowy, kwas fenoksyoctowy, kwas jedno-, dwu i trójchlorowcowy, kwas aminooctowy, kwas dwuetyloaminooctowy, kwas piperydynooctowy, kwas morfolinooctowy, kwas mlekowy, kwas bursztyno¬ wy, kwas adypinowy, kwas benzoesowy, kwas nikotynowy, kwas izonikotynowy, kwas furano-karboksylowy-2. Jako kwasy sulfonowe stosuje sie na przyklad kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas/3-chlo- roetanosulfonowy, kwas butanosulfonowy, kwas cyklopentanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-tolue- nosulfonowy, kwas p-chlorobenzenosulfonowy, kwas N,N-dwumetyloaminosulfonowy, kwas N,N-dwuetyloami- nosulfonowy, kwas N,N-bis-/j3-chloroetylo/-aminosulfonowy, kwas N,N-dwuizobutyloarninosulfonowy, kwas2 ; 92 573 N,N-dwubulyloaminosulfonowy, kwas pirolidynosulfonowy, kwas piperydynosulTonowy, kwas pipcrazynosuUo- nowy, kwas N-metylopiperazynosulfonowy i kwas morfolinosulfonowy. Resztami alkilowymi Rl moga byc korzystnie nizsze reszty alkilowe o ilosci atomów wegla 1 5, podsta¬ wione w zwykly sposób lub rozgalezione. Przykladowo podstawnikami moga byc atomy chlorowca lub "grupy nizsze alkoksylowe. Szczególnie sa korzystne grupy metylowi lub etylowe. Grupami cykloalkilowymi sa na przyklad grupy o ilosci atomów wegla 3 8, z których korzystna jest grupa cyklopentylowa. Nasyconymi resztami heterocyklicznymi zawierajacymi atom tlenu sa reszty, które wywodza sie z hetero- cykli z co najmniej jednym atomem tlenu w pierscieniu i sa maksymalnie uwodornione w pierscieniu zawieraja¬ cym atom tlenu, takie jak reszta tetrahydroTurylowa i reszta tetrahydropiranylowa, a zwlaszcza reszta tetrahy- dropiranylowa. Podstawnikami R2 sa nizsze grupy alkilowe, zwlaszcza grupa metylowa, etylowa, propylowa i grupa buty- lowa. Korzystnymi resztami sa grupy metylowa lub etylowa. Podstawnikami R3 lub R4 sa nizsze grupy alkilowe o ilosci atomów wegla 1-5, jak na przyklad grupa metylowa, etylowa, propylowa i butylowa. Korzystnymi resztami sa grupy metylowa lub etylowa. Grupami aryloalkilowymi sa przewaznie grupy o ilosci atomów wegla 7-10, jak na przyklad reszta fenylo- wa, butylowa, fenyloetylowa i benzylowa, korzystnie reszta benzylowa. Atomy chlorowca i nizsze reszty alkilowe jak tez grupy hydroksylowa, alkoksylowa, nitrowa sa równiez podstawnikami w reszcie fenylowej. Zwiazki wedlug wynalazku wykazuja korzystne zdysocjowane dzialanie farmakologiczne. Na podstawie silnego dzialania na pochwe i slabego dzialania na macice nadaja sie one korzystnie do leczenia kobiet w okresie przekwitania. I tak moga one sluzyc do leczenia zjawisk braku estrogenów, w których nalezy unikac centralnie sterowanego dzialania na macice, dzialanie na pochwe jest jednakze pozadane. Dadza sie one w dalszym ciagu uzyc równiez jako produkty posrednie do wytwarzania cennych farmakologicznych steroidów. Korzystna dysocjacje estrogenna mozna wykonac na przyklad w próbie sprawdzajacej kwas sialinowy na myszy. I tak zwiazki wedlug wynalazku, jak pokazano na tablicy I na przykladzie znanych estrogenów 17a-ety- lo-estratrienorl,3,5/10/ -diolu-3,17 0/1/ i estrairieno-1,3,5/10/-diolu-3,17(3/6/ w porównaniu ze zwiazkami nowy¬ mi 1,3,16a-trójacetoksy-8a- estratrien-l,3,5/10/-onem-17/7/, 1,3-dwuacetoksy- 16j3, 17|3-izopropylidenodwuo- ksy-8a -estratrienem-l,3,5/10//8/ i 1,3,16a- trójacetoksy-17a-etynylo -8a-estratrien-l,3,5/10/ -olem-17]8/9/ posia¬ daja iloraz dysocjacyjny, który daleko przewyzsza iloraz zwiazków standartowych. Tablica I Nr ¦ l 6 7 8 9 Nazwa 17a-etynylo-estratrieno- l,3,5/lO/-diol-3,170 estratrieno-1,3,5 /10- diol-3,170 1,3,16a-trójacetoksy-8a- estratrien-l,3,5/10/-on-17 l,3-dwuacetoksy-16|3-l 7/3-izo- propylideno-dwuoksy-8a-estra- trien-l,3,5/10 l,3,16a-trójacetoksy- -17a-etynylo-8arestra- -trien-l,3,5/10/-ol-17j3 Wartosc pr< podskórnie 0,0003 0,0005 _ 0,3 0,01 Dgowa (mg) doustnie 0,01 0,05-0,1 _ - Iloraz d] podskórnie 0,4 1,0 4,0 ',_ 1,9 asocjacji doustnie 0,8 1,0 _ 2,1 | - Próbe sprawdzajaca kwas sialinowy wykonuje sie w nastepujacy sposób. Myszy wycina sie jajniki. Od 10 dnia po kastracji otrzymuja zwierzeta raz dziennie w ciagu 3 dni badana substancje. W czwartym dniu zwierzeta sie zabija. Pochwe i macice wypreparowuje sie natychmiast i do hydrolizy odwaza sie w probówce. Oznaczenie kwasu sialinowego przebiega wedlug Svemerholma /Biochem. Biophys. Acta 24/1957/604/. Oznacza sie przyrost ciezaru organu pochwy i macicy jak tez ubytek zawartosci kwasu sialinowego, z których uzyskuje sie wzgledna sile dzialania badanej substancji w porównaniu do substancji standartowej estradiolu (7).'''•¦';:/.;:;';':;;" ^ ¦'¦¦¦:;¦..•¦. :':'-;V'.'; 92 573 y\-'- 'ry: :\" V . A-^^r*;:: ':/' 3 Wzgledne dzialania wstawia sie do stosunku i daja one stopien dysocjacji 0- Dla zwiazku standartowego estradiolu Q = 1. Zwiazki 0 Q1 sa wzglednie dzialajace na pochwe, o Q<1 sa wzglednie dzialajace na macice. Wartosc progowa uzyskano w zwyklej próbie sprawdzajacej na szczurach wedlug Allen-Doisy. Dozowanie srodków leczniczych zawierajacych zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku moze zmieniac sie w zaleznosci od postaci stosowania i kazdorazowo wybranego zwiazku. Ponadto moze sie ono zmieniac w zaleznosci od kazdorazowo leczonego. Na ogól zwiazki wedlug wynalazku stosuje sie w stezeniu, które moze powodowac skuteczne efekty, bez wywolywania jakichkolwiek niekorzystnych lub szkodliwych dzialan ubocznych, i tak stosuje sie je na przyklad w wysokosci dawki, która miesci sie od okolo 0,02 mg do okolo 20 mg, chociaz mozna ewentualnie wysokosc dawki stosowac wieksza niz 20 mg, na przyklad az do 50 mg. Jednakze stosuje sie przewaznie wielkosc dawki w zakresie od okolo 0,03 mg do 5 mb. Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie w ten sposób, ze 16,17-dwuhy- droksy-8a-estratrien wzorze ogólnym 2, w którym grupy hydroksylowe moga byc w polozeniu 16a, 17a lub 160, 17/3 a R1 oznacza atom wodoru, reszte acylowa, alkilowa, cykloalkilowa lub nasycona reszte heterocyklicz¬ na zawierajaca atom tlenu, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, poddaje sie kondensacji znanym ogólnie sposobem ze zwiazkiem karbonylowym o wzorze 3, w którym R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, reszte nizsza alkilowa, reszte aryloalkilowa lub ewentualnie podstawiona reszte fenylowa, w obecnosci silnego kwasu. Podczas kondensacji diolu-16,17 ze stosowanym wedlug wynalazku zwiazkiem karbonylowym. który sluzy na ogól zarówno jako srodek kondensacyjny jak tez jako rozpuszczalnik, co jednakze nie powinno wykluczac, ze reakcje mozna wykonac równiez w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, rozcienczalnika zwlaszcza rozpusz¬ czalnika jak na przyklad dioksanu, tetrahydrofuranu, 2-metoksyetyloeteru (glimu) lub bis/2-metoksyetylo/eteru (dwuglimu). Zwiazkami karbonylowymi stosowanymi w sposobie wedlug wynalazku sa zwlaszcza: formaldehyd, acetaldehyd, aceton, keton metylowo-etylowy, keton metylowobutylowy, keton etylowobutylowy, acetofenon, benzofenon, keton metylowobenzylowy, benzaldehyd, p-fluoroacetofenon, p-chloroacetofenon, p-hydroksyace- tófenon i podobne. Jako katalizator zadanej kondensacji sluza silne kwasy, zwlaszcza kwasy Lewisa. Na przy¬ klad mozna wymienic stezony kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas nadchlo¬ rowy, borotrójfluoropochodna eteru i podobne. Na ogól wystarczy juz kilka kropel takiego dzialajacego katali¬ tycznie kwasu, aby reakcja przebiegala w zadany sposób. Kondensacja przebiega wówczas na ogól w bardzo lagodnych warunkach reakcyjnych. Z reguly temperatura pokojowa lub lekko podwyzszona temperatura reakcji i czas reakcji równy okolo 1-8 godzin sa wystarczajace. Nastepujaca ewentualnie estryfikacje lub eteryfikacje prowadzi sie wedlug ogólnie znanych metod. Acylo- wanie w polozeniu 1- i 3- przebiega korzystnie za pomoca ukladu pirydyna/bezwodnik kwasowy ewentualnie pirydyna/chlorek kwasowy w temperaturze pokojowej. Do zeteryfikowania w polozeniu 1- i 3- stosuje sie zwiaz¬ ki alkilujace, korzystnie dwuazometan, siarczan dwualkilowy, lub inne jak na przyklad halogenki cykloalkilowe i dwuhydropiran. Estryfikacje mozna prowadzic tez w ten sposób, ze dziala sie na steroid na przyklad bezwodni¬ kiem kwasowym w obecnosci silnych kwasów, jak kwas p-toluenosulfonowy, HC104 lub pirydyna/bezwodnik kwasowy ewentualnie w podwyzszonej temperaturze. Przyklad I. 1,2 g 8a-estratriono-l,3,5/10/-tetrolu-l,3,16a, 17a rozpuszcza sie w 50 ml acetonu, roz¬ twór zadaje sie 50 mg kwasu p-toluenosulfonowego i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Potem zadaje sie 2 ml pirydyny, rozciencza octanem etylu i przemywa do odczynu obojetnego nasyconym roztworem chlorku sodu. Po suszeniu i zatezeniu otrzymuje sie 1,1 g 16a, 17a-izopropylidendioksy-8a- estratrieno-1,3,5/10- -diolu-1,3. Przyklad II. 300 mg 16a, 17a-izopropylidenodwuoksy-8 a- estratrieno-1,3,5/10/-diolu-1,3 rozpuszcza sie w 10 ml pirydyny, zadaje 10 ml bezwodnika kwasu octowego i odstawia w temperaturze pokojowej na prze¬ ciag 16 godzin. Wprowadza sie do wody z lodem, wytrzasa z eterem, faze eterowa przemywa sie woda do odczynu obojetnego, suszy i zateza. Po oczyszczeniu metoda chromatografii warstwowej na zelu krzemionko¬ wym otrzymuje sie 200 mg l,3-dwuacetoksy-16a, 17a-izopropylidenodwuoksy-8 a- estratrienu-1,3,5/10. Przyklad III. Roztwór 0,9 g 16a, 17a-izopropylidenodwuoksy-8 a-estratrieno-l,3,5/10/-diolu-l,3 i 0,83 ml siarczanu dwumetylu w 5 ml acetonu cz.d.a. wkrapla sie powoli do wrzacej zawiesiny 2,9 g weglanu potasu w 10 ml acetonu. Po 4 godzinach ogrzewania do wrzenia pod chlodnica zwrotna wprowadza sie do wody z lodem i poddaje ekstrakcji eterem. Faze organiczna przemywa sie, suszy i zateza. Po oczyszczeniu chromatogra¬ ficznym na zelu krzemionkowym otrzymuje sie l,3-dwumetoksy-16a, 17a- izopropylidenodwuoksy-8a -estra- trien-1,3,5/10/.4 92 573 Przyklad IV\ 0,6 g 8a-estratrieno-l ,3,5/10/-tetrolu 1,8 16a, 17a rozpuszcza sie w 10 ml acetofenonu cz.d.a., zadaje 0,1 ml 70% kwasu nadoctowego i miesza sie wciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 0,5 ml pirydyny rozciencza sie z eterem i przemywa do odczynu obojetnego. Po odparowaniu usuwa sie acetofenon przez destylacje z para wodna, pozostalosc ponownie pochlania sie w eterze; roztwór eterowy suszy sie i zateza. Po oczyszczeniu metoda chromatografii warstwowej na zelu krzemionkowym otrzymuje sie 16a, 17a-, -/T-metylo-r-fenylometylenodwuoksy/-8a-estratrieno-1,3,5/10/-diol-1,3. Przyklad V. 200 mg 16a, 17a-/r-metylo-r-fenylometylenodwuoksy/ -8a-estratrieno-l,3,5/10/-diolu- -1,3 w pirydynie poddaje sie reakcji z bezwodnikiem kwasu octowego podobnie do przykladu II otrzymujac 120 mg 16a, 17a-/r-metylo- r-fenylometylenodwuoksy/-l,3- dwuacetoksy-8a-estratrienu-l,3,5/10/. Przyklad VI. 350mg 16a, 17a-/l'-metylo-r-fenylometylenodwuoksy/ -8a-estratrieno- 1,3,5/10/-dio- lu-1,3 poddaje sie reakcji z siarczanem dwumetylu w obecnosci weglanu potasu podobnie do przykladu III otrzymujac 200 mg 1,3-dwumetoksy- 16a, 17a-/r-metylo-r-fenylometylenodwuoksy/ -8a-estratrienu-1,3,5/10/. Przyklad VII. 0,8 g 8a-estratrieno-l,3,5/10/- tetrolu-1,3,16/3, 17/3 rozpuszcza sie w 40 ml acetonu i poddaje reakcji podobnie do przykladu I otrzymujac acetonid. Po oczyszczeniu chromatograficznym otrzymuje sie 0,6 g 16/3,170- izopropylidenodwuoksy-8a- estratrieno-l,3,5/10/-diolu-l,3. Przyklad VIII. 0,5 g 16/3, 17/3-izopropylidenodwuoksy-8 a-estratrieno-l,3,5/10/-diolu-l,3 acetyluje sie bezwodnikiem kwasu octowego w pirydynie podobnie do przykladu II. Otrzymuje sie 375 mg 16)3,17/3-izo- prbpylidenodwuoksy- 1,3-dwuacetoksy-8a-estratrienu-l,3,5/10/. Przyklad IX. 0,4g 16/3, 17|3-izopropylidenodwuoksy-8- a-estratrieno-l,3,5/10/-diolu-l,3 poddaje sie reakcji z siarczanem dwumetylu i weglanem potasu w acetonie podobnie do przykladu III. Otrzymuje sie 0,2 g 1,3-dwumetoksy-16/3,17/3-izopropylidenodwuoksy-8a-estratrienu-1,3,5/10/. Przyklad X. Do roztworu 90Gmg 16/3, 17/3-izopropylidenodwuoksy- 8a-estratrieno-l,3,5/10/-dio- lu-1,3 w 45 ml absolutnego benzenu dodaje sie 1,35 ml destylowanego dwuhydropiranu i 10 mg kwasu p-tolueno- sulfonowego. Roztwór miesza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej, potem przemywa sie roztworem kwasnego weglanu sodu i woda do odczynu obojetnego, suszy i zateza. Otrzymuje sie 850 mg 16/3. 170-izopropy- lidenodwuoksy-l,3-bis-tetrahydropiranyloksy-8a-estratrienu-l,3,5/10/. Przyklad XI. 0,5 g 16/3, 17/3-izopropylidenodwuoksy-8a-estratrieno- l,3,5/10/-diolu-l,3 rozpuszcza sie w 5 ml pirydyny i ogrzewa z 5 ml bezwodnika kwasu enantowego w ciagu 2 godzin w temperaturze 50°C. Potem dodaje sie z mieszaniem i chlodzeniem 25 ml wody. Po 1 godzinie mieszania pochlania sie w eterze. Faze organiczna plucze sie po kolei rozcienczonym kwasem siarkowym, roztworem Na2C03 i woda, suszy i zateza. Po oczyszczeniu chromatograficznym na zelu krzemionkowym otrzymuje sie 16/3,17/3-izopropylidenodwuoksy- -l,3-bis-/heptanoiloksy/-8a-estratrien-l,3,5/10/ jako olej. Przyklad XII. 400 mg 16a, 17a-izopropylidenodwuoksy- 8a- estratrieno-l,3,5/10/-diolu-l,3 rozpusz¬ cza sie w 6 ml pirydyny, zadaje 4 ml bezwodnika kwasu walerianowego i w atmosferze N2 ogrzewa sie z miesza¬ niem wciagu 8 godzin w temperaturze 160°C. Schladza sie, wkrapla sie wode (25 ml) z chlodzeniem i miesza w ciagu 1 godziny aby rozlozyc bezwodnik. Potem pochlania sie oleisty produkt w eterze, roztwór przemywa sie po kolei rozcienczonym kwasem siarkowym, woda, roztworem Na2C03 i woda, suszy i zateza. Po oczyszcze¬ niu na zelu krzemionkowym otrzymuje sie 16a, 17a-izopropylidenodwuoksy-l,3-bis/-waleryloksy/-8a-estratrien- -1,3,5/10/jako olej. Przyklad XIII. 240mg 16a, 17a-izopropylidenodwuoksy-8a- estratrieno-l,3,5/10/-diolu-l,3 ogrzewa sie do wrzenia w 10 ml etanolu w atmosferze N2 z 1,0 ml bromku cyklopentylu i 1 g weglanu potasu w ciagu 5 godzin. Po wytraceniu w wodzie z lodem pochlania sie w eterze, faze organiczna przemywa sie, suszy i zateza. Po oczyszczeniu chromatograficznym na zelu krzemionkowym otrzymuje sie 16a, 17a-izopropylidenodwuoksy- , -l,3-bis-/cyklopentyloksy/-8a-estratrien-l,3,5/10/. Przyklad XIV. Wytworzenie 1,3-bis-metylosulfonyloksy-l 6a, 17o- izopropylidenodwuoksy-8 a-estra- trienu-1,3,5/10/. Roztwór 500 g 16a, 17a- izopropylidenodwuoksy-8a- estratrieno-l,3,5/10/-diolu-l,3 w 3 ml pirydyny zadaje sie w temperaturze 0°C 1 ml chlorku kwasu metanosulfonowego i miesza w ciagu 3 dni w tempe¬ raturze 0—10°C. Potem przenosi sie do wody z lodem (zakwaszonej HC1), odsacza i rozpuszcza pozostalosc w chlorku metylenu. Po oczyszczeniu metoda chromatografii na Si02 otrzymuje sie 350 mg 1,3-bis-metylosulfo- nyloksy-16a, 17a-izopropylidenodwuoksy-8 a-estratrienu-1,3,5/10/. Podobnie wytwarza sie: 1,3-bis-metylosulfo- nyloksy-16/3, 17/3-izopropylidenodwuoksy-8a-estratrien-1,3,5/10/ wychodzac z 16/3, 17/3-izopropylidenodwuoksy- -8a-estratrieno-1,3,5/10/-diolu-1,3. Przyklad XV. Otrzymywanie 1,3-bis-/dwuetyloaminosulfonyloksy/-16/3, 17/3-izopropylidenodwuo- ksy-8a- estratrienu-1,3,5/10/. Roztwór 300 mg 16/3, 17/3-izopropylidenodwuoksy-8a-estratrieno-1,3,5/10/-diolu- 1,3 w7 ml dwumetylosulfotlenku (DMSO) zadaje sie 300 mg NaH (50 procentowa zawiesin woleju parafino-A 92573 5 wyni) i miesza w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Dodaje sie potem roztwór 1,2 g sulfonylochlorku dwuetyloaminy w 2 ml DMSO i odstawia na przeciag 25 godzin w temperaturze pokojowej z mieszaniem w atmosferze azotu. Przenosi sie do wody z lodem, zobojetnia kwasem octowym i poddaje ekstra¬ kcji eterem. Faze eterowa przemywa sie woda do odczynu obojetnego, suszy i zateza. Po oczyszczeniu chroma¬ tograficznym pozostalosci na Si02 otrzymuje sie 190 mg l,3-bis-/dwuetyloamino-sulfonyloksy/-160, 170-izopro- pylidenodwuoksy-8a-estratrienu-l ,3,5/10/. Przyklad XVI. Wytworzenie 1,3-bis-/pirolidyno-sulfonyloksy/-l60, 170-izopropylidenodwuoksy-8a- -estratrienu-1,3,5/10/. Podobnie do przykladu II otrzymuje sie z 160, 170-izopropylidenodwuoksy-8 a -estratrieno-1,3,5/10/-dio- lu-1,3 przez reakcje z sulfonylochlorkiem pirolidyny l,3-bis-/pirolidyno-sulfonylóksy/-160, 170-izopropylideno- dwuoksy-8a-estratrien- 1,3,5/10/. PL PL PL PL PL PL

Claims (6)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych 16,17-alkilenodwuoksy-8a-estratrienów o wzorze ogólnym 1, w którym grupy alkilenodwuoksy znajduja sie w polozeniu 16a, 17a- lub 16)3, 170, R1 oznacza atom wodoru, reszte acylowa, alkilowa, cykloalkilowa lub nasycona reszte heterocykliczna zawierajaca atom tlenu, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizsza reszte alkilowa, aryloalkilowa lub ewentualnie podstawiona reszte fenylowa, znamienny tym, ze 16,17-dwuhydroksy-8a-estratrien o wzorze ogólnym 2, w którym grupy hydroksylowe znajduja sie w polozeniu 16a, 17a- lub 160, 17)3, a R1 i R2 maja znaczenie podane wyzej, poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem karbonylowym o wzorze 3, w którym R3 i R4 maja znaczenie podane wyzej.

2. Sposób wytwarzania nowych 16,17-alkilenodwuoksy-8a-estratrienów o wzorze ogólnym 1, w którym grupy alkildnodwuoksy znajduja sie w polozeniu 16a, 17a- lub 16)3, 17)3, R1 oznacza atom wodoru, reszte acylowa, alkilowa, cykloalkilowa lub nasycona reszte heterocykliczna zawierajaca atom tlenu, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizsza reszte alkilowa, aryloalkilowa lub ewentualnie podstawiona reszte fenylowa, znamienny tym, ze 16,17-dwuhydroksy-8a-estratrien o wzorze ogólnym 2, w którym grupy hydroksylowe znajduja sie w polozeniu 16a, 17a lub 16|3, 17)3, a R1 i R2 maja znaczenie podane powyzej, poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem karbonylowym o wzorze 3, w którym R3 i R4 maja znaczenie podane wyzej i wolne grupy hydroksylowe eteryfikuje sie.

3. Sposób wytwarzania nowych 16,17-alkilenodwuoksy-8a:estratrienów o wzorze ogólnym 1, w którym grupy alkilenodwuoksy znajduja sie w polozeniu 16a, 17a- lub 16)3, 17)3, R1 oznacza atom wodoru, reszte acylowa, alkilowa, cykloalkilowa lub nasycona reszte heterocykliczna zawierajaca atom tlenu, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizsza reszte alkilowa, aryloalkilowa lub ewentualnie podstawiona reszte fenylowa, znamienny tym, ze 16,17-dwuhydroksy-8a-estratrien o wzorze ogólnym 2, w którym grupy hydroksylowe znajduja sie w polozeniu 16a, 17a- lub 16)3, 17)3, a R1 i R2 maja znaczenie podane wyzej, poddaje sie kondensacji ze zwiazkiem karbonylowym o wzorze 3, w którym R3 i R4 maja znaczenie podane wyzej i wolne grupy hydroksylowe estryfikuje sie.

4. Sposób wytwarzania nowych 16,17-alkilenodwuoksy-8a-estratrienów o wzorze ogólnym 1, w którym grupy alkilenodwuoksy znajduja sie w polozeniu 16a, 17a- lub 16/3, 17/3, R1 oznacza reszte kwasu sulfonowego, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizsza reszte alkilowa, aryloalkilowa lub ewentualnie podstawiona reszte fenylowa, znamienny tym, ze 16,17-dwuhy- droksy-8a-estratrien o wzorze ogólnym 2, w którym grupy hydroksylowe znajduja sie w polozeniu 16a, 17a- lub 16)3, 17)3 a R1 oznacza atom wodoru i R2 ma znaczenie podane wyzej, poddaje sie kondensacji ze zwiazldem karbonylowym o wzorze 3, w którym R3 i R4 maja znaczenie podane wyzej i nastepnie sulfonowaniu.

5. Sposób wytwarzania nowych 16,17-alkilenodwuoksy-8a-estratrienów o wzorze ogólnym 1, w którym grupy alkilenodwuoksy znajduja sie w polozeniu 16a, 17a- lub 16)3, 17|3, R1 oznacza reszte kwasu sulfonowe¬ go, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizsza reszte alkilowa, aryloalkilowa lub ewentualnie podstawiona reszte fenylowa, znamienny tym, ze 16,17-dwuhy- droksy-8a-estratrien o wzorze ogólnym 2, w którym grupy karboksylowe znajduja sie w polozeniu 16a, 17a- lub 16)3, 170, a R1 oznacza atom wodoru i R2 ma znaczenie podane wyzej, poddaje sie kondensacji ze< zwiazkiem karbonylowym o wzorze 3, w którym R3 i R4 maja znaczenie podane wyzej i nastepnie sulfonowaniu, a wolne grupy hydroksylowe eteryfikuje sie.

6. Sposób wytwarzania nowych 16,17-alkilenodwuoksy-8a-estratrienów o wzorze ogólnym 1, w którym grupy alkilenodwuoksy znajduja sie w polozeniu 16a, 17a- lub 160, 170,,R1 oznacza reszte kwasu sulfonowe¬ go, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizsza reszte6 92 573 alkilowa, aryloalkilowa lub ewentualnie podstawiona reszte fcnylowa, znamienny tym, ze 16,17-dwuhy- droksy-8a-estratrien o wzorze ogólnym 2, w którym grupy hydroksylowe znajduja sie w polozeniu 16a, I7a- lub 160, 17/3, a R1 oznacza atom wodoru i R2 ma znaczenie podane wyzej, poddaje sie kondensacji ze zwiaztycm karbonylowym o wzorze 3, w którym R3 i R4 maja znaczenie podane wyzej, nastepnie sulfonowaniu, a wolne grupy hydroksylowe estryfikuje sie. Wzór! Wzór 2 o=c< -R3 tf Wzór 3 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 170+18 Cena 45 zl