Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych soli kwasów alkilo-p-dwuhydroksybenzenosulfce¬ nowych, które wykazuja godne uwagi dzialanie terapeutyczne.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku odpowiadaja ogólnemu wzorowi przedstawionemu na rysunku, w którym R oznacza kation amonowy lub kation zasady organicznej jak alkiloaminy, alkanoloaminy, aryloaminy, alkiloaryloaminy, aryloalkiloaminy, cykloaminy albo kation metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych jak litu, sodu, potasu, magnezu lub wapnia. Zrozumiale jest, ze budowa zalezy od wartosciowosci R.We wszystkich przypadkach R' oznacza grupe alkilowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu zawierajaca 1-6 atomów wegla.Dzialanie terapeutyczne zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku polega na ich godnych uwagi wlasciwosciach hemostatycznych oraz na zastosowaniu ich jako srodka zapobiegajacego slabosci i lamli¬ wosci wloskowych naczyn krwionosnych. Szczególne znaczenie tych zwiazków polega na tym, ze wykazuja one znacznie wieksza lipofilie niz wszystkie inne zwiazki bez grupy alkilowej, która jest przedstawiona we wzorze ogólnym jako R\ Godna uwagi wlasnoscia zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku jest trwale dzialanie, które znacznie przewyzsza dzialanie wszystkich dotychczas zbadanych zwiazków.Sulfonowanie alkilohydrochinonów jest zwiazane z duzymi trudnosciami nie tylko kiedy stosuje sie metode bezposredniego sulfonowania za pomoca kwasu siarkowego, oleum, kwasu chlorosurfonowego lub Jakiejkolwiek ich pochodnej lecz takze kiedy stosuje sie lagodny sposób sulfonowania jak traktowanie aikilochinonów, alkilosiarczynami lub kwasnymi alkilosiarczynami. W pierwszym przypadku otrzymuje sie nie tylko pochodne o róznym stopniu sulfonowania lecz ponadto czesto nastepuje odszczepienie grupy alkilowej i otrzymuje sie duza ilosc kwasu p-dwuhydroksybenzenosulfonowego. W drugim przypadku tworzy sie szereg mocno zabarwionych pochodnych kompleksowych co umozliwia oddzielenie zadanego produktu. W obu przypadkach wydajnosc jest taka niska, ze praktycznie niemozliwe jest zastosowanie tych procesów w skali przemyslowej.Obecnie stwierdzono, ze alkilohydrochinony moga byc sulfonowane z duza latwoscia przy osiagnieciu doskonalej wydajnosci, jezeli do sulfonowania i redukcji odpowiednich alkilobenzochinonów zostanie zastosowa¬ ny kwasny siarczyn zasad organicznych i ten etap procesu bedzie prowadzony w aprotycznym srodowisku. Jako aprotyczne rozpuszczalniki wchodza w rachube np. cykloheksan, dioksan, chloroalkany it0.2 90 220 Pominawszy doskonala wydajnosc, sposób wedlug wynalazku wykazuje te zalete, ze unika sie zweglenia, odalkijowania, tworzenia zwiazków wielosulfonowych i wystepowania zabarwionych zwiazków kompleksowych.Jedyna substancja, która towarzyszy pochodnej sulfonowej jest alkilohydrochinon, który jest rozpuszczony w cieczy, w której zachodzi reakcja i który mozna zregenerowac w czystej postaci. korzystne jest równiez to, ze wychodzac z wymienionych soli organicznych mozna otrzymac odpowiednie sole z kationami metali albo przez podwójny rozklad soli organicznych lub przez zobojetnienie uprzeclnlo wyodrebnionych kwasów za pomoca dzialania wymiennika kationowego. Wskutek tego, ze jako substrat stosuje sie bardzo czysta substancje otrzymuje sie sole o wysokiej czystosci.Istota wynalazku polega na tym, ze zasady organiczne sa na ogól latwo rozpuszczalne w cieczach aprotycznych w przeciwienstwie do kwasnych siarczynów, które pozostaja w rozpuszczalnikach w postaci latwo ulegajacej zemulgowaniu do tego stopnia, ze laczacy sie z tym etap procesu zwany sulfonowanie (redukcja zachodzi z duza latwoscia na zimno lub jeszcze lepiej w obnizonej temperaturze) co powoduje, ze wydzielaja sie alkilo-p-dwuhydroksybenzenosulfoniany o duzej czystosci.Wlasnosci farmakodynamiczne zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku sa wyjasnione ponizej na pi^z^klad^iejzialania III rzed.-butylo-p-dwuhydroksybenzenosulfonlanu dwuetyloaminy.Ostra toksycznosc u myszy Myszy albinosy o wadze 18-25 g Dawka DL50 zostala okreslona metoda Reed'a i Muench'a.Oddzialywanie na sredni czas krwawienia (T.S.M.) Tablica I Granica bledu Podanie Gatunek DLS0(mg/kg) (dla p * 0,95) U.Lv. p.o. p.o. mysz 0* mysz 9 mysz 0* mysz? 475,3 •475 3732 2252 ( 545- 413,8) ( 545- 413,8) (4689-2963) (3062-2105) III rzed.-butylo-p-dwuhydroksybenzenosulfonian dwuetyloaminy powoduje u królików zmniejszenie T.S.M., okreslonego wedlug metody Poskama zmodyfikowanej przez Laporte'a (Chemotherpia 3, 62, 1961).W tablicy II zestawione sa wyniki uzyskane po uplywie jednej godziny od podania zwiazku.Tablica II Dawka mikromoli/kg 0,625 1.25 2.5 ,0 7,05 ,0 Efekt zmniejszenie T.S.M. w % 7% % 34% 42% 49% 55% Porównanie czasu aktywnosci.Efekt III rzed.-butylo-p-dwuhydroksybenzenosulfonianu dwuetyloaminy przy dawce 5 mikromoli/kg jest dlugotrwaly co wynika z tablicy III.90 220 3 Tablica III Czas po godzinach po podaniu i.v. 1 2 3 16 24 48 T.S.M.Efekt — zmniejszenie w % 42 43,5 41,0 34,8 33,0 22,5 14,0 Z przedstawionych danych wynika, ze III rzed.-butykp-dwuhydroksybenzenosulfonian dwuetyloaminy posiada znacznie dluzej trwajace dzialanie niz znane dotychczas zwiazki. Dzialanie ochronne na naczynia wloskowate. ~~ : ¦ Okreslono dzialanie III rzed.-butylo-p-dwuhydroksybetizenosulfonianu dwuetyloaminy na przepuszczal* nósc naczyn wloskowatych u myszy zmodyfikowana metoda Beach-SteinitYa (J. Pharmacol. Exp. Ther. 131, (1), 400, 1961). Zwiazek podany do otrzewnej powoduje wyrazne zmniejszenie przepuszczalnosci naczyn wloskowatych. . _¦¦.'¦ Korzystna dawka dla ludzi wynosi w postaci tabletek, kapsulek lub czopków 1-2 g dziennie, a w postaci, ampulek do iniekcji 250—1000 mg dziennie.W tablicy IV przedstawione sa dane farmakologiczne zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalaz¬ ku, jak równiez wspólczynnik podzialu tych zwiazków.Ostra toksycznosc u myszy okreslono wedlug zmodyfikowanej metody Reecfa i Muench'a (Reed LJ. i Muench H., AmJ. Hyg., 27, 433, 1938). Dzialanie na sredni czas krwawienia okreslono wedlug metody RoskanYa zmodyfikowanej przez Laporte'a(Laporte J., Chemotherapia, 3, 62, 1961).Dzienne dawki podawane ludziom pod rozmaitymi postaciami farmaceutycznymi sa podane w tablicy jako dawka orientacyjna.Przyklad I. Wytwarzanie III rzed.-butylo^dwuhydroksybenzeno-sulfonian dwuetyloaminy. a) Wytwarzanie kwasnego siarczynu dwuetyloaminy.Wtrzyszyjnej kolbie zaopatrzonej w mieszadlo i chlodzenie zewnetrzne umieszcza sie 73 g bezwodnej czystej dwuetyloaminy lub dwuetyloaminy, w której zawartosc wody zostala uprzednio okreslona i 200 ml czystego, suchego dioksanu. Z wkraplacza dodaje sie dokladnie okreslona ilosc wody do reakcji 08 g, jesli produkty sa bezwodne albo ilosc potrzebna do uzupelnienia 18 g po uwzglednieniu wody obecnej w produk¬ tach). Powoli podczas mieszania przepuszcza sie gazowy S02. Od poczatku tworzy sie kwasny siarczyn zasady w postaci bialej lub zóltawej masy, która pod koniec procesu rozplywa sie bezbarwna ciecz. Reakcja zachodzi przy sterowaniu wartosci pH, która na zakonczenie musi wynosic 5*0,5. Otrzymany kwasny siarczyn przechowywany Jest w rozpuszczalniku przy niskiej temperaturze. b) Wytwarzanie roztworu III rzed-butylo-benzochinonu. lit rzed.*utyto-hydrochinon utlenia sie za porrloca roztworu chloranu sodu i tlenku wanadu w rozcienczo¬ nym kwasie siarkowym. Osad IH rzed.-butylobenzochinonu rozpuszcza sie w chlorku metylenu i roztwór oddziela sie przez dekantacje. c) Wytwartanie 11 lutyloidwuhydroksybenzenosulfonianu dwuetyloaminy.Wytworzona w a) emulsje kwasnego siarczynu dwuetyloaminy umieszcza sie w naczyniu zaopatrzonym w sprawne mieszadlo i laznie lodowa. Po osiagnieciu temperatury 0°C dodaje sie podczas energicznego mieszania roztwór b). Natychmiast tworzy sie biala pasta, która przykleja sie do dna i scianek naczynia ido mieszadla. Ten etap procesu nalezy prowadzic powoli i dodawanie musi nastepowac w dostatecznych odstepach czasu, aby zapobiec tworzeniu sie chinhydronu. W momencie, w którym dodawana ciecz juz sie nie odbarwia co wskazuje na to, ze chinon Juz nie reaguje, konczy sie ten etap procesu i oddziela czesc ciekla przez dekantacje.Powstala paste, która Jest III rzed.4utyloi^wuhyckoksybenzenoculfonianem dwuetyloaminy, przemywa sie wielokrotnie chlorkiem metylenu lub eterem, az popluczyny stana sie bezbarwne. Otrzymana paste przekrystali- zowuje sie z etanolu lub w równych czesciach z etanolu/wody. Otrzymuje sie 82 g III rzed.^utylo-p«dwuhydw. ksybenzenosulfonienu dwuetyloaminy o temperaturze topnienia 185°C.4 00 226 I* ? i y k la d II. Wytwarzanie III rzed.-butylo4vdwuhydrokSYbenzenosulfonlanU wapnia.Przez kolumn^ zawierajaca. 26 g zywicy kationowymiennej „Amberlite" IRC-SO, pneputtcis sle roztwór 32 0 lli*t^d.4utylo-pKJwuhydroksybehzenosuifonianii dwuetyloaminy w 100 ml destylowanej Wjjdy i przemy¬ ci tle kolumne do czasu, az eluat nie bedzie dawal reakcji fenolowej iFtCI*. Roztwór kwasu lll rzed.-butylo-p-benzenosulfonowego zateza sie 1 przeprowadza oznaczenie ilosciowe metoda eerometryczns;.Otrzymuje sie 23 g tego kwasu, który zobojetnia sie odpowiednia iloscia czystego weglanu wapniowego. Po Wielu krystalizacjach otrzymuje sie 18 g III %rzed;*butylo-p-dwuhydroksybenzenosulfonlanu Wapnia, który topnieja powyzej 240°C t rozkladem. Widmo w podczerwieni, po naniesieniu na plytki solne z Kt3r* wykazuje maksjrftt przy 3400, 2960, 1610,1500. 1410, 1210, 1180, 1050, 880, 800 i 720 cm"'.Przyklad JM. Wytwarzanie lll rzed.-butylo-p-dwuhydroksybenzenosulfonlanu amonu.Przez Kolumne zawierajaca 25 g zywicy kationowymiennej „Amberlita" IRC-50, przepuszcza sie roztwór 32g Ml rzed.-butylo-p-dwuhydroksybenzenosulfonianu dwuetyloaminy wytworzonego sposobem opisanym W przykladzie I, w 100 mi wody destylowanej i przemywa sie kolumne do chwili az elUat nie bedzie Wiecej dawal reakcji fenylowej z roztworem FeCI3. Roztwór kwasu III rzed.-butylo-p-dwubydroksybenzertoSUlfonoWe- go zateza sie i przeprowadza oznaczenie zawartosci metoda cerometryczna. Otrzymuje sie 23 g tego kwasu/który zbbojetnia sie wymagana iloscia amoniaku. Pd wielu krystalizacjach otrzymuje sie 14 g lll rzed.-butylo-p-dwuhy* droksybenzenosulfonianu amonu o temperaturze topnienia 200°C. Widmo w podczerwieni, po naniesieniu rtf plytki solne z KBr, wykazuje maksima przy 1500,1440,1170,1075,1015,860,790 i 710 cm"1, Analogicznie do opisanych sposobów wytwarzania mozna otrzymac nastepujace pochodne: metylo-p-dwuhydroksybenzenosurfonran sodu. Temperatura topnienia powyzej 240°C z rozkladam metylo-p-dwuhydroksybenzenosulfonian dwuetyloaminy. Temperatura topnienia 118°C, Ijl rzed.butylo-p-dwuhydroksybenzenosulfonian cykloheksyloaminy. Temperatura topnienia 185*0 III rzed.-butylo-p-dwuhydroksybenzenosulfonian amonu. Temperatura topnienia 200°C. lll rzed.-butylo-pKJwuhydroksybenzenosulfonian litu.Temperatura topnienia powyzej 265°C z rozkladem. Widmo w podczerwieni, po naniesieniu na plytki solne z KBr, wykazuje maksima przy 3400,2960,1810,1500,1440,1410,1180,1060,875,800 i 720 cm*1. PL PL PL PL PL