PL92437B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych soli sulfonów kwasu 2,5-dwuhydroksyben- zenodwusulfonowego. Nowe zwiazki odpowiadaja wzorowi ogólnemu 1, w którym R oznacza gru¬ pe alkiloarylowa, a B oznacza kation metalu al¬ kalicznego, lub kation amonowy.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze sól kwasu chinonodwusulfonowego o wzorze 2 podda¬ je sie reakcji z kwasem o wzorze R-SO2H, w któ¬ rych to wzorach Ri i R2 sa rózne i oznaczaja atom wodoru albo grupe o wzorze -SO3, B, a B i R maja wyzej podane znaczenie.Chinony stosowane jako zwiazki wyjsciowe moz¬ na otrzymywac z odpowiednich hydrochinonów przez utlenianie kwasem azotowym w srodowisku wodnym lub alkoholowym, jak to wynika z po¬ nizszych przykladów.Korzystnie sposób otrzymywania sulfonów prze¬ prowadza sie droga addycji kwasów sulfinowych do chinonów wedlug metody Hinsberga. W meto¬ dzie tej zastosowano po raz pierwszy kwasy chi- nonosulfonowe, które przez reakcje" z podstawio¬ nym kwasem sulfinowym daja sulfony kwasów hydrochinonosulfonowych, których przyklady z li¬ teratury chemicznej do dnia dziesiejszego nie sa znane.Reakcje prowadzi sie korzystnie w srodowisku wodnym albo wodno-alkoholowym, przy czym na ogól stosuje sie sól alkaliczna kwasu chinonosul- fonowego. Reakcja" przebiega wówczas w fazie jed¬ norodnej i otrzymuje sie latwo sól alkaliczna sul¬ fonu kwasu hydrochinonosulfonowego. Duza stabil¬ nosc i rozpuszczalnosc w wodzie otrzymanego pro¬ duktu pozwala na wydzielenie go z roztworu, od¬ barwionego uprzednio weglem aktywnym, na przyklad przez odparowanie do sucha, zwlaszcza pod zmniejszonym cisnieniem. Nastepnie oleista pozostalosc traktuje sie etanolem i zadany pro¬ dukt wypada praktycznie w bialej postaci.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja interesu¬ jace wlaisniasai iiamiiokodynamiczme, na przyklad wlasnosci hemostatyczne i powoduja silne obnize¬ nie poziomu choresterolu, trójglicerydów i tluszczu we krwi.Farmakodynamiczne wlasnosci zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku sa zilu¬ strowane na przykladzie soli sodowej 2,5-dwuhy- droksy-4-sulfo-4'-metylodwufenylosulfonu. ii. Ositra 'toksycznosc u myszy i szczurów Myszy albinosy o 18—25 g Szczury Spirague-Dawiley o lOO^l&O g Wartosc LD50 ustalono wedlug metody Reed i Muench. 2. Dzialanie na sredni czas krwawienia Sól sodowa 2,5-dwuhydroksy-4-sulfo-4'-metylo- dwufenylosulfonu powoduje przy dozylnym podaniu zmniejszenie sredniego czasu krwawienia u królików, 9*43792 437 Sposób podania doustnie doustnie dozylnie dozylnie doustnie doustnie Tabl Rodzaj mysz 5 i mysz 9 mysz d mysz 9 szczur d szczur 9 i ca 1 LD50 (mg/kg) 1 5250 4950 952 933 8200 7650 Granice i pewnosci (dla p = 0,95) (6026—4572) (5683—4311) (1046—866) (1031—845) (9414—7141) (8386—6976) co oznaczono wedlug metody Rostom zmodyfikowa¬ nej przez Laporte (Chemotherapia 3, 62, 1961).Dzialanie zwiazku mozna zaobserwowac przy daw¬ ce 2,5 mikromola/kg. Po uplywie 1 godziny od po¬ dania sredni czas krwawienia obniza sie o 14%.Przy stosowaniu dawek wyzszych dzialanie pro¬ gresywnie wzrasta az do maksimum 50°/o. Dzialanie zwiazku utrzymuje sie na stalym poziomie przez co najmniej 4 godziny od podania. Przykladowo ilosc 10 mikromoli/Jcg powoduje zmniejszenie sred¬ niego czasu krwawienia o 31,5% w ciagu pierw¬ szej godziny, w drugiej godzinie o 33% i w czwar¬ tej o 32%. 3. Dziialainie obnizajace poziom tluszczu we knwi Sól sodowa 2,5-dwuhydroksy-4-sulfo-4'-metylo- dwufenylosulfonu opóznia w duzym stopniu pod¬ wyzszanie sie zawartosci cholesterolu, trójglicery- dów i calkowitej ilosci lipidów w plazmie u szczu¬ rów Sprague-Dawley, które byly traktowane pre¬ paratem Triton WR-1339 (M. Friedmann i S.O.Byers, J. Exptl. Med. 97, 117, 1953). Wyniki uzy¬ skane w tych doswiadczeniach podane sa w tabli¬ cy 2. Zwierzeta otrzymaly w danym przypadku Tri¬ ton WR-1339 w ilosci 300 mg/kg i nastepnie podano im doustnie sól sodowa 2,5-dwuhydroksy-4-sulfo-4'- -metylodwufenylosulfonu w ilosci 2 milimola/kg.Litera P podaje prawdopodobienstwo. 40 Froiponowaina dawlka dla lujdzi wynosi 1—2 g dziennie. Korzystna postacia farmaceutyczna sa tab¬ letki i kapsulki, zawierajace 250 mg albo 500 mg substancji czynnej o wzorze 1.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynala¬ zek.Przyklad I. Otrzymywanie 2,5-dwuhydroksy- -3,6-dwusulfo-4'-metylodwufenylosulfonu.Sól potasowa: W (kolibie Eirlenimeyerte o pojemno¬ sci 250 mi usmieszcza sie zawiesine ill g kwasu p- ^toluenosulfiinowego w 100 ml fwody, dodaje don g p-ichiinono-2,5-d(WfUisulfoniianiu potasowego i miesza w ciagu 4 godzin. Nastepnie odpairowuije sie wode, pod zmniejszonym cisnieniem i otrzyimony olej wylewa do 200 ml etanolu. Utworzony osad odsacza sie i przemywa etanolem i eterem. Otrzy¬ muje sie 29 g soli potasowej 2,5-dwuhyidiroksy-3,6- -diwusiuMo-4'-metyiodwiufenylosiulfioniu. Widmo w (podjczerwieni, uzysikaine przy ziastosowaniu tabletki KBr, wykazuje maksima przy masitepujacych cze- sixtlirwoscioch: 1410, 1220, 1150, 1020 i 66i5 cm-1.Przyklad II. Otrzymywanie 2,5-dwuhydro- ksy-4,6-dwusulfo-4'-metylodwufenylosulfonu.Sól potasowa. W szklanej rurze o pojemnosci 500 ml z silnym mieszadlem mechanicznym zawie¬ sza sie 22 g kwasu p-toluenosulfinowego w 200 ml wody i dodaje porcjami 50 g p-chinono-2,6- -dwusulfonianu potasowego. Miesza sie w ciagu 5 godzin, po czym odparowuje wode pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc traktuje sie eta¬ nolem i eterem etylowym i otrzymuje 60 g /soli potasowej 2,5-dwuhydroksy-4,6-dwusulfo-4'-metylo- dwufenylosulfonu. Widmo w podczerwieni (KBr wykazuje maksima przy nastepujacych czestotli¬ wosciach: 3440, 3220, 1415, 1220, 1200, 1090, 1040, 890, 820, 705 i 660 cm-*.Stosowane w przykladach substancje wyjsciowe mozna otrzymywac w nastepujacy sposób.Chinonosulfonian sodowy. W rurze filtracyjnej pojemnosci 2 1 z mieszadlem mechanicznym umie¬ szcza sie 90 ml stezonego kwasu azotowego i 90 Tablica 2 Calkowita ilosc choresterolu, mg — %/ml plazmy % w stosunku do Tritonu P 4 Wolny choresterol, mg — % ml plazmy % w stosunku do Tritonu P Trójglicerydy, mg — %/ml plazmy % w stosunku do Tritonu P Calkowita ilosc lipidów, mg — %/ml plazmy % w stosunku do Tritonu P Triton 240,7±10,1 61,5 ±3,9 888,2±44,9 2833,8±64,9 Triton + sól sodowa 2,5-dwuhydroksy-4-sulfo-4' -metylo- dwufenylo-sulfonu * 210,0±8,7 —13% 0,025 < P < 0,05 48,9±1,8 —20% 0,005 < P < 0,01 669,1 ±25,7 —25% P < 0,001 2243,0=b97,0 -21% 0,005 < P < 0,01s 02 437 « ml absolutnego etanolu. Do tego dodaje sie wolno 300 g 2,5-dwuhydroksybenzenosulfonianu sodowego i nastepnie jeszcze tyle etanolu, ile wymaga reak¬ cja, to znaczy okolo 300 ml. Calosc miesza sie jeszcze w ciagu pól godziny, po czym utworzony osad odsacza sie i przemywa etanolem i eterem etylowym. W ten sposób otrzymuje sie 260 g p-chlnonosiiifoniianu sodowego.Chinonosulfonian potasowy. W faróóou szklanym o pojemnosci 100 ml umieszcza sie 20 ml stezo¬ nego kwasu azotowego i 20 ml wody. Nastepnie dodaje sie wolno 30 g 2,5-dwuhydroksybenzenosul- fonianu potasowego. Miesza sie pól godziny, sa¬ czy i pozostalosc przemywa etanolem i eterem etylowym. Otrzymuje sie 25 g p-chinonodwusul- fonianu potasowego. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych soli sulfonów kwasu 2,5-dwuhydroksybenzenodwusulfonowego, o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe al- kiloarylowa, a B oznacza kation metalu alkalicz¬ nego lub kation amonowy, znamienny tym, ze chi¬ non o wzorze 2, w którym 1^ i R2 sa rózne i oznaczaja atom wodoru albo grupe o wzorze -S03B, w którym B ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem sulfinowym o wzorze R-S02H, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w polarnym rozpuszczalniku, zwlaszcza w wodzie albo w mieszaninie wody i alkoholu. 1092 4$7 B.O3S S02R Wzór 1 SO3.B Wzór 2 W.Z.Graf. Z-d Nr 2, zam. 962/77, A4, 110. Cena 10 zl PL