PL91759B1 - 6-substd 5-(4-methyl 1-piperazinyl)carbonyloxy 7-oxo - 5,6-dihydro-pyrrolo (3,4-b)pyrazines - tranquillizers and anticonvuls[FR2166314A1] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolo 3,4-b pirazyny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza rodnik fenylowy, pirydylowy, pirydazynylowy lub 2-, 3- badz 4-chinolinowy, przy czym rodniki te moga byc ewentualnie podstawione jednym lub wiecej atomami lub rodnikami wybranymi sposród atomów chlorowca, rodników alkilowych zawierajacych 1-4 atomów wegla, rodników alkoksylowych, których czesc alkilowa zawiera 1—4 atomów wegla, grup cyjanowych i nitrowych.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym A ma wyzej podane znaczenie polega na tym, ze dziala sie 1-metylopiperazyna na mieszany weglan o ogólnym wzorze 2, w którym A ma wyzej podane znaczenie, a Ar oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony, korzystnie rodnikiem alkilowym zawierajacym 1—4 atomów wegla. Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w rozpuszczalniku organicznym takim jak acetonitryl, w temperaturze 0—50°C.Reagenty wytwarza sie w znany sposób i tak: Mieszany weglan o wzorze ogólnym 2 mozna otrzymac dzialaniem chloromrówczanu o ogólnym wzorze 3, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, na pochodna pirolo 3,4-b pirazyny o ogólnym wzorze 4. Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w zasadowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak pirydyna, w temperaturze nizszej od10°C.Pochodna pirolo 3,4-b pirazyny o ogólnym wzorze 4 mozna otrzymac przez czesciowa redukcje imidu o ogólnym wzorze 5, w którym A ma wyzej podane znaczenie. Zazwyczaj redukcje prowadzi sie przy uzyciu alkalicznego borowodorku w roztworze wodnoorganicznym.Imid o ogólnym wzorze 5 mozna otrzymac przez cyklizacje pochodnej kwasu pirazynodwukarboksylowe- go-2,3 o ogólnym wzorze 6, w którym A ma wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w chlorku tionylu, ogrzewajac mieszanine reakcyjna do wrzenia pod chlodnica zwrotna.Pochodna kwasu pirazynodwukarboksylowego-2,3 o ogólnym wzorze 6 mozna otrzymac dzialaniem aminy o ogólnym wzorze 5, w którym A ma wyzej podane znaczenie, na bezwodnik kwasu pi razynodwu karboksylowe-2 91759 go-2,3. Reakcje prowadzi sie zazwyczaj przez ogrzewanie w rozpuszczalniku organicznym, takim jak acetonitryI.Bezwodnik kwasu pirazynodwukarboksylowego mozna otrzymac metoda opisana przez S. Gabriela i A.Sonna w Chem. Ber., 40,4850 (1907).Nowe produkty o ogólnym wzorze 1 mozna ewentualnie oczyszczac za pornoca metod fizycznych, takich jak destylacja, krystalizacja, chromatografia lub chemicznych, takich jak tworzenie soli, ich krystalizacja a nastepnie rozklad w srodowisku alkalicznym. W operacjach tych rodzaj anionu soli jest obojetny pod jednym warunkiem, ze jest to sól scisle okreslona i latwa do krystalizacji.Nowe produkty wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna przeksztalcac w sole addycyjne z kwasa¬ mi, o ile pozwalaja na to znaczenia symbolu A.Sole addycyjne mozna otrzymac dzialaniem nowych zwiazków na kwasy o odpowiednich rozpuszczalni¬ kach. Jako rozpuszczalniki stosuje sie, na przyklad: alkohole, etery, ketony lub rozpuszczalniki chlorowane.Utworzona sól wypada po ewentualnym zatezeniu roztworu i oddziela sie ja przez odsaczenie lub dekantacje.Nowe produkty wytwarzane sposobem wedlug wynalazku oraz ich sole addycyjne posiadaja interesujace wlasciwosci farmakologiczne. Szczególna aktywnosc wykazuja jako srodki uspokajajace i przeciwwstrzasowe.Dla zwierzat (myszy) sa aktywne w dawce 10—100 mg/kg przy podawaniu per os, w szczególnosci w nastepujacych testach: ataku elektrycznego, wedlug techniki zblizonej do opisanej przez Tedeschi i wspólprac.(J. Pharmacol., 125,28 (1959)) drgawek wywolanych penetrazolem, wedlug techniki zblizonej do opisanej przez Everetta i Richardsa (J. Pharmacol., 81, 402 /1944/), wstrzasu elektrycznego ponadmaksymalnego, wedlug techniki Swinyarda i wspólprac. (J. Pharmacol., 106, 319 /1952/), czynnosci ruchowej, wedlug techniki Couryoisiera (zaprezentowanej na Kongresie Lekarzy Psychiatrów i Neurologów wToura, w dniach 8-13.VI.1959) i Julon (Bulletin de la Societe de Pharmacie de Lille, nr 2, styczen 1967, str. 7).Nowe zwiazki uzywa sie w medycynie badz.w postaci zasad, badz farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych, to znaczy nietoksycznych w dawkach do stosowania.Jako przyklady farmaceutycznie dopuszczalnych soli mozna przytoczyc sole kwasów mineralnych takie jak chlorowodorki, siarczany, azotany, fosforany, lub organicznych, takie jak octany, propioniany, bursztyniany, benzoesany, fumarany, maleiniany, szczawiany, octany, teofiliny, salicylany, fenoloftaliniany, metyleno-bis-0- -oksynaftoesany, lub produkty podstawienia tych kwasów.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Do zawiesiny 194g 6-/5-chloro-2-pirydylo/-7-okso-5-oksykarbonylofenoksy-5,6-dwuwo- doropirolo/3,4-b/pirazyny w 970 ml acetonu ochlodzonego do temperatury okolo 3°C dodaje sie 155 g 1-metylopiperazyny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze okolo 3°C, a nastepnie przenosi sie ja do 5000 ml wody. Wytracajacy sie produkt oddziela sie przez odsaczenie, po czym przemywa go 600 ml wody. Po wysuszeniu otrzymuje sie 162,4 g produktu topniejacego w temperaturze 135°C. Produkt ten zadaje sie w temperaturze okolo 20°C 1100 ml chlorku metylenu. Odsacza sie czesci nierozpuszczalne a przesacz przemywa sie 3-krotnie 200 ml 1n wodorotlenku sodowego i 3-krotnie 200 ml wody. Do warstwy organicznej dodaje sie 10 g wegla aktywnego, suszy sie ja nad weglanem potasowym, saczy i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 500 ml acetonitrylu w temperaturze wrzenia. Po ochlodzeniu wykrystalizowuje produkty, które oddziela sie przez odsaczenie, przemywa 60 ml zamrozonego acetonitrylu a nastepnie 50 ml tlenku izopropylu. Po wysuszeniu otrzymuje sie 101 g 6-/5-chloro-2-pirydylo/- -5-/oksykarbonylo-/4-metylo-1-piperazynylo/ /-7-okso-5,6-dwuwodoropirolo/3,4-b/ pirazyny o temperaturze top¬ nienia 178°C. 6-/5- chloro-2-pirydylo/-7-okso-5-oksykarbonylofenoksy-5,6-dwuwodoropirolo/3,4-b/pirazyne mozna otrzy¬ mac dodajac przy mieszaniu w temperaturze okolo 5°C, 141 g chloromrówczanu fenylu do zawiesiny 158 g 6-/5- -chloro-2-pirydylo/-5-hydroksy-7-okso-5,6 -dwuwodoropirolo/3,4-b/pirazyny w 1580 ml bezwodnej pirydyny.Po dodaniu mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury okolo 60°C i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 1 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej ochlodzonej do temperatury okolo 20°C dodaje sie 4750 ml wody.Wykrystalizowany produkt oddziela sie przez odsaczenie, przemywa dwukrotnie 250 ml wody a nastepnie 150 ml acetonitrylu i 250 ml tlenku izopropylu. Po wysuszeniu otrzymuje sie 169 g 6-/5-chloro-2-pirydylo/-7-ok so-5-oksykarbonylofenoksy-5,6-dwuwodoropirdo/3,4-b/pirazyny o temperaturze topnienia 193°C. 6-/5-chloro-2-pirydylo/-5-hydroksy-7-okso-5,6-dwuwodoro pirolo/3,4-b/pirazyne mozna wytworzyc doda¬ jac do 12 g 6/-5-chloro-2-pirydylo/-5,7-dwuokso-5,6-dwuwodoropirolo/3,4-b/pirazyny w 120 cm3 mieszaniny dwuoksanu z woda, w stosunku objetosciowym 19:1,1,85 g borowodorku potasu w czasie mieszania i w tempe¬ raturze bliskiej 13°C. Mieszanie trwa 6 minut, po czym mieszanine poreakcyjna wylewa sie do 600 cm3 wody i zobojetnia 6 cm3 kwasu octowego.Wykrystalizowany produkt oddziela sie przez filtracje, myje 30 cm3 wody. Po wysuszeniu uzyskuje sie 8,5 g produktu topniejacego w245°C, który zawiesza sie w 80 cm3 chloroformu. Po pólgodzinnym mieszaniu91 759 3 w temperaturze okolo 20°C nierozpuszczalny produkt oddziela sie przez filtracje, przemywa 30 cm3 chlorofor¬ mu i suszy. Uzyskuje sie 7#7g 6-/5-chloro-2-pirydylo-5-hydroksy-7-okso-5,6-dwuwodoropirolo/3,4-b/pirazyny topniejacej w temperaturze 242°C. 6-/5-chloro-2-pirydylo/-5,7-dwuokso-5,6-dwuwodoropirolo/3,4-b/pirazyne mozna otrzymac ogrzewajac stopniowo do wrzenia pod chlodnica zwrotna zawiesine 100 g kwasu 3-karbamylo-/5-chloro-2-pirydylo/pirazyno- karboksylowego-2 w 500 ml chlorku tionylu. Po zakonczeniu wydzielania sie gazu otrzymany roztwór odparowu¬ je sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskana pozostalosc zadaje sie 250 ml eteru i oddziela nierozpuszczony produkt przez odsaczenie.Po wysuszeniu otrzymuje sie 91 g produktu o temperaturze topnienia 236°C. Produkt ten zawiesza sie w 910 ml wody i 3800 ml chloroformu. Po godzinie mieszania w temperaturze okolo 20°C odfiltrowuje sie nierozpuszczone resztki. Warstwe organiczna dekantuje sie, suszy nad siarczanem sodowym a nastepnie odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 72 g 6-/5-chloro-2-pirydylo/-5,7-dwuokso- -5,6-dwuwodoro/3,4-b/pirazyny o temperaturze topnienia 237°C.Kwas 3-karbamylo-/5-chloro-2-pirydylo/pirazynokarboksylowy-2 mozna otrzymac ogrzewajac do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godz. zawiesine 100 g 2-amino-5-chloropirydyny i 58,5 g bezwodnika kwasu pirazynodwukarboksylowego-2,3 w 1170 ml acetonitrylu. Po ochlodzeniu odfiltrowuje sie nierozpuszczony produkt, a nastepnie przemywa 350 ml acetonitrylu. Po wysuszeniu otrzymuje sie 164 g produktu o temperatu¬ rze topnienia 165°C. Produkt ten zawiesza sie w 350 ml wody. Zawiesine zakwasza sie do wartosci pH = 1 przez dodanie 330 ml 1n kwasu solnego. Nierozpuszczony produkt odsacza sie a nastepnie przemywa 75 ml wody. Po wysuszeniu otrzymuje sie 100,9 g kwasu 3-karbamylo-/5-chloro-2-pirydylo/pirazynokarboksylowego-2 o tempe¬ raturze topnienia 222°C.Bezwodnik kwasu pirazynodwukarboksylowego-2,3 mozna otrzymac metoda opisana przez S. Gabriela i A.Sonna (Chem. Ber., 40,4850 /1907/). 2-Amino-5-chloropirydyne mozna otrzymac metoda opisana przez F. Friedricha i wspólpracowników (Pharmazie, 19,/10/r 677/1964/).Przyklad II. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie I, lecz stosujac do reakcji 5,7 g 6- -/6-metylo-3-pirydazynylo/-7-okso-5 -oksykarbonylofenoksy-5,6-dwuwodoropirolo-/3,4-b/pirazyny i 3,15 g 1-me- tylopiperazyny, otrzymuje sie 1,7 g 5-/oksykarbonylo-/4-metylo-1-piperazynylo/-7-okso-5,6-dwuwodoropirolo/- 3,4-b/pirazyny o temperaturze topnienia 233°C. 6-/6-Metylo-3-pirydazynylo/-7-okso-5-oksykarbonylofenoksy-5,6-dwuwodoropirol9/3,4-b/pirazyne o tem¬ peraturze topnienia 180°C mozna otrzymac dzialaniem chloromrówczanu fenylowego na 5-hydroksy-6-/6-metylo- -3-pirydazynylo/-7-okso-5,6-dwuwodoropirolo/3, 4-/pirazyne w bezwodnej pirydynie w temperaturze okolo 45°C.-Hydroksy-6-/6-metylo-3-pirydazynylo/-7-okso-5,6-dwuwodoropirolo/3,4-b/pirazyne o temperaturze top¬ nienia 268°C mozna otrzymac dzialaniem borowodorku potasowego na 6-/6-metylo-3-pirydazynylo/-5,7-dwu- okso-5,6-dwuwodoropirolo/3,4-b/-pirazyne w srodowisku dioksan — woda w stosunku objetosciowym 95 : 5 w temperaturze okolo 20°C. 6-/6-Metylo-3-pirydazynylo/-5,7-dwuokso-5/6-dwuwodoropirolo/3,4-b/pirazyne mozna otrzymac przez do¬ danie 10,9 g 3-amino-6-metylopirydazyny do zawiesiny 15 g bezwodnika kwasu pirazynodwukarboksylowego-2,3 w 150 ml bezwodnika octowego, utrzymujac temperature okolo 25°C. Po zakonczeniu wprowadzania mieszani¬ ne reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 15 minut w temperaturze okolo 125°C. Po ochlodzeniu saczy sie wykrystalizo¬ wany produkt, a nastepnie przemywa sie go 10 ml bezwodnika octowego i 90 ml tlenku izopropylu. Po wysuszeniu otrzymuje sie 18,1 g 6-/6-metylo-3-pirydazynylo/-5,7-dwuokso-5,6-dwuwodoropirolo/3,4-b/pirazyny o temperaturze topnienia 281°C. 3-Amino-6-metylopirydazyne mozna otrzymac metoda opisana przez W.G. Overenda i L.F. Wigginsa (J.Chem. Soc, 1947,239).Przyklad III. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie II, lecz stosujac do reakcji 4 g 6- -/7-chloro-2-chinolilo/-7-okso-5-oksykarbcnylofenoksy-5,6-dwuwodoropirolo/3,4-b/pirazyny i 1,8 g metylopipera- zyny, otrzymuje sie 1,9 g 6-/7-chloro-2-chinolilo/-5-/oksykarbonylo-/4-metylo-1-piperazynylo//-7-okso-5,6-dwu- wodoropirolo/3,4-b/pirazyny o temperaturze topnienia 247-248°C. 6-/7-Chlorp-2-chinolilo/-7-okso-5-oksykarbonylofenoksy-5,6-dwuwodoropirolo/3,4-b/pirazyne o tempera¬ turze topnienia 242°C mozna otrzymac dzialaniem chloromrówczanu fenylu na 6,7-chloro-2-chinolilo/-5-hydrok sy-7-okso-5,6-dwuwodoropirolo/3,4-b/pirazyne w bezwodnej pirydynie w temperaturze okolo 60°C. 6-/7-Chloro-2-chinolilo/-5-hydroksy-7-okso-5,6-dwuwodoropirolo/3,4-b/pirazyne o temperaturze topnienia 256—257 C mozna otrzymac dzialaniem borowodorku potasowego na 6-/7-chloro-2-chinolilo/-5,7-dwuokso-5,6-4 91759 -dwuwodoropirolo/3,4-b/pirazyne w srodowisku dioksan — woda w stosunku objetosciowym 95 : 5, w tempera¬ turze okolo 20°C. 6-/7-Chloro-2-chinolilo7-5,7-dwuokso-5,6-dwuwodoropirolo/3,4-b/pirazyne o temperaturze topnienia 253°C mozna otrzymac dzialaniem bezwodnika kwasu pirazynodwukarboksylowego-2,3 na 2-amino-7-chlorochi- noline w bezwodniku octowym, w temperaturze okolo 130°C. 2-Amino-7-chlorochinoline mozna otrzymac przez ogrzewanie w autoklawie, w temperaturze 125°C w cia¬ gu 25 godzin, mieszaniny 36,7 g 2,7-dwuchlorochinoliny i 700 ml 16 N amoniaku. Nierozpuszczony produkt po ochlodzeniu saczy sie, a nastepnie przemywa 120 ml wody. Po wysuszeniu otrzymuje sie 34 g produktu o temperaturze topnienia 115-120°C. W wyniku rekrystalizacji ze 150 ml benzenu uzyskuje sie 10 g 2-amino-7- -chlorochinoliny o temperaturze topnienia 175°C. 2,7-Dwuchlorochinoline mozna otrzymac metoda opisana przez R. E. Lutza i wspólprac. (J. Amer. Chem.Soc, 68,1322/1946/). 2 N—A N P . C00H C0NH A H2N-A N Wzór 7 .Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL

Claims (1)

Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolo/3,4-b/pirazyny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza rodnik fenylowy, pirydylowy, pirydazynylowy lub 2-, 3- badz 4-chinolilowy, przy czym rodniki te moga byc ewentualnie podstawione jednym lub wiecej atomami lub rodnikami jednakowymi lub róznymi, takimi jak atomy chlorowca, rodniki alkilowe zawierajace 1—4 atomów wegla, rodniki alkoksylowe, których czesc alkilowa zawiera 1—4 atomów wegla, grupa cyjanowa lub nitrowa, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze dziala sie

1-metylopiperazyna na mieszany weglan o ogólnym wzorze 2, w którym A ma wyzej podane znaczenie, a Ar oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony, korzystnie rodnikiem alkilowym zawierajacym 1. -4 atomów wegla, w srodowisku rozpuszczalnika organicznego w temperaturze 0—50°C i w razie potrzeby otrzymany produkt przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem. Cl-.CO-0-Ar Wzdr J Wzóri W** PL