Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolo [3,4-b] pirazyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych pirolo [3,4-b] pirazyny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza rodnik fenylowy, pirydylowy, pirydazynylowy lub 2-, 3-, badz 4-chinolilowy, przy czym rodniki te moga byc ewentualnie podstawione jednym lub wiecej atomami lub rodnikami, jednakowymi lub róz¬ nymi, wybranymi sposród atomów chlorowca, rod¬ ników alkilowych zawierajacych 1—4 atomów weg¬ la, rodników alkoksylowych, których czesc alkilo¬ wa zawiera 1—4 atomów wegla, grup cy janowy eh i nitrowych.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym A ma wyzej podane znacze¬ nie wytwarza sie dzialajac l-chlorokarbonylo-4- -metylopiperazyna na sól alkaliczna, ewentualnie sporzadzona in situ, pochodnej pirolo [3,4-b] pira¬ zyny o ogólnym wzorze 2, w którym A ma zna¬ czenie wyzej podane.Zazwyczaj reakcje prowadzi sie w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwu- metyloformamid, w temperaturze ponizej 50°C.Reagenty wytwarza sie znanym sposobem. Po¬ chodna pirolo [3,4-b] pirazyny o gólnym wzorze 2 otrzymac mozna przez czesciowa redukcje imidu o ogólnym wzorze 3, w którym A ma wyzej podane znaczenie.Zazwyczaj redukcje prowadzi sie przy uzyciu alkalicznego borowodorku w roztworze wodno- -organicznym. 10 15 25 30 Imid o ogólnym wzorze 3 mozna otrzymac przez cyklizacje pochodnej kwasu pirazynodwukarbo- ksylowego-2,3 o ogólnym wzorze 4, w którym A ma wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie zazwyczaj droga ogrzewa¬ nia do wrzenia pod chlodnica zwrotna w chlorku tionylu.Pochodna kwasu pirazynodwukarboksylowego- -2,3 o ogólnym wzorze 4 mozna otrzymac dziala¬ niem aminy o ogólnym wzorze 5, w którym A ma wyzej podane znaczenie, na bezwodnik kwasu pi- razynodwukarboksylowego-2,3.Reakcje prowadzi sie zazwyczaj przez ogrzewa* nie w rozpuszczalniku organicznym, takim jak acetonitryl.Bezwodnik kwasu pirazynodwukarboksylowego- -2,3 mozna otrzymac metoda opisana przez S.Gabriela i A. Sonna [Chem. Ber., 40, 4850 (1907)].Nowe produkty o ogólnym wzorze 1 mozna ewentualnie oczyszczac za pomoca metod fizycz¬ nych, takich jak destylacja, krystalizacja, chroma¬ tografia, lub chemicznych, takich jak tworzenie soli, ich krystalizacja a nastepnie rozklad w sro¬ dowisku alkalicznym. W operacjach tych rodzaj anionu soli jest obojetny, pod warunkiem, ze jest to sól scisle okreslona i latwa do krystalizacji.Nowe produkty wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna przeksztalcac w sole addycyjne z kwasami, o ile pozwalaja na to znaczenia A we wzorze ogólnym 1. 82 4783 82 478 4 Sole addycyjne mozna otrzymac dzialaniem no¬ wych zwiazków na kwasy w odpowiednich roz¬ puszczalnikach. Jako rozpuszczalniki organiczne stosuje sie, na przyklad, alkohole, etery, ketony lub rozpuszczalniki chlorowane. Utworzona sól 5 wypada po ewentualnym zatezeniu roztworu i oddziela sie ja przez odsaczenie lub dekantacje.Nowe produkty wytwarzane sposobem wedlug wynalazku oraz ich sole addycyjne odznaczaja sie interesujacymi wlasciwosciami farmakologicznymi. io Szczególna aktywnosc wykazuja jako srodki uspo¬ kajajace i przeciwwstrzasowe.Dla zwierzat 10—100 mg/kg przy podawaniu per os, w szczegól¬ nosci w nastepujacy^i| testach: ataku elektryczne- 15 go, wedlug techniki ablizonej do opisanej przez Tedeschi i wspólprac!. [J. Pharmacol., 125, 23 (1959)], drgawek wywolanych pentetrazolem, we¬ dlug techniki zblizonej do opisanej przez Everetta i Richardsa [J. Pharmacol., 81, 402 (1944)], wstrzasu 20 elektrycznego ponadmaksymalnego, wedlug techni¬ ki Swinyarda i wspólprac. [J. Pharmacol., 106, 319 (1952)], czynnosci ruchowej, wedlug techniki Courvodsiera (zaprezentowanej na Kongresie Leka¬ rzy Psychiatrów i Neurologów w Tours, w dniach 25 8—13.VI.1959) i Julon (Belletin de la Societe de 'v;-.Pharmacie de Lille, nr. 2, styczen 1967, str. 7).Nowe zwiazki uzywa sie w medycynie badz w postaci zasad badz farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych, to znaczy nietoksycznych 30 w dawkach do stosowania.Jako przyklady farmaceutycznie dopuszczalnych soli mozna przytoczyc sole kwasów mineralnych takich jak chlorowodorki, siarczany, azotany, fos¬ forany, lub organicznych, takie jak octany, pro- 35 piohiariy, burszytniany, benzoesany, fumarany, maleiniany, szczawiany, octanyy teofiliny, salicy¬ lany, fenoloftaliniany, metyleno-bis-oksynaftoesa- ny, lub produkty podstawienia tych kwasów.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy- *o nalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Do zawiesiny 2,4 g wodorku so¬ dowego (zmieszanego z olejem mineralnym w sto¬ sunku 1:1) w 60 ml bezwodnego dwumetylofor- mamidu dodaje sie roztwór 12 g 6-/5-chloro-2- 45 -pirydylo-/5-hydroksy-7-okso-5,6-dwuwodoropirolo [3,44)] pirazyny w 360 ml bezwodnego dwumety- loformamidu, utrzymujac temperature okolo —10°C.Po zakonczeniu wydzielania sie gazu dodaje sie roztwór 8,1 g l-chlorokarbonylo-4-metylopipe- 50 razyny w 20 ml bezwodnego dwumetyloforma- midu, utrzymujac temperature okolo —10°C. Ca¬ losc miesza sie jeszcze w ciagu 3 godzin pozwalajac mieszaninie reakcyjnej ogrzac sie stopniowo do temperatury okolo 20°C, a nastepnie przenosi sie 55 ja do 1540 ml wody z lodem. Wykrystalizowany produkt oddziela sie przez odsaczenie i przemywa 150 ml wody, a nastepnie 100 ml tlenku izopropylu.Po wysuszeniu otrzymuje sie 13,5 g produktu o temperaturze topnienia 140°C. Produkt ten roz- w puszcza sie w 600 ml octanu etylu. Otrzymany roztwór saczy sie przez 250 g zelu krzemionkowe¬ go umieszczonego w kolumnie o srednicy 4,2 cm.Nastepnie eluuje sie za pomoca 3200 ml octanu etylu, a potem za pomoca 400 ml mieszaniny ©5 octan etylu — metanol w stosunku objetosciowym 19:1. Wszystkie eluaty obrzuca sie. Nastepnie eluuje sie za pomoca 800 ml mieszaniny octan etylu — metanol w stosunku objetosciowym 9:1, a potem za pomoca 800 ml mieszaniny octan etylu — metanol w stosunku objetosciowym 4:1. Eluaty te zbiera sie i odparowuje do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Tak otrzymuje sie 11,8 g produktu o temperaturze topnienia 170QC. Po rekrystalizacji ze 190 ml mieszaniny acetonitryl — tlenek izopropylu w stosunku objetosciowym 1:1, otrzymuje sie 8,3 g 6-/5-chloro-2-pirydylo-/-5- ^6ksykarbbnyló-/4-metylo-l-piperazynylo/-7- -okso-5,6-dwuwodoropirolo [3,4-b] pirazyny o tem¬ peraturze topnienia 178°C.X 3-/5-chloro-2-pirydylo/-5-hydrDk57-7-Di3.D- 5,6-dwuwodoropirolo [3,4-b] pirazyne mozna otrzy¬ mac przez dodanie, przy silnym mieszaniu, utrzy¬ mujac temperature okolo 13°C, 1,85 g borowodorku potasowego do zawiesiny 12 g 6-/5-chloro-2-piry- dylo/-5,7^dwuokso-5,6-dwuwodoropirolo [3,4-b] pira¬ zyny w 120 ml mieszaniny dioksan — woda w stosunku objetosciowym 19:1. Po 6 minutach mieszania mieszanine reakcyjna; przenosi sie do 600 ml wody a nastepnie neutralizuje 6 ml kwasu octowego. Wykrystalizowany produkt oddziela sie przez odsaczenie, a nastepnie przemywa 30 ml wody. Po wysuszeniu otrzymuje sie 8,5 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 245°C. Produkt ten zawiesza sie w 80 ml chloroformu. Po 30 minutach mieszania w temperaturze okolo 20°C odsacza sie nierozpuszczony produkt a nastepnie przemywa 30 ml chloroformu. Po wysuszeniu otrzymuje sie 7,7 g 6-/5-chloro-2-pirydylo/-5-hy- droksy-7-okso-5,6-dwuwodoropirolo [3,4-b] pirazy¬ ny o temperaturze topnienia 242° C. 6-/5-chloro-2-pirydylo/5,7-dwuokso-5,6-dwu- wodoropirolo [3,4-b] pirazyne mozna otrzymac ogrzewajac stopniowo do wrzenia pod chlodnica zwrotna zawiesine 100 g kwasu 3-karbamylo-/5- -chloro-2-pirydylo/pirazynokarboksylowego-2 w 500 ml chlorku tionylu. Po zakonczeniu wydziela¬ nia sie gazu otrzymany roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Uzyskana pozostalosc zadaje sie 250 ml eteru i oddziela nierozpuszczony produkt przez odsacze¬ nie.Po wysuszeniu otrzymuje sie 91 g produktu o temperaturze topnienia 236°C. Produkt ten zawie¬ sza sie w 910 ml wody i 3800 ml chloroformu. Po go¬ dzinie mieszania w temperaturze okolo 20°C od- filtrowuje sie nierozpuszczone resztki. Warstwe organiczna dekantuje sie, suszy nad siarczanem sodowym a nastepnie odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 72 g 6-/5-chloro-2-pirydylo/-5,7-dwuokso-5,6-dwu- wodoropirolo [3,4-b] pirazyny o temperaturze top¬ nienia 237°C.Kwas 3-karbamylo-[5-chloro-2-pirydylo] pirazy- nokarboksylowy-2 mozna otrzymac ogrzewajac do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godz. zawiesine 100 g 2-amino-5-chloropirydyny i 58,5 g bezwodnika kwasu pirazynodwukarboksylowego-2,3 w 1170 ml acetonitrylu. Po ochlodzeniu odfiltrowuje sie nierozpuszczony produkt, a nastepnie prze-82 478 6 mywa 350 ml acetonitrylu. Po wysuszeniu otrzy¬ muje sie 164 g produktu o temperaturze topnie¬ nia 165°C. Produkt ten zawiesza sie w 350 ml wody. Zawiesine zakwasza sie do wartosci pH przez dodanie 330 ml In kwasu solnego. Nie- rozpuszczony produkt saczy sie a nastepnie prze¬ mywa 75 ml wody. Po wysuszeniu otrzymuje sie 100,9 g kwasu 3-karbamylo-/5-chloro-2-pirydylo/- pirazynokarboksylowego-2 o temperaturze topnie¬ nia 222°C.Bezwodnik kwasu pirazynodwukarboksylowe- £0-2,3 mozna otrzymac metoda opisana przez S.Gabriela i A. Sonna [Chem. Ber., 40 4850 (1907)]. 2-Amino-5-chloropirydyne mozna otrzymac me¬ toda opisana przez F. Friedricha i wspólpracow¬ ników. [Pharmazie, 19 (10), 667 (1954)].Przyklad II. Postepujac zasadniczo w spo¬ sób opisany w przykladzie I, lecz stosujac 2,2 g 5-hydroksy-6-/3-nitrofenylo/-7-okso-5,6 dwuwo- doropirolo [3,4-b] pirazyny i 1,45 g 1-chlorokar- bonylo-4-metylopiperazyny otrzymuje sie 2 g o- -[oksykarbonylo-/4-metylo-l-piperazynylo/]-6- -/3-nitrofenylo/-7-oksp-5,6-dwuwodoropirolo [3,4-b] pirazyny, topniejacej w temperaturze 182°C po rekrystalizacji z octanu etylu. 5-hydroksy-6-/3-nitróienylo/-7-okso-5,6-dwu- wodoropirolo- [3,4-b] pirazyne o temperaturze top¬ nienia 264°C mozna otrzymac dzialaniem boro¬ wodorku potasowego na 6-/3-nitrofenylo/-5,7-dwu- okso-5,6^dwuiwodoropirolo [3,4-b] pirazyne w mie¬ szaninie dioksan — woda w stosunku objetoscio¬ wym 95:5. 10 15 20 25 30 6-/3-nitrofenylo/-5,7-dwuokso-5,6-dwuwodoro- pirolo [3,4-b] pirazyne o temperaturze topnienia 280°C mozna otrzymac dzialaniem chlorku tionylu uzytego w nadmiarze na kwas 3-karbamylo-/3- -nitrofenylo/pirazynokarbafcsylowy-2.Kwas 3 -karbamylo-/&rmtrofenylo/pirazyno- karboksylowy-2 o temperaturze topnienia 215°C mozna otrzymac dzialaniem 3-nitroaniliny na bez¬ wodnik kwasu pirazynodwukarboksylowego-2,3 w acetonitrylu w temperaturze wrzenia. PL PL