Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklobutanu o wzorze ogólnym 1, w którym Ri - R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, grupe hydroksylowa, trójfluorometylowa, benzyloksylowa, acyloksylowa, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-3 atomach wegla lub 2 z symboli Ri - R3 razem oznaczaja grupe metylenodwuoksylowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1 lub 2 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, R6 oznacza grupe fenylowa, która moze byc mono- lub dwupodstawiona atomem chlorowca, grupa trójfluorometylowa, hydroksylowa, nitrowa, aminowa, benzyloksylowa, acyloksylowa, alkilowa o 1-3 atomach wegla, alkoksylowa o 1-3 atomach wegla lub grupa alkilotio o 1-3 atomach wegla lub grupe pirydylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupa hydroksylowa, nitorowa, aminowa, benzyloksy¬ lowa, acyloksylowa, karboksylowa, karboalkoksylowa o 1-3 atomach wegla, alkilowa o 1-3 atomach wegla lub alkoksylowa o 1 -3 atomach wegla oraz ich soli z fizjologicznie dopuszczalnymi nieorganicznymi lub organiczny¬ mi kwasami lub zasadami.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci dziala¬ nie uspokajajace i zmniejszajace napiecie (rozluzniajace) miesni.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R!, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca lub grupe p-toluenosulfonyloksylowa z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R6 ma znaczenie podane wyzej.Reakcje prowadzi sie ewentualnie w rozpuszczalniku, takim jak propanol, dioksan, lub w nadmiarze stosowanej aminy o wzorze ogólnym 3 i ewentualnie w obecnosci zasady, takiej jak weglan sodu, skutecznie w temperaturze 50—200°C, zwlaszcza jednak w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Jezeli wyzej opisanymi sposobami otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowca, wówczas mozna go odchlorowac za pomoca zwykle stoswanego srodka odchloro-2 92 387 wujacego, np. przez katalityczne uwodornienie w obecnosci palladu na weglu i octanu sodu lub jezeli otrzymuje sie mieszanine cis-trans zwiazku o wzorze ogólnym 1, wówczas mozna ja rozdzielic na odpowiedni zwiazek cis i trans, np. za pomoca chromatografii kolumnowej i/lub jezeli otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, ,w którym Ri —R3 oznaczaja grupe acyloksylowa i/lub R6 zawiera grupe acyloksylowa i/lub grupe karbaloksylo- wa. wówczas mozna te grupy przeprowadzic, np. za pomoca hydrolizy w wolna grupe hydroksylowa lub w grupe karboksylowa, i/lub otrzymany zwiazek o wzorze 3gólnym 1, zawierajacy wolna grupe hydroksylowa ewentualnie acyluje sie za pomoca srodka acylujacego, takiego jak bezwodnik lub halogenek kwasowy lub alkiluje srodkiem alkilujacym, takim jak halogenek alkilu, dwuazoalkan lub siarczan dwualkilowy.Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przeprowadzic w ich sole z odpowiednimi fizjologicznie dopuszczalnymi nieorganicznymi lub organicznymi kwasami ewentualnie z zasadami Jako kwasy stosuje sie, np. kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, mlekowy, cytrynowy, winowy lub maleinowy, a jako zasady wodorotlenek sodu lub potasu.Stosowany jako produkt wyjsciowy zwiazek o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie przez przegrupowanie tlenku etylenu do aminy o wzorze ogólnym 4, w którym Ri —R4 maja wyzej podane znaczenie i nastepnie wprowadza w reakcje z srodkiem chlorowcujacym, takim jak chlorek tionylu.Amine o wzorze ogólnym 4 otrzymuje sie z odpowiedniego zwiazku dwubenzylowego przez uwodorniajace odszczepienie grupy benzylowej w obecnosci palladu na weglu. Potrzebny tu zwiazek dwubenzylowy otrzymuje sie przez reakqe Grignarda odpowiedniej pochodnej cyklobutanonu, która znów wytwarza sie przez cykloaddy- cje odpowiedniej enaminy z odpowiednim ketonem.Jak juz poprzednio wspomniano, nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci przytlumiajace uklad centralny, usmierzajace, rozluzniajace miesnie i przedw¬ iekowe. * Poddano badaniom na dzialanie biologiczne np. nastepujace zwiazki: A = dwuchlorowodorek trans-l-/4- hydroksyfenylo/-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-/2- pirydylo/-piperazynylo]-cyklobutanolu-l, B = trans-l-/4-hydroksyfenylo/-2,2,4,4- czterometylo-3-/4-fenylopiperazynylo/- cyklobutanol-1, C = trans-l-/4-hydroksyfenylo/-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-/4-metoksyfenylo/- piperazynyloj-cyklobutanol-1, D = trans-l-/3,4-dwumetoksyfenylo/-2,2,4,4-czterometylo -3-/4-fenylopiperazynylo/- cyklobutanol-1, E = trans-l-/4-hydroksyfenylo/-2,2,4,4-czterometylo-3-[-4- /4-hydroksyfenylo/- piperazynylo]-cyklobutanol-l, F = trans-1-/4-izopropylofenylo/-2,2,4,4- czterometylo-3-/4-fenylopiperazynylo/- cyklobutanol-1, G = trans-l-/4-izopropylofenylo/-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-/2-pirydylo/-piperazynylo]- cyklobutanol-1, H = trans-l-/4-chlorofenylo/-2,2,4,4- czterometylo-3-[4-/2-pirydylo/*piperazynylo]- cyklobutanol-1, I = trans-l-/4-III-rzed.butylofenylo/-2,2,4,4-czterometylo-3-[4- pirydylo/- piperazynylo]-cyklobutanol-l, K = trans-l-/4-III-rzed.butylofenylo/- 2,2,4,4-czterometylo-3-/4-fenylo-piperazynylo/- cyklobutanol-1, L = trans-DJ.-/4-butylo-/2/-fenylo/-2^,4,4-czterometylo-3- [4-/2-pirydylo/- piperazynylo]-cyklobutanol-l, M = trans-l-/4-izobutylofenylo/- 2,2,4,4-czterometylo-3- [4-/2-pirydylo/- piperazynylo]-cyklobutanol-l, N = trans-l-/4-izobutylofenylo/- 2,2,4,4-czterometylo-3-/4-fenylopiperazynylo/- cyklobutanol-1, O = trans-D,L-l-/4-butylo-/2/-fenylo/- 2,2,4,4-czterometylo-3-/4-fenylo- piperazynylo/- cyklobutanol-1, P = trans -l-/4-butylofenylo/- 2,2,4,4,-czterometylo-3-[4-/2- pirydylo/-piperazynylo]- cyklobutanol-1, Q = trans-l-/4-n-butylofenylo/- 2,2,4,4-czterometylo-3-/4- fenylopiperazynylo/- cyklobutanol-1, R = trans-l-/3-chlorofenylo/-2,2,4,4- czterometylo-3-[4-/2-pirydylo/- piperazynylo]-cyklobutanol-l.92 387 3 1. Dzialanie na spontaniczna ruchliwosc myszy.W oparciu o metode Friebla, Sommera i Varadana (Arzneimittelforschung 9, 126 /1959/) poddano myszy SPF-NMRI wlasnej hodowli owadzie ciala 20—26g, badaniu hamowania ruchliwosci za pomoca swiatla elektrycznego. Rejestruje sie przy tym przerywanie naswietlania z dna klatki, w ksztalcie bebna o 25 cm srednicy, równomiernie podzielonej 10 opornikami swietlnymi przez przebiegajace nad nimi myszy. W klatce umieszczono po 5 samic myszy, których aktywnosc po zastosowaniu substancji badanej byla mierzona w odniesieniu do myszy kontrolnych w róznych okresach czasu. Z zaobserwowanego procentowego obnizenia £ wartosci aktywnosci w stosunku do traktowanych swiatlem zwierzat kontrolnych, z uwzglednieniem róznych okresów czasu, oznaczono za pomoca graficznej ekstrapolacji dawki, przy których wystepowalo 50% dzialanie hamuiace spontaniczna ruchliwosc (ED5 o)- Wyniki podane sa w tablicy I. 2. Dzialanie rozluzniajace miesnie i uspokajajace, badane na myszach Badania przeprowadzono metoda Younga i Lewisa (Science 105, 368 /l947/) na myszach samicach NMRI wlasnej hodowli, o wadzie ciala 20—26 g za pomoca wolno obracajacego sie pochylonego o 30° w stosunku do osi pionowej drucianego cylindra (dlugosci 43 cm, srednicy 22 cm, o szerokosci otworów siatki drucianej 0,6 cm).Po doustnym zaaplikowaniu badanej substancji w 1% zawiesinie tylozy grupom po 10 myszy, badano zdolnosc trzymania sie w wolno obracajacym sie (2 obroty na minute) cylindrze w stosunku do grupy zwierzat kontrolnych. Dawke ED50 oznaczono graficznie. Jest to dawka przy której w róznych okresach czasu 50% zwierzat wypadlo. Wyniki badan podane sa w tablicy II. 3. Ostra toksycznosc Ostra toksycznosc oznaczano po doustnym podaniu grupom z 10 myszy ( stosunek plci : 1) wlasnej hodowli. LD50 oznaczono za pomoca graficznej ekstrapolacji wedlug metody Iichtfielda iWilcoxona (J.Pharmacol. exp. Therap. 96, 99 /1949/) z procentowej ilosci zwierzat, które padly po róznych dawkach, w ciagu 14 dni. Wyniki podane sa w tablicy III.W celu farmaceutycznego stosowania mozna zwiazki o wzorze ogólnym 1 przerabiac w zwykle stosowane postacie uzytkowe. Dawka jedostkowa wynosi przy tym 0,5-5 mg, zwlaszcza jednak 1—2 mg.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek. O ile w przykladach nie zaznaczono inaczej, zawsze wyodrebnia sie zwiazek trans, przy czym pod „trans" nalezy rozumiec polozenie pierscienia piperazynowego w stosunku do aromatów w pozycji 1 pierscienia cyklobutanowego.Przyklad I. l-fftnvln-9 ?.44-czterometvlo-3-r4-fenylopiperazynylo]-cyklobutanol-l.Mieszanine 2,8 g (7,4 mmola) chlorowodorku 3-[bis-/2-chloroetylo/- amino]-2,2,4,4-czterometylo-l-fenylon cyklobutanolu (surowy produkt, temperatura topnienia 60°C, postac trans), 750 mg (8 mmola) aniliny, szczypty jodku potasu i 20 ml propanolu ogrzewa sie przez 17 godzin pod chlodnica zwrotna. Po dodaniu 400 mg (3,7 mmola) sody ogrzewa sie dalej przez 2,5 godziny do wrzenia. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie w prózni, do pozostalosci dodaje 3 n lug sodowy i ekstrahuje chloroformem. Faze chloroformowa przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje w prózni. Surowy produkt poddaje sie chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (eluent: chloroform/aceton = 19/1). Wyodrebnia sie 150 mg zóltego oleju, który rozpuszcza sie w malej ilosci izopropanolu, po paru dniach odsacza sie 40 mg krysztalów, które w widmie magnetycznego rezonansu jadrowego sa identyczne z autentycznym produktem. Temperatura topnienia 123—125°C (temperatu¬ ra topnienia substancji wolnej od alkoholu wynosi 113°C/. Wydajnosc 40 mg (1,5,% wydajnosci teoretycznej).Przyklad II. l-/4-chlorofenylo/-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-/2-piperydylo/-piperazynylo]-cyklobutanol-l.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z chlorowodorku 3-[bis-/2- chloroetylo/amino]-2,2,4,4-czte- . rometylo-l-/p-chlorofenylo/- cyklobutanolu i 2-aminopirydyny. Temperatura topnienia 151—152°C (z etanolu).Przyklad III.D,L-1-/4-butylo-/2/-fenylo/-2 ,2A,4-czterometylo-3-/4-2- pirydylo/-piperazynylo/-cyklobutanol-1.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z chlorowodorku D,L-3-[bis- /2-chloroetylo/-amino]-2,2,4,4- -czterometylo-l-/4-butylo-/2-/ fenylo-cyklobutanolu i 2-aminopirydyny. Temperatura topnienia 91—93°C (z ete¬ ru naftowego).Przyklad IV. l-/4-hydroksyfenylo/-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-/2-pirydylo/-piperazynylo]-cyklobutanol-l.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z chlorowodorku 3-[bis/-2-chloroetylo/- amino]-2,2,4,4-czte- rometylo-l-/p- hydroksyfenylo/-cyklobutanolu i 2-aminopirydyny. Temperaturatopnienia 214-216°C (z izopro¬ panolu).Przyklad V. l-/4-etylofenylo/-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-/2-pirydylo/-piperazynylo]-cyklobutanol-l.4 92 387 Wytwarza sie analogiczniejak w przykladzie I z chlorowodorku 3-[bis-/2-chloroetylo/-amino] -2,2,4,4-czte- rometylo-l-/p-etylofenylo/-cyklobutanolu i 2-aminopirydyny. Temperatura topnienia 122-123°C (z izopropano- lu).Przyklad VI. 1 -/4-propylofenylo/-2,2,4,4- czterometylo-3-[4-/2- pirydylo/-piperazynylo]-cyklobutanol-l.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z chlorowodorku 3-[bis-/2- chloroetylo/-amino]-cyklobuta- nol-1.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z chlorowodorku 3-[bis-/2-chloroetylo/-amino]- 2,2,4,4- cztero- metylo-l-/p-propylofenylo/-cyklobutanolu i 2-aminopirydyny. Temperatura topnienia 123—124°C (z izopropano- lu).Przyklad VII. l-/4-butylo-fenylo/- 2,2,4,4-czterometylo-3- [4-/2-pirydylo/- piperazynylo]-cyklobutanol-l.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z chlorowodorku 3-/bis/2- chloroetylo/-amino/-2,2,4,4-czte- rometylo-1- /p-butylo-fenylo/-cyklobutanolu i 2-aminopirydny. Temperatura topnienia 112—113°C (zizopropa- nolu).Przyklad VIII. lV4-izobutylo-fenylo/-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-/2-piperydylo/-piperazynylo]-cyklobutanol-l.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z chlorowodorku 3-[bis-/2- chloroetylo/-amino] 2£,4,4-czterómetylo-l-/p-izobutylo-fenylo/- cyklobutanolu i 2-aminopirydyny. Temperatura topnienia 140— 141°C (z izopropanolu).Przyklad IX. l-/4-IH-rzed.butylo-fenylo/- 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-/2- pirydylo/-piperazynylo]- cyklobutanol-1.' Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z chlorowodorku 3-[bis-/2-chloroetylo/-amino]- 2,2,4,4-czte- rometylo-l-/p-III-rzed.butylo-fenylo/- cyklobutanolu i 2-aminopirydyny. Temperatura topnienia 176°C (z meta¬ nolu).Przyklad X. l-/4-n-pentylo-fenylo/-2^,4,4-czterometylo-3-[4-/2-pirydylo/-piperazynylo]-cyklobutanol-1.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z chlorowodorku 3-[bis-/2-chloroetylo/-amino]-2,2,4,4-czte- rometylo- l-/p-n-pentylo-fenylo/- cyklobutanolu i 2-aminopirydyny. Temperatura topnienia 90—92°C (zetem naftowego).Przyklad XI. l-/4-III-rzed.pentylo-fenylo/-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-/2-pirydylo/-piperazynylo]-cyklobutanol-1.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3-[bis-/2- chloroetylo/-amino]-2,2,4,4-czterometylo-l-/p- HI-rzed.pentylo-fenylo/- cyklobutanolu i 2-aminopirydny. Temperatura topnienia 152—153°C (zetem naftowe¬ go).Przyklad XII. l-/acetoksyfenylo/-2,2,4,4-czterometylo-3-/4-fenylo-piperazynylo/-cyklobutanol-1.Roztwór 6,5 g (0,064 mola) bezwodnika kwasu octowego w 50 ml pirydyny wkrapla sie podczas mieszania, w temperaturze 0°C do 6,0 g (0,016 mola) l-/4-hydroksyfenylo/-2,2,4,4- czterometylo-3-/4-fenylo-piperyzyny- lo/-cyklobutanolu-l 50 ml pirydyny, po czym pozostawia przez noc w temperaturze 5°C, wlewa mieszanine reaKcyjna do wody z lodem i ekstrahuje chloroformem. Faze chloroformowa przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje w prózni. Po dwukrotnym przekrystalizowaniu pozostalosci z octanu etylu otrzymuje sie 4,5 g (68% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 196-199°C., Przyklad XIII. l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-/4-acetoksyfenylo/-piperazynylo]-cyklobutanol-1.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XII przez acetylowanie l-fenylo-2,2,4,4- czterometylo-3-[4- -hydroksyfenylo/-piperazynylo]- cyklobutanolu-1 bezwodnikiem octowym w pirydynie. Wydajnosc 72% wydaj¬ nosci teoretycznej, temperatura topnienia 143-145°C (z metanolu).Przyklad XIV. l-/4-benzyloksyfenylo/-2,2,4,4-czterometylo-3-[4- /4-fluorofenylo/- piperazynylo]- cyklobutanol-1.Mieszanine 3,5 g (0,009 mola) l-/4-hydroksyfenylo/-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-/4-fluorofenylo/-piperazy- nylo]-cyklobutanolu-l 2,8 g (0,02 mola) chlorku benzoilu, 2,8 g (0,020 mola) weglanu potasu i 40 ml absolutne¬ go dioksanu ogrzewa sie przez 4 godziny do temperatury 100°C. Po oziebieniu osad odsacza sie, przesacz odparowuje w prózni i pozostalosc przekrystalizowuje z metanolu. Wydajnosc 1,9 g (42% wydajnosci teoretycz¬ nej), temperatura topnienia 185-187°C.Przyklad XV. l-/4-benzoiloksyfenylo/-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-/2-pirydylo/-piperazynylo]-cyklobutanol-1.92 387 5 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XIV przez reakcje l-/4-hydroksyfenylo/-2,2,4,4-czterometylo- -3- [4-/2-pirydylo/-piperazynylo]- cyklobutanolu-1 z chlorkiem benzoilu w obecnosci weglanu potasu w wrzacym dioksanie. Wydajnosc: 51% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 180-182°C (z octanu etylu).Przyklad XVI.M-izobutyryloksyfenylo/-2,2,4,4-czterom Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XIV przez reakcje l-/4-hydroksyfenylo/- 2,2,4,4-czteromety- lo-3-[4-/2-etylofenylo/- piperazynylo]-cyklobutanolu-l z chlorkiem izobutyrylu w obecnosci weglanu potasu we wrzacym acetonie. Wydajnosc 50% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 130-133°C (z metanolu).Przyklad XVII. 1-/4-izobutyryloksyfenylo/-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-/2-pirydylo/-piperazynylo]- cyklobutanol-1.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XIV przez reakcje 1 -/4-hydroksyfenylo/-2,2,4,4- czterometylo- 3-[4-/2-pirydylo/-piperazynylo]-cyklobutanolu-l z chlorkiem izobutyrylu w obecnosci weglanu potasu w,wrzacym acetonie. Wydajnosc 54% wydajnosci teoetycznej, temperatura topnienia 133-135°C (z actenu).Przyklad XVIII. l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-benzoiloksyfenylo/-piperazynylo]- cyklobutanol-1.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XIV przez reakcje l-fenylo-2,2,4,4- czterometylo-3-[4-hydro- . ksyfenylo/-piperazynylo]- cyklobutanolu-1 z chlorkiem benzoilu w obecnosci weglanu potasu w wrzacym dioksa¬ nie. Wydajnosc 8% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 197—198°C (z metanolu).Przyklad XIX. 1-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-/4-izobutyryloksyfenylo/-piperazynylo]- cyklobutanol-1.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XIV przez reakcje 1-fenylo- 2,2,4,4-czterometylo-3-[4-/4-hy- droksyfenylo/-piperazynylo]- cyklobutanolu-1 z chlorkiem izobutyrylu w obecnosci trójetyloaminy w eterze w temperaturze 20°C. Wydajnosc 47% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 148-149°C (z eteru naftowego).PrzykladXX. .. , . l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-/3-acetoksy-2-pirydylo/-piperazynylo]- cyklobutanol-1.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XII przez acylowanie 1-fenylo- 2,2,4,4-czterometylo-3-[ 4-/3- -hydroksy-2-pirydylo/- piperazynylo]- cyklobutanolu-1 bezwodnikiem octowym w pirydynie. Wydajnosc 47% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 165—166°C (z etanolu).Przyklad XXI. l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-/4-izopropoksyfenylo/-piperazynylo]- cyklobutanol-1.Mieszanine 1,0 g (2,6 mmola) l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-/4- hydroksyfenylo/-piperazynylo]- cyklo¬ butanolu-1, 0,4 g (3,0 mmola) bromku izopropylu, 0,4 g (2,6 mmola) weglanu potasu i 100 ml etanolu ogrzewa sie podczas mieszania do wrzenia przez 16 godzin. Osad odsacza sie, przesacz zateza w prózni, pozostalosc rozpuszcza w eterze i ekstrahuje 3 razy 2 n lugiem sodowym i raz woda. Z fazy organicznej po wysuszeniu i odparowaniu wyodrebnia sie surowy produkt. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie 0,6 g (55% wydajnosci teoretycznej) bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 105-106°C.Przyklad XXII. l-/4-etoksyfenylo/-2,2,4,4-czterometylo- -3-[4-/2-pirydylo/-piperazynylo]4-cyklobutanol-l.Do 1,0 g (2,6 mmola) l-/4-hydroksyfenylo/-2,2,4,4- czterometylo- 3-/4-(2-pirydylo/-piperazynylo/- cyklo¬ butanolu-1 w 1,5 ml 10% lugu sodowego dodaje sie powoli w temperaturze 5°C 0,4 g (2,6 mmola) siarczanu dwuetylu, po czym miesza sie przez 1 godzine w temperaturze pokojowej i ogrzewa przez 3 godziny do temperatury 80°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie 2 razy benzenem. Faze benzenowa przemywa sie rozcienczonym lugiem sodowym, suszy nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik w prózni. Pozostalosc . po odparowaniu krystalizuje sie przy rozcieraniu z eterem naftowym. Otrzymuje sie 0,1 g (9% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 114—115°C.Przyklad XXIII. 1 -fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-/3-metoksy-2-pirydylo/- piperazynylo]- cyklobutanol-1.Do roztworu 1,1 g (0,004 mola) dwuazometanu w 60 ml eteru (wytworzonego z nitrozometylomocznika i wodorotlenku potasu) dodaje sie w temperaturze 0°C 1,5 g (0,004 mola) l-fenylo-2,2,4,4- czterometylo-3-[4-/3- hydroksy-2-pirydylo/-piperazynylo]-« cyklobutanolu-1, rozpuszczonego w 25 ml eteru. Pozwala sie ogrzac do temperatury pokojowej, miesza jeszcze przez 2 godziny i rozklada nadmiar dwuazometanu przez dodanie lodowatego kwasu octowego. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie w prózni, pozostalosc rozpuszcza w 2 n kwasie solnym, ekstrahuje eterem, alkalizuje faze wodna rozcienczonym lugiem sodowym i wyodrebnia produkt przez trzykrotne ekstrahowanie eterem. Otrzymany z roztworu eterowego surowy produkt rozpuszcza sie w octanie etylu i przez dodanie eterowego roztworu kwasu solnego przeprowadza w dwuchlorowodorek. Po6 92 387 odsaczeniu otrzymuje sie 1,2 g (65% wydajnosci teoretycznej) krysztalów, o temperaturze topnienia 238°C (rozklad).Przyklad XXIV. l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-/3-karb^ Mieszanine 440 mg (1 mmol) l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3- [4-/3-karboetoksy-2-pirydylo/-piperazynylo]- -cyklobutanolu-1, 5 ml 1 n lugu sodowego (5 mrnoli wodorotlenku sodowego) i 10 ml etanolu ogrzewa sie do temperatury 100°C. Po oziebieniu doprowadza sie do wartosci pH 5-6 przez dodanie okolo 0,4 ml lodowatego kwasu octowego i zateza w prózni do objetosci okolo 5 ml. Produkt wytraca sie i odsacza* Otrzymuje sie 250 mg (61* wydajnosci teoretycznej)bezbarwnych krysztalów, o temperaturze topnienia 210°C (rozklad).Przykl,ad XXV. 1-fenylo-2,2,4,4 Wytwarza sie z l-fenylo-2,2,4,4-czterometylo-3-[4-/4- chióropirydylo--3/-piperazynylo]-cyklobutanolu-l przez katalitycznie uwodornienie wobec palladu na weglu, w metanolu, w obecnosci octanu sodu dla zwiazania powstajacego kwasu solnego, w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem wodoru, wynoszacym 5 atm. Wydaj¬ nosc 54% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 211-214°C (z etanolu). PL