Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych penicylin o wzorze 1 stosowanych jako srodki lecznicze zarówno w medycynie jak i wete¬ rynarii, zwlaszcza do zwalczania ostrych i chemicz¬ nych iniekcja bakteryjnych oraz jako dodatki do pasz i srodki przyspieszajace rozwój, drobiu, zwie¬ rza ssacych i ryto.Wiadomo juz, ze mozna otrzymac na drodze syn¬ tezy podstawione kwasy 6-/a^benzoiloamino/-aceta- widopenicylanowe, zawierajace w polozeniu 3 lub 4 grupy benzolowej podstawnik o wzorze ogólnym 3, w którym X oznacza altom tlenu lub grupe NH, pochodny kwasu weglowego. Opisane sa one w ogloszeniowym opisie patentowym RFN nr 2 050 087.Natomiast sa nowe pochodne penicyliny, w któ¬ rych grupy aminowe w polozeniach orto, meta i para grupy benzollowej nie sa podstawione pod¬ stawnikami pochodnymi kwasu weglowego.Stwierdzono, ze nowe penicyliny o wzorze 1, otrzymane spcsobem wedlug wynalazku, w którym Ki oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizszy rodnik* alkilowy, grupe hydroksylowa, nitrowa, grupe WH—A, w "której A oznacza grupe o wzo¬ rze 16 lab 17, w których H^ oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkiicwy, grape arylosulfenylowa, B* oznacza atom wodoru', nizszy rodnik alkilowy, niz¬ szy rodnik cmoiowcoalkilowy, rodnik cykloalMlo- wy i cyfclbattcenylowy zawierajacy do ill atomów wegla, xiw4icykIoalkilowy i dwucykloalkenylowy zawierajacy do 8 atomów wegla, podstawiony rod- 3* nik ztytowy, azydoarylowy, azydoailkilowy, grupe amdnowa, cynamoilows, p^aminetfenylewa My hete¬ rocykliczna;, H| oznaeza nizsza grupe »atkikaeiLn*o- wa, aryloaminow^, podstawiona grupe aryleamiao- wa i w któryntt B oznacza proste wiazanie htffr ^CHjj—, —S—CHr-, -OH=€H—, —CO—OTJ— -^CH2—, E oznacza rodnik fenylowy, pod&taw£oaay grupa hydroksylowa, azydowa, nizszym rodnikiem alkilowym, nizsza grupat alfcaksyiowa, nizswa. fcrttpa. alkilotio, atomem chloro rodnd^ fenj/^owy lub tifr* nylowy i oznaczony znakiem * atom C oznada* asy¬ metryczny atom wegla, maja silne dzialanie p&ze- iciwbakteryjne. Dzialanie to wykazuja rówmiez nie¬ toksyczne, stosowane w farmaeji sole tycfr zwit¬ ków.Nietoksyczne, stosowalne w farmacji sole stano¬ wia sole kwasnej igrupy karboksylowej np. sól sodowa, potasowa, maignezowa, wapndowa, glinowa i amonowa i nietoksyczne podstawione sole amo¬ niowe z aminami np. nizszymi dwu- i trojaUfito- aminami, prokaina, dwubenzyloamina, NN'-dwu- benzyloetyleind! amina, N^metylo- i N-etylomorfolina, l-efenamdn% dehydnoabietyloamina, N,N'-dwudehydroalbietyJoety- lenodwuamina; W-alkilopiperydyna o nlzssym rod¬ niku alkilowym i innymi aminami stosowanymi jui do otrzymywania^ sold penicylin.Okreslenie, nizszy rodnik alkilowy oznacza w opi¬ sie zarówno prosty jak i rozgaleziony rodnik al- g3owy zawierajacy do 6 atomów weglia. •1 2363 Stwierdzono, ze penicyline o wzorze 1, mozna otrzymac w wyniku reakcji pochodnych ampicyli¬ ny o wzorze 2, w którym E oznacza rodnik feny- lowy lulb podstawiony grupa hydroksylowa, azydo- wa, nizszym rodnikiem alkilowym, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkilotio, atomem chloru, rodmik fenylowy lub tlienylowy i R« oznacza atom wodoru, grujpe trójetyloamoniowa lub atom sodu, ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym Rl9 A i B maja wyzej podane znaczenie i X oznacza grupe aktywowana lub grupe hydroksylowa, w tempera¬ turze od —20°C do 50°C, w bezwodnych lub za¬ wierajacych wode rozpuszczalnikach, wobec zasady.Aktywowanie grupy karboksylowej zwiazków o wzorze 3 za pomoca podstawnika oznaczonego sym¬ bolem X, niezbedne do reakcji kondensacji z po¬ chodna ampicyliny o wzorze 2 przeprowadza sie wedlug, t zmanyeh sposobów, np. metoda chlorku kwasowego, mieszanych bezwodników lulb aktywo¬ wanych estrów lulb znanych metod chemii pepty- dów. Acylowane aromatyczne aminokwasy poddaje sie przy tym reakcji w grupie karboksylowej we¬ dlug znanego sposobu z chemii peptydów w abso¬ lutnym rozpuszczalniku organicznym w obecnosci okolo jednego równowaznika molowego trzeciorze¬ dowej zasady organicznej, korzystnie N-metyloimor- foliny w temperaturze od okolo —60°C do 30°C, korzystnie —20PC do 10°C. Nie wydziela sie zwiaz¬ ków zawierajacych aktywowana grupe karboksylo¬ wa lecz bezposrednio poddaje sie reakcji z roz¬ tworem pochodnej ampicyliny {Literatura: The Wieland i H. Bernard, Diebigs Ann. Chem. 572, 190 ^195)1/; R. A. Boissonmas, Helv. Chim. Acta 34, 814 /1951/, I. R. Vaughan i R. L. Osato, J. Amer.Chem. Soc. 73, I. R. Varghan i R. L. Osato, I. Amer.Chem. Soc. 73, 3547 /1952/]. Wedlug sposobu, w którym stosuje sie chlorek tionylu i pieciochlorek fosforu przeprowadza sie acylowane aminokwasy w ich odpowiednie chlorki kwasowe w bezwodnych obojetnych rozpuszczalnikach organicznych, na przyklad CH2C12, benzenie, THF, acetonie, dioksa¬ nie lub chloroformie.Penicyliny otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku niespodziewanie wykazuja znacznie lepsze dzia¬ lanie przeciwbakteryjne niz znana ampicylina i karbenicylina.Przy stosowaniu chlorku 4-cykloprokarbonylo- aminobenzoilu /wzór 4a/ i D-a-aminobenzylopeni- cyiiny /ampicylina; wzór 5/, jako zwiazków wyjs¬ ciowych przebieg reakcji przedstawia schemat 1.Otrzymuje sie przy tym sól sodowa D-a-/4-cyMo- propanokarbonyloarnanobenoziloaminobenzylopeni- cyliny o wzorze 6a.Przy stosowaniu kwasu 4-/4-cyklohepten^l-ylo- kanbonyioamino/Hbenzpesowego o wzorze 4b i D-a- -aminobenzylopenicyliny/ ampicylina o wzorze 5/, jako zwiazków wyjsciowych w syntezie przy uzy¬ ciu mieszanych bezwodników, przebieg reakcji przedstawia schemat 2. Otrzymuje sie sól sodowa D-a^-M-cylklohepteno-l-karbonyloaminobenzoilo- amino/]4enzylopenicyliny.Zwiazki o wzorze 2 stosowane w sposobie wedlug wynalazku jako substancje wyjsciowe podano w niemieckim opisie patentowym nr 1156 078 i opi¬ sach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki 91 236 4 nr 3 342 677, 3157 600, 2 985 648, 3140 282, poludnio- woafrykanskim opisie patentowym nir 68/0290 oraz opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 144 445. 0 Ze wzgledu na obecnosc asymetrycznego atomu wegla C+ w lancuchu bocznym moga one istniec w postaci D=R lub L=S.W sposobie wedlug wynalazku mozna stosowac jako substancje wyjsciowe wszystkie postacie kry¬ lo staiiczne i konifiguracje przestrzenne zwiazków o wzorze ogólnym 2. Konfiguracja centrów asymetrii pierscienia kwasu 6-aminopenicylanowego w zwiaz¬ ku o wzorze ogólnym 2 winna byc identyczna z odpowiednimi centrami asymetrii kwasu 6-amino- penicylanowego uzyskanego, np. z penicyliny G w procesie fermentacyjnym. Zwiazki o wzorze 3 sto¬ sowane w sposobie wedlug wynalazku sa czescio¬ wo znane. Wytwarzanie nowych zwiazków wyjscio¬ wych o wzorze 3 podaje sie w przykladach. Ty- powymi zwiazkami o wzorze 3 sa: zwiazki o wzo¬ rach 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 i 14.Jako rozcienczalniki stosuje sie rozpuszczalniki organiczne np. aceton, czterowodorofuran /THF/, dioksan, acetoniltryl, dwaimetyloformamid /DMF/, sulifotlenek dwuimetylowy i chlorek metylenu oraz mieszaniny wymienionych rozpuszczalników z woda.Jako akceptory kwasów stosuje sie zasady, prze¬ de wszystkim trzeciorzedowe zasady organiczne, np.N^metylomoirfoline i trójetyloamine, lub równiez zasady organiczne. Za pomoca tych zasad utrzy¬ muje sie wartosc pH mieszaniny reakcyjnej wy¬ noszaca 6,5—9,2. W procesach w których nie mie¬ rzy sie wartosci pH, np. w sposobie mieszanych bezwodników z uzyciem absolutnych rozpuszczalni- ków organicznych /THF/DMF/CH2Cy, w przypadku stosowania kwasu 6-D-/a-aminofenyloacetaimido/- ^penicylanowegO' '/ampicylina/ i ibezwodnego srodo¬ wiska reakcji korzystnie dodaje sie 1,5—2,6 rów¬ nowazników zasady. 40 Temperatura reakcji moze wahac sie w szerokim przedziale. Na ogól reakcje prowadzi sie w temJpe- raturze okolo —20°C do 50°C, korzystnie szczegól¬ nie korzystnie od —l!5°C do 20^C.Przy przeprowadzaniu sposobu wedlug wynalazku poddaje sie reakcji oba skladniki reakcji w ilos¬ ciach równomolowych. Korzystnie jednak mozna wprowadzic jeden ze skladników w nadmiarze dla ulatwienia wydzielania zadanej penicyliny i zwiek¬ szenia wydajnosci. Na przyklad skladnik reakcji przedstawiony wzorem 2 stosuje sie w ,10—30% nadmiarze, np. w sposobie z uzyciem mieszanych bezwodników lub aktywowanych estrów.Nadmiar skladnika reakcji o wzorze 2, ze wzgle¬ du na jego dobra rozpuszczalnosc w wodnych kwa¬ sach mineralnych, mozna latwo usunac z miesza¬ niny reakcyjnej w czasie koncowej obróbki. Po¬ nadto mozna równiez stosowac z korzyscia nad¬ miar skladnika reakcji o wzorze 3 wynoszacy na przyklad ilO—20%, zwlaszcza w sposobie z uzyciem chlorku kwasowego. Wykorzystuje sie przez to skladniki reakcji, np. o wzorze 2 i kompensuje sie rozklad skladników reakcji o wzorach 7—14 wywolany reakcjami ubocznymi w rozpuszczalni- kach zawierajacych wode. 45 50 605 dl 236 6 Wytwarza sie na przyklad nizej podane nowe substancje czynne: sól sodowa benzoMoamIno/-!benzylopenicyliny o wzorze 18, w którym —ARS— oznacza reszite o wzorze 33, otrzy¬ mana wedlug przykladu; sól sodowa D-a-^^ylldolbutenokaj^bonyloaniinoiben- zcJloamino/^benzylopenicyliny o wzorze 22, otrzy¬ mana wedlug przykladu V, sól sodowa D- -cyklopentmiokartocmylc^min^ zylopenicyiiny o wzorze 24, otrzymana wedlug przy¬ kladu VII; sól sodowa D-a-/4-cyklopentanokaT;bo- nyloaimino.benzoiloianiiino/^benzylopendcyliny o wzo¬ rze 30, otrzymana wedlug przykladu XIII; sól so¬ dowa D-aH;4-/4-cyklohepteno^l-karbonyloaminoben- zodloamanol-ibenzylopenicyliny o wzorze 31, otrzy¬ mana wedlug przykladu XIV; sól sodowa D-a-[4- /3,4,5-1xójmetoksybenzoiloaminobenzoiloamino/]-lben- zylolpenicyliny o wzorze 80, otrzymana wedlug przy¬ kladu XXII; sól sodowa D-a-[4-/4-aminobenzoilo- amdnobenzoiloamino/]-benzylopenicyl!iny o wzorze 4S, otrzymana wedlug przykladu XXIX; sól sadowa D-a-/4-formyloamiino^benzoiloaimino/-ibenzylopeni- cyliny o wzorze 81, otrzymana wedlug przykla¬ du XLI.Nowe penicyliny wykazuja silne dzialanie pcze- ciwfbakteryjme, które sprawdzono in vivo i im vitro.W nizej umieszczonej tablicy I podaje sie mini¬ malne stezenie hamujace /MHK/ in Vditro w Eto! pozywki. Oznaczenie przeprowadzono w probówko- wej próbie kolejnych rozoienczen i wynik stwierdzo¬ no po 24 godzinnej inkubacji w temperaturze 37°C.MHK jest stezeniem w probówce bez zmetnienia w szeregu kolejnych rozcienczen. Jako pozywke rozwojowa stosowano pozywke pelna o nastepuja¬ cym skladzie: Lab. Lemco /Oxoid/ 10 g, pepton /iDiiifcoi/ 10 g, Nad 3 g, D/+/ dekstooza /Merck/ g, bufor pH 7,4 1000 ml.Tablica I MHK w E/ml | Szczepy bakterii Penicyliny Iz przykladu nr 1 Ampicylina | I 1 H 1 III 1 IV 1 V 1 Vl \ VII | vni 1 IX 1 x 1 X1 \ XII | XIII | XIV | XV 1 xvi 1 xvn | XVIII 1 XIX XX XXI XXII XXIII | XXIV | XXV 1 XXVI | XXVII E. coli 14 2 1 4 4/16 4/16 4/16 8 4/16 1 1/4 1/4 1 4 4 1 1 1/4 1 4 4 1 1 1 1/4 1 1/4 8 1 1/4 A 261 3 256 256 256 256 256 256 256 256 256 256 256 256 64/256 256 256 256 256 256 256 256 256 256 64/256 '256 256 256 256 C 165 4 8 16 16/64 16/64 16/64 16 16/64 8 8 16/64 4/16 8 8 4/16 8 4/16 8 8 6 4/16 1/4 4/16 4/16 1/4 4/16 16 4 16/64 183/58 200 16 16/64 16/04 16/64 32 4/16 8 16 4/16 1/4 8 16 1/4 16 4/16 8 8 8 4/16 1/4 1 4/16 1 1/4 8 1 4/16 Proteus mórg. 932 6 256 1 8 256 64/256 256 2)56 64/256 256 128 64/256 64/256 128 256 64/256 256 64/256 256 128 128 64/256 16/64 16/64 64/256 16/32 16/64 16 6 64/256 1017 7 256 32 64/256 16/64 64/256 32 — 32 64 — 16/64 64 16 4/16 16 — 64 32 64 16 4 4/16 16 1/4 16/64 12& 16 — Psdm. aerug.F 41 8 32 16/64 16/64 64/256 64 16/64 32 64 16/64 16/64 32 32 16/64 32 16/64 16 32 16 16/64 4/16 16 16/64 4/16 4/16 16 16 16/64 , Wal¬ ter 9 256 16 256 16/64 64/256 64 16/64 32 64 16/64 4/16 32 32 16/64 32 16/64 16 32 16 4/16 4 4/16 4/16 4/16 4/16 32 16 16/64 ' Klebsiella K 10 63 128 64 64 64/256 64/256 64/256 16/64 64/256 64/256 128 64 16/64 16/64 32 32 64 32 16/64 16/64 16/64 16/64 64 32 32 32 16/64 4/16 32 32 16/64 16/64 32 16 64 32 64 64 16/64 16/64 4/16 4/16 16/64 16/64 16/64 16/64 4/16 4/16 16/64 4/16 64 32 16 4 16/64 16/64 Staph. aureus 1756 11 256 64 16/64 16/64 16/64 32 16/64 64 8 64/256 4/16 128 16 4/16 32 16/64 64 32 16 1/4 4 4/16 4/16 1/4 4/16 64 64 16/64 133 12 1 1 1 1/4 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Ent.ATCC| 13 4 | 8 | 4/16 | 4/16 | 4/16 | 16 | 16/641 8 8 | 4/16 | 16 16 | 8 | 4/16 | 8 | 4/16 | 8 16 1 8 | 4/16 4~| 4 | 1/4 4/16 1/4 8 | 16 | 4/16 |9123(5 c.d. tablicy 1 1 1 | XXVIII 1 xxix | xxx 1 Ampicylina | XXXI 1 xxxii | XXXIII | XXXIV 1 xxxv | XXXVI | XXXVII | XXXVIII | XXXIX | XL | XLI | XLII | XLIII | XLIV | XLV 1 Ampicylina | XLVI | XLVII | XLVIII | XLIX 1 L 1 LI 1 LII | LIII | LIV | LV | LVI | LVII 1 LVIII | LIX | " LX 1 Ampicylina 1 LX1 LXII | LXIII LXIV LXV | LXVI | LXVII | LXVIII | LXIX | LXX | LXXI | LXXII | LXXIII LXXtV LXXV LXXVI | Ampicylina [ 1 2 | 1 | 1 | 32 1 X 4/16 4/16 8 16 1 8 4 4 4/16 1/4 8 4/16 16 8 1 1 1 16 1/4 16/64 16/64 16 32-64 32 4/16 16/4 1/4 1 16 4 1/4 1 1/4 4/16 1 1/4 1/4 e | 1/4 1/4 1/4 4/16 | 4 1/4 4/16 | 4/16 1 4/16 /4 /l 1 3 | 256 | 256 | 256 | 256 1 '256 | '256 256 256 256 256 256 '256 256 256 256 256 256 256 64/256 '256 64/256 256 256 256 '256 256 256 256 256 256 256 256 256 | 256 | 256 | 256 | 256 | 256 | 256 | 256 | 256 | 256 | 256 | 256 256 256 256 256 256 | 4 4 4 32 8 16/64 16/64 32 32 4 16 8 16 16/64 4/16 32 16/64 16/64 16 8 8 4 32 4/16 64/256 64/256 16/64 128—256 128—256 16/64 64/16 4/16 4/16 64/256 4/16 4/16 8 4/16 16/64 16/64 32 16/64 32 16/64 16/64 16/64 16/64 4/16 4/16 16/64 16/64 | 16/64 16/64 8 | 1 5 1 4 1 16 256 | 200 4/16 j 16/64 | 32 128 1 32 16 16 4/16 4/16 64 64/256 64/256 128 4 200 1/4 128 4/16 64/256 64/256 16/64 32—64 128—256 4/16 64/16 4/16 1/4 16/64 16/64 16/64 200 16/64 16/04 64/256 | 64 | 16/64 | 64 | 4/16 1 4/16 | 16/64 64/256 64/256 | 4/16 4/16 64/256 | 16/64 | 16/64 | 200 | 6 | 128 | 256 | 256 256 64/256 64/256 256 | 25«~ 128 128 128 256 '64/256 64/256 1(Z8 256 256 256 128 256 64/256 256 64/256 256 256 256 256 256 64/256 256 64/256 64/256 256 256 64/256 256 256 64/2561 256 1 256 [ 256 | 256 256 | 64/2561 64/2561 256 256 256 64/256 256 256 256 256 7 16 256 256 256 — — 64 128 1 128 128 32 — 64/256 64 256 64/256 256 16 256 16/64 32 64/256 64/256 — 256 256 — 256 16/64 64/256 256 4/16 4 256 64/256 4/16 64/256 64 — 32 256 — — — 64/256 64/256 — | — — 64/256 256. | 8 | 9 | 10 | 11 16 | 32 | 128 | 16/64 16/64 64 64 4 32 32 32 16/64 16/64 1 32 64/256 64/256 64 8 4/16 64 16/64 256 256 64/256 128—256 128—256 16/64 64/16 4/16 4/16 64/256 256 256 64/2)56 64/256 64/256 256 64/256 64 64/256 64/256 64/256 | 64/256 | 16/64 64/256 1 64/256 64/256 16/64 256 16 32 256 256 164/256 64/256 128 256 4 64 32 32 16/64 16/64 64 64/256 256 256 16~ 256 4/16 256 16/64 256 256 64/256 128/256 256 16/64 256/64 4/16 4/16 64/256 256 64/256 256 ,. 256 16/64 64/2561 128 | 64/256| 128 | 64/256 64/2561 64/256| 256 | 64/256| 64/2561 54/256 1 256 | 64/2561 256 256.J [ 16 16 | 128 64 | 256 256 128 16/64 64/256 |64/256 16/64 128 128 256 128 16 8 | 128 64 1 64 32 128 64 64/256 16/64 64/256 16/64 128 128 256 64/256 64/256 64/256 256 128 32 16 128 16/64 16/64 256 128 16/64 16/64 256 256 256 64/256 64/256 64/256 128—256 128—256 256 128—256 16/64 16/64 256/64 256/64 16/64 16/64 16/64 16/64 64/256 64/256 64/256 16/64 16/64 16/64 1218 16/64 16/64 16/64 16/64 64/256 64/256 128 64 64/256 16/64 64 32 16/64 16/64J 16/64 16/64 16/64 16/64 64/256 64/256 64/256 64/256 16/64 16/64 64/256 16/64| 256 64/256| 64/256 64/256 16/64 16/64 128 | 32 | 32 64 256 64/256 16/64 32 32 8 64 64 32 64 16/64 32 4/16 64/256 64 16 256 1/4 64 4/16 16/64 16/64 16/64 32—64 32—64 16/64 64/16 4/16 4/16 4/16 4/16 1/4 256 4/16 16/64 4/16 16. 16/64 32~ 16/64 16/641 16/641 16/641 16/04[ 16/64 64/256 16/64 (16/64| 4/16 256 | 12 13 1 4 1 4 | 8 1 4 | 4/16 4/16 1 4 | 4 | 4 8 | 16 | 16 4/16 1 4/16 | 8 1 4 4/16 | 4 | 1 | 4 | 4 | 4 | 4/16 | 4/16 16/64| 4/16 1 32—64| 2—4 | 16/64| 64/16| 4/16 4/16 4/16 . 4/16 4/16 4 16 ^4/16_ 4 4/16 32 | 4/16 | 16/64 4/16 | 16/64J 4/16 16 | 16/64J 4/16.| 16 16. li 4 |9 & tablicy I wynijka, ze nowe penicyliny maja sflne fteiatonie chemoterapeultyczne, zwlaszcza prze¬ ciwbakteryjne. Dzialanie to obejmuje zarówno bakterie gramododatnie jak i gramoujemne, na przyklad niiej podane rodziny, gatunki i rodzaje bakterii Ekiiterobakteriaceae, nip. Escherichia, zwlaszcza Escherichia coli, Klebsiella, zwlaszcza Klebsiella poieuimoiniae, Enterobakter aerogenes, Serraltia, Proteus, zwlaszcza Proteus yulgaris, Pro¬ teus miiaibdiis, Proteus morgami, Broteus rettgeri i Salmonella, zwlaszcza Salmonella interitidis; z ro¬ dziny Micrococcaceae, np. Sto(phylococcus aureus, Stophylococcus epidermis; z rodziny Lactobacteria- ceae, np. Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis /Cnterococcus/. Nowe penicyliny sa bardzo skuteczne w terapii infekcji wywolanych bakteria¬ mi K&ebsiella, Proteus i Pseudomonas /taiblica II/.Penicyliny otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazufla dzialanie przeciwbakteryjne, które polwiierdsa nizej podana próba przeprowadzona z penicylina otrzymana wedlug przykladu IA. Peni¬ cyline otrzymana wedlug przykladu IA rozprowadza sie w pozywce Miiller-Hintona z dodatkiem 0,1% glikozy do osiagniecia stezenia 100 ng/ml. W po¬ zywce znajduje sie kazdorazowo 1X105—2X105 bakterii na 1 miliflitr. Probówka z tymi wsadami inkubuje sie w ciagu 24 godzin, po czym oznacza sie stopien zmetnienia. Brak zmetnienia wskazuje na skutecznosc dzialania. W dawkach 100 jim/ml nastepujace kultury bakterii nie wykazaly zmet¬ nien: te. coli 14, E. coli ic 165, Proteus vulgaris . 1017, Klebsiella K 10, Kletosieltta 63, Salmonella sp.; Shigella sp„ Enterofoacter sp., Serratia sp., Proteus, indolnegatSv sp., Proteus indolpositiv sp., Pasteurei- la pseudotuberculosis, Brucella sp., Haemophilus infl/ueajcae, Bordetella bronchiseptica, Bacteroides sp., Stofphyloccus aeureus, Neisseria caiitarThalis sp., Dijpiococcus pneumoniae sp., Streptococcus*pyogenes W., Enterococous sp., Lacfobacillus sp., Corynebac- terium diphteriae grcavis, Corypnebacterium pyoge¬ nes M, Cloetri4iium botulinuim, OaTtidium tettani, Tablica II Wyniki prób na zwierzetach \Patogen — Dawka I podskórnia w E/zwierzC | klebsiella 63 j 2XMo klebsiella 63 J 2X9000 £sdm. aerug.F41 | 4X3W)0 } Psdm. acrug. t 41 1 4xaól) klebsiella 03 - 2x 3qoj? . Przetyczowosc zwierzat | w procentach 12 3 6 po iniekcji Kartoenicylina 0 0 50 0 60 30 30 20 0 w dniu 12 3 5 po infekcji zwiazek wedlug przykladu nr Przyklad I 100 1O0 50 50 Przyklad VII 100 100 20 — | Przyklad XXII 80 80 60 | Przyklad 1 XXIX 100 GO 70 70 Przyklad XLI 80 50 50 50 236 Borrelia sp,, Pseudbmonas aeruginosa sp., Aero- monas hydi^phala sp.Zwierze doswiadczalne: biala mysz /Winkelmann/.Infekcja: dootrzewnowo.Doskonale dzialanie przeciwbakteryjne o szerokim spektrum nowych penicylin umozliwia ich stosowa¬ nie zarówno w medycynie jak i weterynarii do za¬ pobiegania systeimicznym i miejscowym infekcjom bakteryjnym i równiez leczenia juz wystepujacych L0 infekcji ibakteryjnych.Nowe substancje czynne mozna przeprowadzic w znany sposób w zwykle preparaty, np. w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, pigulek, czopków ii ampulek, w których zawartosc substancji czynnej odpowiada ulamkowa luib wielokrotnosci dawki jed¬ norazowej. Jednostki dawkowe moga zawierac np. 1, 2, 3 lub 4 dawki jednorazowe lub 1/2, 1/3 lub 1/4 dawki jednorazowej. Dawka jednorazowa zawiera korzystnie ilosc substancji czynnej stanowiacej przy 0 podawaniu zwykle 1, 1/2, 1/3 lub 1/4 dawki dzien¬ nej.Nowe penicyliny mozna stosowac w znany spo¬ sób np. pozajelitowo lub doustnie. Dawkowanie za¬ lezy od rodzaju infekcji, patogenu, wagi ciala i ,5 sposobu podawania wzglednie drogi podawania, jak równiez gatunku zwierzecia lufo od pacjenta, posta¬ ci preparatu oraz czasu podawania przed lub po infekcji i czestotliwosci podawania.W przypadku stosowania jako dodatków do pasz nowe zwiazki mozna podawac z pasza lub prepa¬ ratami paszowymi lub w wodzie pitnej. Zapobiega to infekcji wywolanej bakteriami gramdodatnimi lub gramujemnymi i powoduje lepsze wykorzysta¬ nie paszy. Dla zwiekszenia dzialania pErzeciwtbakte- ryjnego nowe penicyliny mozna laczyc z innymi substancjami. Celem zwiekszenia skutecznosci moz¬ na na przyklad hamowac odbudowe zwiazków we¬ dlug wynalazku np. przez dodanie iaoksazolilopeni- cylin.Przyklady wytwarzania. Zawartosc j3-laktamu penicylin oznaczono jodometrycznie i w niektórych przypadkach za pomoca spektroskopii w podczer¬ wieni.Wszystkie N-acylowane aromatyczne kwasy ami¬ nowe o wzorach ogólnych 7—14 badano za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na plytkach DC z -zelem krzemionkowym F-1254 /Firtoa Merck, Darmstadt/.Jako faza ruchoma sluzyly SBA: 75% objetoscio- wych Il^rzed.^butanolu, 13,5 czesci objetosciowych 90% kwasu mrówkowego, 11,5% objetosciowych wo¬ dy; SBN: 85% czesci objetosciowych Il-rzed.-foutano- lu, 15% objetosciowych 10% amoniaku; PEW: n*pro- panol /octan etylu/woda/ 4:3:3/; CMA: 95% objetos¬ ciowy^ chloroformu, 5% objetosciowych metanolu, 3% objetosciowych lodowatego -kwasu octowego.Zwiazki z wolna grupa aminowa sa widoczne po opryskaniu 5% roztworem ninhydryny w mieszainii- nie n^bultanolu i 2n kwasu octowego tf®5:5 V/V/ i krótkim ogrzewaniu w suszarce /0O—100°C/. Czes¬ ciej wykorzystuje sie reakcje chlor/toluidyna, opry¬ skujac podchlorynem III-rzed.-(butyllu i nastepnie po krótkim ogrzewaniu roztworem w kwasie octo¬ wym O-toluidyny i chlorku potasu /Dit. R. H. Ma- . zur, B. W« Ellis i P, S. Cannaratu, J., biol, Chemi-91236 li 12 stry 237, 1619 71962/ i E. von Arx i R. Neher, J. Chromatogr. /Amsterdam, 12, 319 /1963/.Wszystkie opisane w opisie pólprodukty i po¬ chodne penicyliny wykazuja widmo w IR odpo¬ wiednie do ich budowy.Wszystkie penicyliny poddawano przez 29 godzin analitycznemu rozdzialowi w przeciwprajdzie przy uzyciu ukladu eter naftowy/octan etylu1/ dwuime- tyloformamid/woda 73:7:5:5/ jako ukladu rozdziela¬ jacego.Badania widm NMR penicylin prowadzono w roztworze w CD^OD.W analizie elementartnej uwzgledniono zawartosc wody w penicylinaoh.Dane/E/ml/ podane jako skutecznosc dzialania ^ przeciwko szczepom bakterii sa minimalnymi ste¬ zeniami hamujacymi ustalonymi w próbie kolejnych rozcienczen w probówkach po 24 godzinnej inku¬ bacji.Przyklad I. A/ Rozpuszcza sie w 100 ml THF z dodatkiem 20 ml wody 10 g /0,027 mola/ soli sodowej D-a-aminobenzylopenicyliny /ampicylina sodowa lub 6-/a-aminofenyloacetyloamino/-penicy- lanian sodowy/. Po ochlodzeniu roztworu reakcyj¬ nego do temperatury 0—4°C wkrapla sie przez 30 minut, chlodzac mieszanina lód/woda, 7,5 g 70,336 mola/ chlorku 4-cyklopropanokarbonyloaminoibenzo- ilu, przy tym utrzymuje sie wartosc pH 7,5—7,8 do¬ dajac jednoczesnie 2n lug sodowy. Miesza sie przez iminut w temperaturze 0—5°C i nastepnie przez 2,5 godziny w temperaturze pokojowej, przy czym utrzymuje sie stale wartosc pH 7,5 dodajac nie¬ znacznych Mosci 2 n lugu sodowego. Po oddestylo¬ waniu THF pozostaje gesta masa, która rozpuszcza sie w 300 ml wody i jednorazowo ekstrahuje sie EE.Faze wodna oddziela sie, chlodzi do temperatury 0°C pokrywa sie 250 ml EE i zakwasza sie 2n HC1 do wartosci pH .2,0. Faze organiczna oddziela sie i faze wodna ekstrahuje sie dwukrotnie 80 ml EE.Polaczone wyciagi w EE przemywa sie woda do od¬ czynu obojetnego i osusza w lodówce za pomoca NagS04. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostaje jasny zywicowaty produkt, który rozpuszcza sie w 80 ml absolutnego metanolu i traktuje sie równo¬ wazna iloscia 1 molowego roztworu 2-etylopenta- nokarboksylanu sodu w eterze zawierajacym meta¬ nol. Roztwór ostroznie zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc wykrystali- zowuje sie z 90 ml absolutnego metanolu i 60 ml absolutnego eteru.Wydajnosc w przeliczeniu na sól sodowa ampicy¬ liny wynosi 9,4 ig /!62,50/o/.Otrzymano: sól sodowa D-a-/4-cyklopropanokar- bonylóaminobenzoiloamino/^benzylopenicyliny o wzorze 18. Zawartosc P-laktamu 91,7%. /C^H^N^ OflSNa. lHjp 7576,6/.Obliczono: 56,24% C, 4,89% H, 9,72!% N, 5,58% S Otrzymano: 55,2% C, 5,4% H, 9,2% N, 6,0% S.Otrzymywanie kwasu 4-cyklopropanokarbonylo- aminobenzoesowego. Rozpuszcza sie 20 ig /0,146 mola/ kwasu p-aminotoenzoesowego /PAB/ w 80 ml THF i roztwór ten traktuje sie najpierw 20,4 ml 0,146 mola/ trójetyloaminy. Nastepnie, chlodzac lo4em? szybko wkrapla sie 22,5 g 70^216 imola/ chlorku kwasu cyMopropanokarboksylowego w 40 ml THF.W 'koncu wkraplania do zawiesiny wprowadza sie ponownie 9,4 ml itrójetyloaimdny w jednej porcji 8 /!pH 7^87. Roztwór reagujacy utrzymuje sie w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin, po czym chlodzi sie do temperatury poko¬ jowej i nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozosta- losc rozpuszcza sie w wodzie, otrzymany roztwór zakwasza sie kwasem 2n HO do pH 2,0. Osad od¬ sacza sie i na nuczy przemywa sie dokladnie woda i nastepnie suszy na powietrzu. Przeksystalizowuje sie z mieszaniny THF/eter naftowy.Wydajnosc: 28,0 g /93,6%/. CuHuNOf 7205,2/.Obliczono: 64,39% C, 5,40% H, 6,8fi% N Otrzymano: 64,9% C, 5,6% H, 6,0% N.O/ Chlorek 4-cyklopropanokailbony'loaminobenzo- ilu.Dysperguje sie 12 g 70,0585 mola/ kwasu 4-cyklo- propanokarbonyloaminobenzoesowego w 35 ig czy¬ stego benzenu. Mieszanine traktuje sie przez kilka godzin 17 g chlorku tionylu i 0,2 ml DMF w tem¬ peraturze 60°C do zakonczenia wydzielania sie ga- zów. Roztwór zateza sie do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w THF i oddestylowuje sie calkowicie rozpuszczalnik.Wydajnosc: 9,5 g /73%/. CnH^ONO, 7223,7/ Obliczono: 59,06% C, 4,51% H, 6,36% N, 15,85% Cl Otrzymano: S8,01% C, 4,8% H, 5,5% N, 15,5% Cl Sygnaly w widmie NMR przy y:lf0—M PPm /5H/ 7,6—8,2 ppm /4H/ 38 Przyklad II. A/ Kondensacja. Do przygoto¬ wanego wedlug B chlodnego roztworu asymetrycz¬ nego bezwodnika wprowadza sie w temperaturze —15°C przygotowany wedlug C, równiez ochlodzo- 40 ny .roztwór skladnika aminowego.Mieszanine mliesza sie przez noc przy stopniowo wzrastajacej temperaturze od —15°C do 15°C. W nastepnym dniu odpedza sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem /temperatura lazni <20°C7, 45 pozostalosc miesza sie z 300 ml wody i otrzymany przy tym roztwór ekstrahuje sie jednorazowo EE.Faze wodna chlodzi sie do temperatury 0°C, po¬ krywa sie 200 mil EE i zakwasza 2n HCt Roztwór wodny ekstrahuje sie jeszcze dwa razy kazdorazo- ^ wo po 100 ml EE. Polaczone organiczne wyciagi w rozpuszczalniku przemywa sie intensywnie woda i nastepnie suszy w lodówce za pomoca Na*S04. Roz^ twór po przesaczeniu zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i reaguje sie z równowazna iloscia 1 mo- M lowego roztworu 2-etylopentanokarboksylanu sodu w eterze zawierajacym metanol i pozostawia sie w spokoju przez 10 minut w temperaturze 0°C. Na¬ stepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik i pozosta¬ la pólstala mase rozpuszcza sie i wytraca z 90 ml czystego metanolu i 600 ml czystego eteru, odsa¬ cza sie i do 5 godzin suszy sie w eksykatorze nad P*05 za pomoca wysokiej prózni. Wyidafinosc w sto¬ sunku do skladnika karboksylowego \B: 8,4 g /70,5%. w Otrzymuje sie sój sodowa ©-a-/4-cykloipropanolo- 6091236 13 -l-karbonyloaminobenzodiloamino/^ o wzorze 19, C27iH27N407 SNa. 2H20 /616,6/.Obliczono: 53,11% C, 6,1H% H, '947% N, 5,26% S Otrzymano: 52£% C, 5,9% H, i8,3% N, 5,5% S Zawartosc (Maktamu: 93,8%.Sygnaly w widmie NMR przy 5: ljl—1,4/4H/, 1,'5/ray, 4yl/lH/, 4,2/lH/, 5,5/2H/, 5,9/lH/, 7,3—7,4 ppm /9H/.B/ Aktywowanie skladnika karboksylowego.Rozpuszcza sie 4,6 g /O,0208 mola/ kwasu 4-/1- -hydiX5ksycyldopropanokar]x)nyloamijno/-'benzoeso- wego w 20 ml absolutnego iDMF i 40 ml absolut¬ nego TH/F i traktuje sie 2,35 iml 0;021 'mola /N-me- tylomorfoliny i po ochlodzeniu do temperatury —15°'C 2yl iml /0,0218 mola/ chloromrówczanu etylu i miesza sie przez 15 minut w temperaturze od ^16°C do M10°C.C/ Przygotowanie skladnika aminowego.Dysperguje sie 8,7 g /0,025 mola/ D-a^aminoben- zylopenicyliny /ampicylina/ w 70 iml CH4GI2, $fi ml /0,04 mola/ trójetyloaminy wobec bezwodnego Na*S04 w temperaturze—;10°C, po czym miesza sie przez 1,5 godzin w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie odsacza sie Na^S04 i utrzymuje sie w tem¬ peraturze—10°C do nastepnego etapu reakcji.Przyklad III. Sól sodowa D-a-/4-cyklopro- panoikaTbonyloamino-2-nlitro -benzoUoarnino/Hbenzy- lopendcyliny o wzorze 120.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu II metoda mieszanego bezwodnika z 29 g /0,0116 mola/ kwasu 4^yldopropanokaitonyloaimino-2-nitroiben- zoesowego, 1,4 ml /O,0125 mola/ N-metylomorfoliny i 1,2 ml /0,0125 mola/ chloromrówczanu etylu.Jako skladnik aminowy stosuje sie 4,89 g /0,014 mola/ ampicyliny z 3y14 aminy.Wydajnosc 5,1 g /74%/. C27H26NB(08SNa. 2HfO /639,6/.Obliczono: 50,70% C, 4,W/o H, 10,95% N, 5,02% S Otrzymano: 51,0% C, 64% H, 10,0% N, 5,7% S Zawartosc (3-flaktamu: 93,2%.B/ Kwas 4-cyklopropanokarbonyloamlino-2-nitro- benzoesowy.Rozpuszcza sie 6,0 g /0,0Q3 mola/ kwasu 4-amino- -2-nitrolbenzoesowego w mieszaninie /100 ml/ THF i wody /1:1/. Roztwór doprowadza sie do wartosci pH 8,5 za pomoca 2n lugu sodowego i w tempera¬ turze pokojowej reaguje sie z 3,78 g /0,G363 mola/ chlorku kwasu cyklopropanokarboksyttowego w 25 ml THF. Wartosc pH roztworu reakcyjnego wyno¬ szaca 8,0—8,5 otrzymuje sie do konca w wyniku dodatkowego wprowadzania 2n lugu sodowego. Po reakcja trwajacej 3,5 godzin oddestylowuje sie naj¬ pierw rozpuszczalnik, pozostalosc rozciencza sie woda, roztwór wodny wytrzasa sie jeden raz z EE, po czym zakwasza sie 2n HC1 do wartosci pH 2,0.Wytracony olej wydziela sie za pomoca ekstrakcji EE. Po przemyciu i osuszeniu fazy EE roztwór za- teza sie do sucha. Produkt krystalizuje sie z 'mie¬ szaniny EE/ eter naftowy. Chromatotgraifiia cienko- 14 warstwowa: produkt jednolity w PEW, SBA 1 CMA.Wydajnosc: 3,0 g /36,4%/. CnH^^Os /250^2/ Obliczono: 521,81% C, 4,03% H, 11,20% N Otrzymano: 51,9% C, 4,2% H, 11,4% N Przyklad IV. Sól sodowa D-a-/4-cyklopro- panokarbonyloaimino-3-nitrobenzoiioamino/-benzy- lopenicyliny o wzorze 21.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu II z 6,32 g /0,0252 mola/ kwasu 4-cyMopropanokarbó- nyloamino-3-nitrobenzoesowego, .2,94 ml /0,0262 mola/ N-metylomorfoliny, 2,52 ml /0,262 mola/ chlorornrówczanu etylu, 10,6 g /0,0302 mola/ ampi¬ cyliny z 6,85 ml /0,049 mola/ TAA. Wydajnosc: 10,2 g/67%/. CgrHa^^OaSNa^HgO /639,6/ Obliczono: 50,7% C, 4,72% H, 10,05% N, 5,02% S Otrzymano: 47,8% C, 5,0% H, .10,1% N, 5,3% S zwartosc P-laktamu: 84,9%.Kwas 4-cyMopropanokarbonyloa'mino-3-nitro!ben- zoesowy.Wedlug przykladu III przeprowadza sie acylowa- nde 7,0 g /0,O384 -mola/ kwasu 3-nitro-4-amino- benzoesowego za pomoca 4,42 g /0,0423 mola/ chlorku kwasu cyklopiopanokarfooksylowego.Wydajnosc: 6,4 g /66,6%/. CnH10NiO5 /2)50,2/.Obliczono: 52,81% C, 4,01% H, 11,20% N Otrzymano: 50,4% C, 4,0% H, 11,7% N.Przyklad V. Sól sodowa klwasu D-a-/4- -cyklobutanokarbonyloaminobe^izoiloamino/Hbenzy- lopenicyliny o wzorze 22.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu II z 5,t29 g /0,0i23i9 mola/ kwasu 4-cyklobutanokarboaiy- loaminotbenzoesowego, 2,78 ml /0,O248 mola/ Nnme- tylomorfoliny, 2,38 mil /0,0248 molia/ chloromrówcza¬ nu etylu/; oraz 10,0 g /0,O2i86 mola/ ampicyliny, 6,47 ml /0,O4(S2 mola/ trójdtyloaminy.Wydajnosc: 11,6 g /84,7%/. C^H^N^O, SNa. 2H*0 40 /tiWfim/.Obliczono: 55,120% C, 6,46% H, 0,20% N, 5,28% S Otrzymano: 54£% C, 6,4% H, 8,8% N, 5,8% S 45. Zawartosc 0-laktaimu: 97,7%.Kwas 4-cyklc^utónokartooinyloamano'benzoesowy wytwarza sie wedlug przykladu III z 7,05 g /0,0$14 mola/ kwasu p-aminobenzoesowego /PAB/ i 6,4 g /0,054 mola/ chlorku kwasu cyMobaitanokarboksy- 50 lowego.Wydajnosc: 6,7 g /5©,4%/. CltHdN0, /mwai- Obliczono: 65,75% C, 5,98% H, 6£0% N Otrzymano: 64,2% C, 6,0% H, 6,1% N Przyklad VI. Sól sodowa p-a-/4ncy*iloibuta- nokaTtanyloam'ino-2Hnitrobenzoiiloamino/4)enzylo- penicyliny o wzorze 23.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu II z 5,5 g /0,0208 mola/ kwasu 4-cyklobutanokarbony- loamino-2-nitrobenzoesowego, 2,46 ml /0,022 mola/ N-metylomoTtfoliny, i2yll nil /0,022 mola/ chloro¬ mrówczanu etylu; oraz 8,72 g /0,025 imoHa/ ampicy¬ liny, 5,6 ml /0,04 mola/ trójetyloaminy.Wydajnosc: 8,8 g /68,6%/. C^Hjc^OeSNa. 2HtO w /653,646/. 5591236 16 Obliczono: 51,45% C, 4,93% H, 10,71% N, 4,91% S Otrzymano: 52,4% C, 5,8% H, 10,1% N, 5,3% S Zawartosc P-laktamu: 91,0%.Kwas 4^ytoo^tanokai(bonyloamlino-2-nitrolen- zoesawy wytwarza sie wedlug przykladu III z ,2 g /0,06 mola/ kwasu 4-aimrio-2-nitrobenzoeso- wego i 7,63 g /0,066 mola/ chlorku kwasu cyklo- butanokarboksylowego.Wydajnosc: 6,3 g /produkt przekrystalizowano z mieszaniny EE/ eter naftowy. C^^N^Os /264,240/.Obliczono: 54,5% C, 4,58% H, 10,60% N Otrzymano: 54,2% <:, 4,9% H, 10,60% N.Przyklap VH. 3# sodowa D-a-/4-cyklopen- tanokarbonyloammo-toenzoilloao^ liny o wzorze 2l4.Wedlug przykladu I przereagowuje sie 8,1 g /0^323 mola/ chlorku 4-cyklopentanoilokarbonylo- amdnobenzodlu z 10,0 g /0,6269 mola/ soli sodowej D-a-aminobenzylopenkyliny /sól sodowa ampicy¬ liny/.Wydajnosc: 14 g /80A%A Kwas 4-cyklopentanokaflbonyloaiminoibenzoesowy wytwarza sie wedlug przykladu I B z 31,5 g /0,23 mola/ kwasu p-aminobenzoesowego 117,3 g /0,23 mola/ chlorku 'kwasu cyklopropanokaifboksylowego.Wydajnosc: 3.1,8 g /59,5%/j produkt rozpuszczony i wytracony z mieszaniny THF /eter naftowy/.CitHi^NO, /123,270/.Obliczono: 66,03% C, 6,48% H, 6,00% N Otrzymano: 66,4% C, 6,6% H, 5,8% N.Chlorek 4-cyklopentanokartoonyloaminoibenzoilu.Przejprowadza sie w chlorek klwasowy 25,9 g /0,111 mola/ kwasu 4-cyklopentanokartoonyloamino- benzoesoWego przy uzyciu 12,1 ml /0,166 mola/ chlorku tionylu wobec CH^Ój w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Wydajnosc: 26 g /S4%/. CwHMNO^Cl /251/713/.Obliczono: 62,03% C, 5,61% H, 5,57% N, 14,68% Cl Otrzymano: 60,4% C, 5,6% H, 5,6% N, 13y30/o Cl Przyklad VIII. Sol sodowa D-at/4-/2-cyklo- penten-.l-acetamddobenzoiloamikio]-benzy,lopenicyili- ny o wzorze 25.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu II z 5,85 g /0,0239 mola/ kwasu 4-/2-cyklolpenten-l- -acetamddo/jbenizoesowego, 2,78 ml /0,0248 mola/ N-metylomórfoliny, 2,38 iml /0,0248 mola/ chloro- mrówczanu etylu, oraz 10,0 g /0,0286 mola/ ampi¬ cyliny, 6,47 ml /0,0462 mola/ trójetyloaminy.Wydajnosc: 10,0 /70%/. C90HzlTt£cSN&. 2H20 /634,7/.Obtoczono: 56,78% C, 5^56% H, 8,93% N, 5,06% S Otrzymano: 56,7% C, 5,7% H, 8,1% N, 4,5% S Zawartosc fl-laktattiu: 08,2%.Kwas 4-/2-cyklopenten-l-aceJtamido/-benzoesowy wytwarza sie wedlug przykladu III z 8,25 g /0,06 mola/ kwasu p-aminobenzoesoweigo i 9,5 g /0,067 mola/ chlorku 2-cyklopenten-l-acetylu.Wydajnosc: 13,3 g /00,5%/.Chromatografia cienkowarstwowa: jednolity z PEW, SBA, MCA /ujemna reakcja z ninfaydryna/.C14H16NO, /245,3/.Obliczono: 68,56% C, 6,16% H, 5,71% N Otrzymano: 63,0% C, 5,7% H, 5,3% N Sygnaly w widmie NMR przy 8=7,7—8,1 /4H/, ,8 /SH/, 2,5 /2H/, 2,0—2,4 ppm /5H/.Przyklad IX. Sól sodowa D-a-f4-/3-cykio- pentylopropionyloaniinobenzoloamino]^benzylolpeni- cyliny. io Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu II z 6,64 g /0,0I239 mola/ kwasu 4-/3-cyklopenty!lopro- pionyloamano/nbenzoesowego, 2,78 ml /0,O248 mola/ N-metylomorfoliny, 2,38 ml /0,0248 mola/ chloro- mrówczanu etylu, oraz 10,0 g /0,0286 mola/ ampi- cyliny, 6,47 ml /0,O462 mola/ trójetyloaminy.Wydajnosc: 10,8 g /73£%/. CuH^OjSiNa. 3H*0 /668,7/.Obliczono: 55,68% C, 6,18% H, 8,38% N, 4,81% S 2o Otrzymano: 54,6% C, 6,1% H, 7,8% N, 5,4% S Kwas 4-/3^yklopenty^ropionyloamino/-tbenzo- esowy wytwarza sie wedlug przykladu III z 9,63 g /0,07 mola/ kwasu p-aminobenzoesowego i 12,4 g /0,077 mola/ chlorku 3-cyklopentyiopropk).nylu.Wydajnosc: 12,0 g /65,6%/. Ci6H^N04 /261,3/.Obliczono: 68,95% C, 7,3i3% H, 5,36% N Otrzymano: 68,8% C, 7,5% H, 5,4% N Przyklad X. Sól sodowa D-a-[4-/3-cyklo- *• heksanopropionyloaminobenzoiloamino]-benzylo- penicyliny o wzorze 27.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu II z 6,6 g /0,024 mola/ kwasu 4-/cykloheksanopiopio- nyloaniino/-ibenzoesowego, 2,78 ml /0,024i8 mola/ N-metylomorfoliny, 2,38 ml /0,0248 mola/ chloro- mrówczamu etylu, oraz 10,0 g /0,0286 mola/ ampi¬ cyliny, 6,47 ml /0,0462 mola/ trójetyloaminy.Wydajnosc: 10,8 g /66,5%/. C^Hs^OeJSNa. m& /664,8/ - 40 Obliczono: 57,82% C, 6,21% H, 8,43% N, 4,83% S Otrzymano: 56,8% C, 6,9% H, 8,0% N, 5,4% S Zawartosc P-laktamu 88,6%. 45 Kwas 4-/3-cykloheikBanopropioaylQamino/benzo- esowy otrzymuje sie wedlug przykladu III z 10,0 g /0,073 mola/ Wwasu p-aminobenzoesowego i 14,0 g /0,O8 mola/ 3-cykloheksanopropionylu.Wydajnosc: 15,8 g /79%/ CnHwNO, /275,4/.Obliczono: 69,78% C, 7,69% H, 5,08% N Oiarzymano: 68,9% C, 7,0% H, 4,2% N Przyklad XI. Sól sodowa D-a-[4/l-cykio- heksen-l-karbonyloaminobenzoiloamino/]-benzylo- penicyMny o wzorze 28.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu II z 7,0 g /0,0286 mola/ kwasu 4-/l-cyklohekseno-l- ^Larbonyloamino/tbenzoesowego, 3,2 ml /0,0386 mo¬ la/ N-metylomorfoliny, 2,74 ml /0,OB86 mola/, cfak- go romrówczanu etylu; oraz 12 ,g /0;0343 mola/ ampi¬ cyliny, 7,67 ml /0,0549 mola/ trójetyloaminy.Wydajnosc: 14,0 g /82%/. C^H^N^OJ3Na. 2HtO /634,7/.OMczono: e 56,78% C? 0,56% H, 8,33% 50 551T Otrzymano: D6,0% C, 5,0% H, 7,9°/t N, 5,3% S Zawartosc P-laktamu: 88,0%.Kwas 4-/l^ykitohefcseTio-14ca*to^ zoesowy otrzymuje sie wedlug przykladu I z liG,6 g /0,iai mola/ kwasu pnaiftincJbenzoesowego na 22,0 g /0,152 mola/ chlorku kwasu 1-cykloheksen-l-kar- boksyiowego i 21,2 ml /0,152 mola/ tfójetyloaminy.Przeksystalizowuje sie z mieszaniny THF/n-pentan.Wydajnosc: 15,0 g /50,S%/. C^H^O, /245,3/.Obliczono: 68,5% C, 6,16% H, 5,71% N Otrzymano: 68,5% C, 0,2% H, 5,9% tf Przyklad XII. S61 sodowa D- hekseno-ll-kia£ibonyloaminoibenzoiloamino/]^benzylo- penityiiny o wzorze 29.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu II z 5,85 g flfl2&9 wadia/ kwasu 4-/3-cyklohekseno-l- *karbonyloamdno/-*enz©e«ow'^, 2,60 ml /0,O24 mola/ N-metylomorfoliny, 2,3 ml /0,024 mola/ chlo- romrówczanu etylu; oraz 10 g /0,O2»6 mola/ ampi¬ cyliny, 6,45 ml /0,046 mola/ trójetyloaminy.Wydajnosc: 8,8 g /60,7%/. C^H^O^SNa. 2H20 /634,7/.Obliczono: 56,78% C, 5,50% H, 6,83% N, 5,06% S Otrzymano: 56,5% C, 5,5% H, 7,7% N, 4,4% S Zawartosc 0-lakUmu 72,8%.Kwas 4-/3-cyklohekseno-l-kairbonyloamlno/-ben- zoesowy wyttw&rza sie wedltog przykladu Iii z 12 g ^0,0875 mola/ kwasu p-amino1»enzoesowe@o i 13,9 g /0,0063 mola/ chlorku kwasu S-cyMohekserto-H-kar- boksylowego.Wydajnosc 17,2 g /80,5%/. CuHJNOt /245,3/.Obliczono: 68,56% C, 6,16% H, 5,71% N Otrzymano: 67,*/§ C, 5,9% H, 5,2% N Przyklad XIII. Sól sodowa D-a-/4-cyklo- h^tanokartoonytetfmii^ o wzorze 30.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu II z 7,0 g /0y0268 mola/ kwasu 4-cyfclohep'tanokarbony- toamdnolbenzoesowego, 3,0 ml /0,0268 mola/ N-me- tylomorfófiny, 2,158 ml /0,fl266 -mola/ chforomróweaa- nu etylu; -oraz 11,2 g /0,O3B2 mola/ ampicyliny, 7,2 ml /0,05il5 mola/ trojetytoaminy.Wydajnosc: 12,0 g /73,0%/. C„H^/)^SNa. 3HsO /6«,7A Obliczono: *08% C, 6,tt% H, 8;38% N, 4,8«% S Otrzymano: 54,8% C, 6,2% H, 8,0% N, 5,4% S Zawartosc 0-laktamu: 92,3%.Kwas 4^ykloihepAanolLaitoonyloamMobenzoesowy Wytwarza sie wedlug przytoladu III z 5,55 g /0,0405 mola/ kwasu p-aminotoenzoesowego i 8,7 g /0,O425 mola/ chlorku kwasu cylklopentanokarlboksylowego.Wydajnosc: $» g /0#;Ó%/. C15H17NO, /2Bl,3/.Obliczono: 68,95% C, 7,33% H, 5,36% N Otrzymano: 67,0% C, 7,4% H, 5,2% N Przyklad XIV. Sól sodowa D-a-[4-/4cyklo- hepteno^*kRi1xmyfloamia^^ penicyliny o wzorze 31.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu II z 6,0 t /0,0231 mola/ ltfwa#u 4-/4-cyklohepteno~l- -lcarb(nyloamino/-b«inzoesowdgo, 2,69 ml /O,024 1-214 1* m©la/ N-metylomorfoliny, 2,3 ml /0,024 mola/ chlo- romrowczanu etylu; oraz 9,69 g /0,0217 mola/ ampi¬ cyliny, 6,26 ml /0,0447 mola/ trójetyloamliny.Wydajnosc: 11,1 g /78,3%/. C21HuNAOySH^. 3H*0 /W«7/.Obliczono: 57,40% C, 6,75% H, 8,64% N, 4,96% S Otrzymano: 56,8% C, 64% H, 7,7% N, 4,8% S zawartosc P4aktamu: 77,2%.Kwas 4-/4^yMoheptennl-karbonyloamino/*4wnzo- csowy wytwarza sie z 4,45 g /0,0334 mola/ twaiu p-aminobenzoeffcrwego i 5,7 g /0,0»9 g/ft^la chlorku kwasu ^-cyklohepteno-l-karboksylowwgo.Wydajnosc: 6,3 g /75%/. C^H^ETO, /259,3/.Obliczono: 69,48% C, 6,01% H, 6,40% N Otrzymano: 67,8% C, 6,5% H, 4J&% K Przyklad XV. Sól sodowa D-a-[4-/5nnortx)r- nyloacetamidobenzoiloamino/l-lbenzylopenlcyliny o wzorze 32.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu II z 6,53 g /O,OB30 mola/ kwasu 4-[dwuCyklo/2Al/h^p- ten-2-yloacetamido]Hbenzoesoiwego, 2,78 ml /0,0248 mola/ N-metylomorfoliny, 2,38 ml /0,Ó948 mola/ chloromtrówczanu etylu; onaz 10,0 g /0,OB8fl mola/ ampicyliny i 6,47 ml /0,0467 mok/ i^JetyiOiBmitóy.Wydajnosc: 9,3 g /&%/. C„H„N4OgSka.*HtO /680,O/.Obliczono: 3, 56,56% C, 6,-07% H, 3,33% N, %WI*S Otrzymano: 54,9% C, 5,9% H, *,7% W, &,*% S Zawartosc 04i»t**ftu: KHJ%.Kwas 4-[dwucyklo-/2,2,l/-hept-2-ylWT(Wt«mtdo]- -benzoesowy wytwarza sie wedlug przykladu IQ z 9,*3* /0,07 moU/ *wa*u p-atttoaba&Z4*#^*^ i 13,2 g /0,O17 mola/ chlorku dwucyklo/2,2,l/-hept-2- -yloacetylu.Wydajnosc: 17,4 g /^1^/t/. CjiHwJIO, /27J0A w Obliczono: 70,32% C, 7,01% H, ££«% N Otrzymano: 67,1% C, 7,2% H, 5,0% N Wytworzono penicyliny o wzorze 34 podane W t^bKcy tli.Penicyliny w przykladach XVI i XXVI wy*w*- 45 rzono metoda ehldfku kwa^oW«go W przykladzie XXV aktywnego estru kwiasu 4^teiafcóQ6miiii#3rn- zoesoweigo /ester hydroksybenaotriazolflowy/.""W te- nym przykladzie stosowano metode mieszanej t&Z- w M Przyklad XXVII. Sol sodowa l^a^/A^0' trobenzoiloamkio*A«fly^roieiizoil^ nicyliny o wzorze 46. Penicyliny te wytwaaa sie z 11,05 g /0,033 mola/ kwasu 4-/4-nitrobenzoilo- aminoZ-a-nitroibenzoesowego, 3,8 ml /0,034 mola/ N-metylomorfoliny, S,26 ml /O,0S4 mola/ ^hlóto- mrówczanu etylu; oraz 14,0 g /0,4 mola/ ampicy¬ liny i 8;95 ml /0,064 mola/ trAJetyloafmlt^.Wydajnosc: 8,3 g /Si^/e/ Ci^S^AiSIfe. fHfO /720,6/ Obliczono: 50,0% C, AflWtH, llifWiN, 4,46%^ Otrzymano: 49,6% C, 4,4% H, W0V$ N, 54^t S Zawartosc P-laMatau: 86,0%. w Kwas 4-/4Hni^roberizoilc^maino/*2-4iirt^^dl 236 19 2Ó Tablica III Przyklad nr A/ Wzór sumaryczny i ciezar czasteczkowy otrzymanej penicyliny 1 1 XVI A/ CjiH^OrSNa. IHgO /642,7/ B/ C15H13N04 /271,3/ kwas 4-/4Jmetoksylbenzodloamino- | benzoesowy XVII A/ C80H26FNptfSNa. 2Hp /648,6/ B/C14H10FNO3 /259,i2/ kwas 4-/4-fkioro!benzoiloamino- benzoesowy XVIII A/ C82H81N4OdSQSTa. 2Hs£ /690/7/ B/ C16H15NOs /301,3/ kwas 4-/3,5-dwumetoksyibenzoilo- amino/benzoesowy XIX A/CóH^^oSflSTa.lHaO /702,6/ B/ C14HtfN3G7 /331,2/ kwas 4-/3,5-dwunitroibenzoiloaniino- benzoesowy XX A/ CjoHaCl^OeSNa . 2H20 /609,549/ B/ C14Hya^03 /310,1/ ikwas 4-/3,5-dwuohlorolbenzoiloamino- toenzoesowy XXI A/ CaaHa^OflSNa . 2H20 /658,7/ B/ C16H1B(N08 /355,3/ kwas 4y3,5-dwumetylobenzoilo- amdnotoenzoesowy XXII A/ CjjHaaNA^SNa.BHaO /7f20,7/ B/ C^HiTNOe /331,3/ kwas 4-/3,4;5-trójmetoksyibenzoilo- aminobenzoesowy XXIII A/ C81H26F8N406SNa . 2H20 /698,7/ B/ C15HltfFJNOa /309,2/ ikwas 4-/4-trójtfluorometylobenzoilo- amincJbenzoesowy XXIV A/ C31H27NprfSNa.)2H20 /674,7/ B/ CisHuNOs /2fc5,3/ kwas 4-/3,5-[metylenodwuoksy- foenzoiloaniino]-.benzoesowy A 1 2 wzór 3S wzór 36 wzór 37 wzór 38 wzór 39 wzór 40 wzór 41 wzór 42 1 wzór 43 1 Wydaj¬ nosc % 1 3 66,3 84,5 66,6 82,2 76,2 100 80,6 50,0 73,4 64 74 . 91,8 88,3 94,6 47,8 58,0 45,5 89 1 Zawar- otosc ^-lakta¬ mu % 1 4 100 100 100 75,2 96,7 72,9 84,3 65,0 Analiza % obliczono/otrzymano C 1 5 57,94 58,2 66,41 65,5 55.56 55,3 64,88 65,1 55,64 54,1 63,79 63,5 51,29 51,2 50,77 51,7 51,51 50,6 54,23 53,1 58,36 57,9 71,36 68,8 54,99 54,1 61,63 61,8 53,29 52,6 58,25 58,2 55,68 54,4 63,15 62,5 | H 1 6 4,86 ,7 4,83 4,8 4,66 ,6 3,87 3,8 ,11 ,2 ,02 ,4 3,88" 4,7 2,74 4,0 4,18 4,2 2,93 2,9 ,51 6,1 ,61 6,6 ,18 6,0 ,17 ,2 4,33 ,6 3,26 3,6 4,63 ,1 3,89 4,0 | N 1 7 8,72 8,4 ,16 ,0 8,62 8,6 ,41 ,2 8,11 7,6 4,65 3,8 11,97 ,5 12.68 13,2 8,01 7,5 4,52 3,9 8,50 8,0 ,20 4,3 7,78 7,5 4,23 3,9 8,02 7,7 4,53 4,2 8,30 8,1 4,91 4,6 S 8 4,99 4,9 4,95 ,6 4,65 ,2 4,57 4,6 4,59 4,4 4,88 ,2 4,45 4,5 4,60 ,7 4,76 ,3 Cl 9. ,13 9,6 22,86 23,1Ól 236 11 22 1 1 xxv A/ CjoH^N^O^SNa . 2H£ /630,7/ B/ C20H14Np5 /358,4/ ester hycfaroksybenzotriazolilowy | kwasu 4^benzodloaminobenzoesowego XXVI A/ C30H2flNyO^SNa«.2H^O /635,6/ B/ C^H^N^O, /282,3/ kwas 4-/4-aEydobenzoiloajmino- | benzoesowy 2 wzór 44 wzór 45 3 71,4 84 81,8 83,9 4 72,2 90,5 57,12 56,3 67,02 67,0 53,64 53,0 59,57 59,6 6 4,95 ,6 ,63 4,2 4,50 4,8 3,58 3,4 cd. tablicy III 7 8,89 9,4 ,65 ,8 14,60 14,8 19,85 ,4 8 ,09 4,3 4,78 4,8 9 | wytwarza sie wedlug przykladu III z 2&0 g /Oyll mola/ kwasu 4-ammo-2-nitrobenzoesowego i 22,4 g /0,121 mola/ chlorku 4-nitrobenzoilu. Produkt wy¬ traca sie powtórnie z mieszaniny THF/H20.Wydajnosc: 29,9 g /82y2%/. C14H£ty07 /331,2/.Obliczono: 50,77% C, 2,74% H, 12,68% N Otrzymano: 51,5% C, 3,5% H, 13,0% N Przyklad XXVIII. Sól sodowa D-a-[4-/4- -nitrolbenzoiloaininabenzoiloamino]4enzylopenicyli¬ ny o wzorze 47.Penicyline wytwarza sie wedlug przykladu I z ,0 g /O,O402 mola/ chlorku 4-/4-nitrobenzoiloami- no/-benzoilu i 15,2f g /0,041 mola/ soli sodowej ampi¬ cyliny.Wydajnosc: 20,5 g /78,5%/. CwHMN^OgSNa. 2H20 /675,7/.Obliczono: 53,82% C, 4;47% H, 10,37% N, 4,75% S Otrzymano: 53,3% C, 4,4% H, 11,0% N, 5,4% S Zawartosc 0-laktamu: 88,8%.Kwas 4-/4-nitrobenzoiloamino/-ibenzoesowy wy¬ twarza sie wedlug przykladu III z 15 g /0,U mola/ PAB i 26,3 g /0,142 mola/ chlorku p-nitrobenzoilu.Wydajnosc: 30,1 g /96,2%/. CuH10N2O6 /286,2/.Obliczono: 58,76% C, 3,53% H, 9,78% N Otrzymano: 58,5% C, 3,4% H, 9,7% N.Przyklad XXIX. Sól sodowa D-a-[4-/4-ami- nobenzoiloaminobenzoIloaTO o wzorze 48.Wytwarza sie ja w sposób polegajacy na itym, ze rozpuszcza sie 8,0 g /0,0125 mola/ soli sodowej D-a-[4-/4-niljX)lbenzoiloamino)benzoiloa)n^ lopenicyliny w 250 ml absolutnego metanolu i uwo¬ dornia sie wodorem w temjperaturze 0—5°C w ciagu 60 minut wobec 30 g czerni palladowej na 90 g weglanu wapnia. Katalizator podaje sie w czasie uwodornienia do roztworu reakcyjnego z trzema porcjami w odstepach 20 minutowych. Ka¬ talizator oddziela sie do rozpuszczalnika, a prze¬ sacz zateza sie ostroznie do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci metanolu i roztwór traktuje sie absolutnym eterem.Powstaly osad odsacza sie i suszy intensywnie.Wydajnosc: 7,0 g /91,9%/. Cs^aPtyDiSNa. 2H20 /64I5,7/.Obliczono: 55,81% C, 5,00% H, 10,85% N, 4,97% S S5 40 45 50 55 60 65 Otrzymano: 54,7% C, 5,7% H, 10,4% N, 5,2% S Zawartosc P-laktamu: 62,8%.Przyklad XXX. Sól sodowa D-a-/4-karba- monoanuno^benzoiloamino/-!benzylopenicyliny.Penicyline te wytwarza sie wedlug przyldadu II z 6,0 g /0,0334 mola/ kwasu 4-karbamoiioamiino- benzoesowego, 4,72 ml /0,0334 mola/ N-metylomor- foliny, 3,72 ml /0,0334 mola/ chloromrówczanu etylu; oraz 16,6 g /0,0533 mola/ ampicyliny i 12 ml /0,0658 mola/ trójetyloaiminy.Wydajnosc: 10,8 g /61,1%/. C^HuN^O^SNa. 2H,0 Obliczono: 50,61% C, 4,95% H, 12;2S% N, 5,64% S Otrzymano: 50,7% C, 54% H, 10,7% N, 6,9% 6 Zawartosc P-laktamu: 90,0%.Kwas 4-karbamoinoamdnobenzoesowy wytwarza sie z 20 g /0446 mola/ PAB i 12,5 g /0,154 mola/ cyjanianu potasu. Roztwór reakcyjny miesza sie w temperaturze 80°C do utworzenia sie klarownego roztworu. Roztwór pozostawia sie na noc w tern* peraturze pokojowej, po czym zakwasza sie Sn HCl, Wytracony osad odsacza sie i przekrystalizowjuje z goracego etanolu z domieszka wody., Wydajnosc: 21,8 g /83%/. CaH^fit /180,2/.Obliczono: 53,32% C, 4,48% H, 115,54% N Otrzymano: 53,0% C, 4,6% H, 12,2% K Przyklad XXXI. Sól sodowa D-a-/4-nitro-3- -metylo4enzoiloammo/-benzylo!penijcyl!uiy o wzorze 50.Wytwarza sie ja wedlug przykladu I z 12 g /0,324 mola/ soli sodowej ampicyliny i 7,08 g /0,354 mola/ chloiku kwasu 4-nitro-3-metylolbenzoilu.Wydajnosc: 12,6 g /73,1%/. ^H^fi^SNa. 2HgO /552£/.Obliczono: 512,17% C, 4,56% H, Otrzymano: 52,0% C, 5,0% H, Zawartosc 0-laktamu: 72,2%.Przyklad XXXII. Sól sodowa D-a-/4-amkio- -3-metylobenzonoamino/-(benzylopenicyliny o wzo¬ rze 51.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu XXIX przez katalityczne uwodornienie 6 g /0,0094 mola/ soli sodowej D-a-/4-nitro-3-metylobenzoiilo- amino/-lbenzylopenicyliny. ,14% N, 6,91% S 9,8% N, 5,9% S91236 23 Wydajnosc: 4,1 g /87,0%/. C^H2505NiSNa. 2H20 /540,6/.Obliczono: 53,32«/o C, 5,4 Otrzymano: 5 i52,7*/o C, 5,3«/o H, 9,5% N, i5,4°/q S Zawartosc 0-Jaktamu 71,9%.Przyklad XXXIII. S61 sodowa D- beiizoiloamino/-benzylopenicyliny o wzorze 52.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu I 10 z 15 g /0,0403 mola/ sold sodowej ampicyliny i 9,75 g /090i526 mola/ chlorku p-natrofoenzoilo.Wydajnosc 19,2 g /91,5°/o/. C^H^fi^Sia. 1H20 /538,5/.Obliczono: 51,30% C, 4,3,1% H, !lO,40°/o N, 5,96% S 24 Otrzymano: 52,0% C, 5,2*/o H, 9,4% N, 5,8% S Zawartosc P-laktanru: 76,8%.Przyklad XXXIV. Sól sodowa D-a-/4-ami- no!benzoiloamino/-benzylopeinicyliny.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu XXIX przez katalityczne uwodornienie 8,0 g /O,0154 mola/ soli sodowej D-a-/4-niitrolbenzoiloa;mino/Hben- zylopenicyliny.Wydajnosc: 6,0 g /79,8%/. C^^^OgSNa. 1H/D /508,5/.Obliczono;: 54,33% C, 4,96% H, 11,02% N, 6,31% S Otrzymano: 55,7% C, 6,0% H, 9,05% N, 5,9% S Zawartosc P-laktamu: 68,7%.Tablica IV Penicyliny o wzorze 34 Przyklad nr A/ Wzór sumaryczny i ciezar czasteczkowy otrzymanej penicyliny B/ Substancja wyjsciowa J 1 XXXV 1 A/ CaaH^AsSNa . 1K£ /674,7/ B/ iC^HjJNOa /367,3/ 1 ikwias 4-cynamoiloaminobenzoesowy XXXVI A/ CaHjSjO£Na,. 1H£ /591,6/ B/ CjH^NA /a20,2/ kwias 4-iazydoacetyloaminobenzoesowy XXXVII A/ C^eN/DeSNia. 1H/) /587,6/ B/ Ci^HitfN/)8 /234,2/ kwas 4-/2-azydopropionylo/-amino- [ benzoesowy XXXVIII A/ Cae^^^gSNa . zH^O /G23,6/ B/ C10HieN4O3 /234,2/ 1 kwas 4-azydo.propionyloamino- [ .benzoesowy | XXXIX A/ CagH^NyOjSNa . 2H20 /651,7/ B/ C^^M /a92,3/ kwas 4-/3-azyido-2^2-dwuimetylopro- | fpiony(k)/^axiiinoibenzoesowy | XL A/ C^^JNp^SNa. IHjP /619,6/ B/ CuHiJNp8 /248^/ A 1 2 wzór 54 N8—CH2— —CO— wzór 55 Ne—CH2— . -CH2—CO— wzór 56 wzór 57 Wydaj¬ nosc % 1 3 80,4 97,4 78,0 98,2 88,8 86,0 81,0 89 76,7 74,8 68,1 70,2 Zawar¬ tosc -lak¬ tamu % 1 4 95,2 87,5 71,0 96 94,8 61,6 Analiza % 1 obliczono/otrzymano C 1 5 56,97 1 56,2 71,90 71,6 50,76 50,6 49,09 48,8 51,57 51,6 51,31 : 51,3 50,08 50,3 51,29 51,3 51,60 50,7 54,95 54,0 52,34 52,2 53,24 53,6 H 1 6 ,23 4,90 4,7 4,43 4,7 ,67 3,5 4,66 1 5,6 4y31 4,2 4,86 4,6 4,31 4,2 | 5,26 6,0 ,38 ,4 4,88 ,3 4,88 ,0 N 1 7 8,30 8,2 ,24 4,7 16,54 16,6 ,45 ,0 1649 ,3 23,92 23,3 ,72 14,6 23,92 22,5 ,05 13,1 21,36 ,7 ,82 13,1 22,57 ,2 S 1 8 1 4,75 ,5 ,42 ,4 1 6,30 4,9 ,15 ,5 4,92 ,3 6,18 ,891 236 29 *« c.d. tablicy IV 1 1 XLI A/ C24HttN4OaSNa . 3H*0 /572,6/ B/ CaHTNOs /165,15/ kwas 4-formylaaminoJbenzoesowy XLII A/ CajHi^OtSN-a . 2Hp /598,6/ B/ C10Hn[NO4 /209,2/ kwas 4-metoksyacetamidotoenzoesowy XLIII A/ €24H25N405SNa . 3H20 /558,6/ XLIV A/ CggH^sOrfSNa. 21^0 /583,6/ XLV A/ C80H2^N^O6SNa . 2H20 /609,6/ B/ CuHuNsP, /256,4/ kwas ip-fenyloureidobenzoesowy XLVI A/ CMH27FN50BSNa. 2HgO /663,7/ B/ C^HuFNaGa /274,3/ 1 kwas 4-/4-fluorofenyloureido/- -benzoesowy XLVII A/ CggHjeNPgSaNa . 2HzO /599,7/ B/ CgHjoNgO^ /210,3/ kwas 4-onetylotioureidobenzoesowy xlviii A/ CgaHjjsNPtfSjNa . 2H20 /636,7/ B/ C^HgNOdS /247,3/ kwas 4-/tdofeno-2-karboinyloiamino- benzoesowy 2 H—CO— CH8—O— CHj—CO— CH8— CH3—NH— —CO— wzór 58 wzór 59 CH3— —NHOCS— wzór 60 3 63,4 83,8 46,6 78,3 67,2 90,8 78,9 82,5 88 70,6 68,6 69,8 4 63,9 88,3 88 94,0 87,3 90,7 89,8 86,8 88,1 50,35 50,0 56,25 57,9 52,17 52,9 57,42 56,9 51,61 51,4 51,46 52,0 55,81 55,9 65,59 66,1 54,30 54,5 61,30 60,7 50,07 60,6 51,41 51,7 62,82 52,3 58,28 57,6 6 ,11 ,6 4,26 4,3 6,22 ,4 ,30 ,2 ,59 ,7 ,18 6,3 ,00 ,9 4,72 4,6 4,71 6,3 4,04 4,1 ,04 ,1 4,79 6,0 4,69 4,6 3,67 3,7 7 . 9,79 8,4 8,5 8,3 9,36 9,0 6,69 6,2 ,03 9,4 11,99 ,5 ,86 ,3 ,92 ,9 ,56 9,5 ,21 ,0 11,68 ,9 13,32 13,3 8,81 8,9 ,66 6,5 8 1 5,6 ,5 ,36 ,4 ,76 6,3 ,50 6,6 4,97 ,6 4,84 4,7 ,71 9,3 ,26 14,6 ,08 ,2 12,96 12,8 Uwagi: Zwiazki w przykladach XXXV, XXXIX, XL, XLI, XLII, XLIII, XLVI, XLVII, XLVIII wytworzo¬ no metoda mieszanego bezwodnika /wedlug przykladu II/, a w przykladach XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XLIV i XLV metoda bezwodnika kwasowelgo.Tablica V Penicyliny o wzorze 61 Przyklad nr A/ Wzór sumaryczny i ciezar czasteczkowy wytworzonej penicyliny B/ Substancja wyjsciowa 1 XLIX A/ C27H27IN4O^SNa . 2H20 /594,6/ A 2 wzór 62 Wydaj¬ nosc % 3 50,2 Zawar¬ tosc -laktamu % 4 69,1 Analiza % obliczono/otrzymano C 54,54 52,9 H 6 ,25 6,3 N 7 9,42 8,0 S 8 ,40 6,2c.d. tablicy IV 1 1 B/ CnHnNOs /205,2/ kwas 2-cykloproponokatfbonyloariiino- benzoesowy A/ C18H29NPrf9Na . 2H^O /608,6/ B/ C12H18NOa /21i9,2/ kwas 2-cyklobutanokarbonyloaimino- benzoesowy 2 3 54,7 4 5 64,39 63,7 6 ,40 ,2 7 6,82 7,4 8 1 wzór 63 41,7 85,3 55,26 5,46 9,2 5,28 54,7 5,6 8,7 5,7 69,7 65,75 5,98 6,39 | | | 65,3 | 6,0 | 6,3 | W przykladach IL i L penicyliny wytworzono metoda mieszanego bezwodnika Tablica VI Penicyliny o wzorze 64 Synteza wedlug przykladu II Przyklad nr A/ Wzór sumaryczny i ciezar czasteczkowy otrzymanej penicyliny B/ Substancja wyjsciowa | 1 DI A/ C27H27N40<;SNa . 21^0 /594,6/ B/ CnH^NOs /205,216/ kwas 3-cyklopropanokanbonyloaimino- benzoesowy LII A/ C^H^dNPeSNa . 21^0 /643,1/ B/ C12H12OIN08 /254,1/ kwas 3-cyklobutanokarbonyloamino- -6-ohlorobenzoesowy LIII A/ C27H26CTN4OcSNa . 1H*0 /61il,0/ B/ CuHk^INOs /239,7/ kwas 3-cyklopropanoikaribonyloamino- -6-chlorobenzoesowy A ' 2 wzór 62 wzór 63 RjtCl wzór 02 Ri:Cl Wydaj¬ nosc % 3 86,7 89,8 78,6 70 82,5 75,7 Zawar¬ tosc laktamu % 4 81,9 88,7 88,8 Analiza % obliczono/otrzymano C 54,54 54,6 64,39 63,8 52,29 53,1 56,82 56,3 53,8 52,8 55,12 55,0 H 6 ,25 6,2 ,40 ,6 ,02 ,5 4,77 4,8 4,62 ,6 4,21 4,3 N 7 9,42 9,6 6,82 6,9 8,71 8,0 ,52 ,3 9,17 8,1 ,85 ,8 S 8 ,40 6,4 4,99 4,8 ,25 ,4 Cl 9 | ,51 ,2 13,97 14,0 ,80 ,1 14,79 14,4 Tablica VII Penicyliny o wzorze 65 Przyklad nr i A/ Wizór sumaryczny i ciezar czasteczkowy otrzymanej penicyliny B/ Substancja wyjsciowa | 1 LIV A/ CjsHjaNPTSNa . 2HzO /5®2,6/ LV A/ CgcH^PflSNa . 2H20 /580,6/ B/ C10H9NO8 /191,2/ kwas 4-formyloaminocynamonowy Y 2 N02— H^-CO— , 1 Wydaj¬ nosc % 3 82,4 76,5 34,9 Zawar¬ tosc laktamu % 4 82,5 91,8 Analiza % obliczono/otrzymano C 51,54 52,9 53,79 53,8 62,82 62,9 H 6 4,67 ,6 ,03 ,4 4,74 4,8 N 7 9,62 9,1 9,65 9,4 7,32 i 7,4 S 8 | ,51 ,6 ,53 ,591236 29 30 c.d. talblicy VII 1 1 LVI A/ C^HjjgNPeSNa. 2H^O /620,7/ B/ CWH18NC8 /2131,3/ kwas 4-cyklopropanokarbonyloaniiino- cynamonowy LVII A/ C80H31N4O6SNa . SHjjO /634,7/ B/ C14H151N08 /345,3/ kwas 4-eyklotoufcanokaifoonyloamino- 1 cynamonowy 2 | 3 wzór 66 wzór 67 80,5 68,4 78,2 81,0 4 77,9 83,7 59,12 56,0 67,54 66,8 56,78 57,5 66,56 67,9 6 ,36 ,5 ,66 ,8 ,56 ,5 6,16 6,3 7 . 9,01 8,9 6,05 6,0 8,83 9,3 ,71 ,6 8 | ,17 ,3 ,06 ,4 Uwagi: W przykladzie LIV wytworzono penicyline metoda chlorku kwasowego, a w przykladach LV, LVI i LVII metoda mieszanego bezwodnika Tablica VIII Penicyliny o wzorze 68 Przyklad nr A/ wzór sumaryczny i ciezar czasteczkowy otrzymanej penicyliny B/ Substancja wyjsciowa 1 x LVIII A/ Cj^agNPgSjsNa. 2H20 /766,8/ B/ C18H19NOeS /377,4/ kwas [4-/3,4,5-trój'metoksybenzoiloamino- tfenylotdo/]-octowy LIX A/ C^H^OeSaNa. 1H20 /582,6/ B/ C9H*NO*S /211,2/ Kwas /p-formyloaminofenylotio/-octowy LX A/ iCgsH^OdSgNa . lHgO /622,7/ B/ CJ2H18NO,S /25il,3/ kwas /p-cyklopropanokarbonyloamino- ifenylotiooctowy LXI A/ ^gHsiN^tfSjjNa . lHgO /6Q6,7/ B/ Ci3H15lNOsS /265,3/ (kwas /p^cyklobutanokarbonyloamino- fenylotio/-octowy | LXII A/ CaiHwN^O^SNa . 1H20 /662,8/ B/ C15H17NO*S /291,4/ kwas [p-/2-cyklopenteno-l-acetylo/- ^aminofenylotio]o ctowy A 2 wzór 40 H-^CO— wzór 62 wzór 63 wzór 69 Wydaj¬ nosc % 3 97 75,5 50,5 87,5 76,9 73,8 58,6 52.3 69,5 Zawar¬ tosc laktamu % 1 4 96,8 100 81,5 98,5 91,1 Analiza % obliczono/otrzymano C 53,25 54,0 57,29 56,1 51,54 51,9 51,18 50,9 54,01 54,0 57,35 56,6 54,71 54,7 58,85 58,9 56,18 56,6 61,83 61,0 H 6 ,13 ,5 ,08 ,0 4,67 ,1 4,30 4,4 ,02 ,7 ,21 ,0 ,22 ,6 ,70 ,7 ,32 ,6 ,88 ,4 N 1 7 7,31 6,9 3,72 3,3 9,62 8,7 6,63 6.7 9,00 8,5 ,57 ,6 8,80 8,7 ,28 4,6 8,45 8,0 4,81 4,5 S 8 8,37 8,4 i 8,50 8,0 11,0 ,5 ,18 14,9 ,23 ,2 12,75 12,8 ,08 1 ,1 12,08 11,9 9,69] 9,6 1 11,0 11,0 ; Uwaga: We wszystkich podanych przykladach wytwarzano penicyline metoda mieszanego bezwodnika.91236 U 99 Tablica IX Penicyliny o wzorze 70 , ir-n 1 w-w * 9t—m—: 11 »jm—i ¦ ' ' Przyklad nr A/ wzór flumarycony i ciezar czasteczkowy wytwarzanej penicyliny B/ Substancja wy^ceiowia 1 LXIII A/ CMH*N^OrSNa . 2HfO /aiil,6/ b/ c10h1(^^o4 /aaa^/ N-/p-formyioamLnobenzoilo/-^Mcyna LXIV A/ €19H3(JN507SINa . 1H20 /633,7/ B/ C18HuN,!04 /fl62,3/ N-/p-cykloprope(nkar!bonyloamino- benzoUo/^glicywa LXV A/ CsoH^N^OySNa^HgO /665,7/ B/ C14H16N,04 /«27«,3/ N-/p-cyklO'butafliokarbonyloamino- beinzodlo/-®licyna LXVI A/ C^Hs^jOrSNa . 2HjO /679,7/ B/ CjBH18Ni04 /290,3/ 1 N-/p-cyklopentanokairtoonyloaminobeJizoalo/- -glicyna U£VH A/ C3*H*N*0,SNa . lHtO /673,7/ B/ C16H18N£4 /302,3/ N-[p-/l-cykloheksen-il-karibonylo/-am!ino- Ibenasoilol-glicyna Lxvm A/ CajHeiN^OflSNa. lHfO /591,6/ B/ CdHsN^a /220J2/ N-/p-azydotejnzoilo/-^licyna A/ €25Ii«4NB0(jSNa . 1H»C /595,6/ B/ C9H8N,05 /234,2/ N-/p-nitroJbenzoilo/-glicyna I*XX M C25«2^50(rSNa. 2U*Q /583,6/ Y 2 H—CO— —NH wzór 66 wzór 67 wzór 71 wzór 72 N3 N02^ NH2-^ Wydaj¬ nosc % 3 66,9 45,3 74,0 67,4 58,6 68,4 96,1 65,1 78,5 89,8 31,7 74,3 56,2 93,2 Zawar¬ tosc laktamu % 4 91,5 78,1 70,2 89,2 93,5 88,1 77 58,7 Analiza % obliczona/otrzymano C 51,06 52,0 54,05 53,7 54,97 55,5 59,53 59,2 54,23 54,8 60,86 61,1 54,78 54,2 62,06 61,4 57,05 56,6 63,58 62,8 50,76 51,6 49,07 49,1 50,42 50,0 48,22 48,2 51,46 51,5 H 6 4,94 ,7 4,54 43 ,08 6,6 ,38 ,4 ,45 ,9 ,83 ,8 ,63 ,6 6,25 ,9 ,38 6,5 6,0 ,7 4,30 ,1 3,67 3,7 4,40 4,9 3,6 3,5 ,18 ,4 N 7 11,45 11,0 12,55 12,4 11,05 9,7 ,68 ,5 ,52 ,1 ,14 ,3 ,30 IM 9,65 9,4 ,40 9,8 9,27 8,8 16,06 IM ,4 11.76 11,5 12,50 11,7 ' 12,00 ,9 S 8 ,25 6,2 ,07 4,5 4,82 4,7 4,73 ,0 4,77 4,8 1 ,27 ,2 ,39 ,5 ,50 ,5 | Uwaga: Penicyliny w przykladach LXIII—LXIX wytwarza sie za pomoca syntezy przy uzyciu mieszane¬ go bezwodnika. Penicyline w przykladzie LXX przez katalityczne uwodornienie wedlug przy- Kfcwju XXIX penicyliny z przykladu LXXX,91236 33 34 Tablica X Penicyliny o wzorze Przyklad nr 1 A/ Wzór sumaryczny i ciezar czasteczkowy 1 otrzymanej penicyliny B/ Substancja wyjsciowa 1 l LXXI A/ C^H^jOrSNa • 1H^° I™fil B/ CjHJN^ /208^2/ ikwas 3,5-dwufomyloaminobenzoesowy LXXIII A/ CnHMNgOTSNa . 2H20 /677,7/ B/ C15H18N^04 /288,3/ kwas 3y5^wu-/cyklopixDpanokarbonyloamino/- -benzoesowy LXXIH AJ CjtHHN^OjSNa. 2H*0 /705,8/ B/CiJHJS&i flMfi/ kwas 3,5-dwu-/cyklobutenokairbonyloamino- 1 benzoesowy A 2 H—CO— wzór 62 wzór 63 73 Wydaj¬ nosc % 3 75,4 86 66,7 77,0 71,5 97,0 Zawar¬ tosc laktamu % 4 90,3 87,5 94,7 Analiza % obliczono/otrzymano C 51,81 51,6 51,92 51,1 54,94 54,8 62,49 61,5 56,16 55,4 64,54 63,0 H 6 4,53 4,9 3,88 3,9 ,35 6,7 ,59 6,5 ,72 ,7 6,37 6,4 N 7 12,08 11,5 13,46 13,0 ,33 8,8 9,72 8,0 9,93 8,6 8,86 7,7 S 6 ,54 ,5 4,74 ,4 4,55 ,3 Wszystkie penicyliny /LXXI—LXXIII/ wytworzone metoda mieszanego bezwodnika.Tablica XI Penicyliny o wzorze 73 Przyklad nr A/ Wzór sumaryczny oraz ciezar czasteczkowy wytworzonej penicyliny B/ Substancja wyjsciowa ] 1 LXXIV A/ CtfHj^TSNa. 2H*0 /507,6/ B/ C&JN&A /ZOSa/ kwas 3,4-dwuforrnyloarru^obenzoesowy LXXV A/ C^H^fiiSNn . 2H*0 /677,7/ B/ C^idN^ /288,3/ Kwas 3,4-dwu-/cykloprc aimino/-benzoesowy A 2 H-^CO— wzór 62 Wydaj¬ nosc % 3 45,5 79,6 71,2 41,4 Zawar¬ tosc laktamu % 4 100 100 Analiza % obliczono/otrzymana C 50,25 49,5 51,92 50,7 54,94 54,1 62,49 61,1 H 6 4,72 ,0 3,88 33 ,35 ,4 ,59 ,7 N 7 11,72 9,6 13^6 12*8 9,33 9,5 9,72 ,1 S 8 ,37 63 4,74 ,2 Obie penicyliny /LXXIV i LXXV/ wytworzone metoda mieszanego bezwodnika Przyklad LXXVI. Sól sodowa B^o^\J4^cylco^ butanokaitonylcominoteoiylo/^c^ penicyliny o wzorze 74.Penicylina te- wytwarza sie z 5,76 g /0,024 raola/ kwasu /4^yklobutanokajdbonyloaminofenylo/-octo- w«go, 2,8 ml /0,025 mola/ N-metylomorfoIiny, 2,4 ml /0,025 mola/ chloromrówczanu etylu, oraz 10,4 g /0,0298 mola/ ampicyliny i 6,68 ml /0,0477 mola/ trójetyloaminy.Wydajnosc: 13,1 g /90,3%/. Cj^H^N^SNa. 2H20 /622,7/ Obliczono: C5,95°/f C, 5,«6% H, 9,00% N, 5J5% S Otrzymano* 56,5% C, 15,8% H, 9,7% N* 6,3% S 55 Zawartosc fMaktamu: 87,8%.Kwas /4^yklobutanokarbonyloaminofenylo/*octo- wy wytwarza sie wedlug przykladu III i 7,0 g /0,464 mola/ kwasu /pnamaaKrfeny!lo/-octowego i 60 6,6 g /0,0567 mola/ chlorku kwasu cyklobatanokar- boksyloweigo.Wydajnosc: 10,0 g /83,3%/. C15HUN0| /233,3/.Obliczono: 66,93% C, 6,48% H, 6,00% N* e5 Otrzymano; 06,5% C, 63% H, 5,7% N91236 36 Przyklad LXXVII Sól sodowa D-a-/4-cyklo- penitanokarfbonyaoaimlno^2-hydroksybenzoiloaimino/- -benzylopenicyliny o wzorze 75.Penicyline te wytwarza sie wedluig przykladu XXVI poprzez N-hydroksybenzotiazol /W. Konig i R. Geiger, Chem. Ber. 103, 788—708 /1970/ z na¬ stepujacych skladników: 4,7 g /0,G188 mola/ kwasu 4-cyklopemtanokaitoonyloamino-Z-hydroksybenzo - esowego, 2,69 g /0,0198 mola/ l-hydroksybenzotria- zolu 4jl7 g /0,0202 mola/ dwucykloheksylokarbo- dwuimidu /DDC/; oraz 7,86 g /O,O205 mola/ ampi¬ cyliny, 5,53 ml /0,0314 mola/ trójetyloaminy.Wydajnosc: 8,4 g /74,0%/. C29H31Np7SNa. 2HzO /6$8,7/.Obliczono: 54,54% C, 5,52% H, 8,77% N, 5,03% S Otrzymano: 54,3% C, 5,8% H, 0,6% N, 8,4% S Zawartosc |3-lakltamu: 73,8%.Skutecznosc dzialania przeciwko E. coli 14: 2,4 E/ml; Proteus vulg. 1017: 8—16 E/ml; Psdm. aerug. Walter 8—16 /ml, Klebs. 63:32—64 E/ml; Staph. aureus 1756; 32—64 E/ml. Kwas 4-cyklo- pentamokairbomyloamino^-hyidroksyfeeinzoesowy wy¬ twarza sie wedlug przykladu III z 8 g /0,0379 mola/ kwasu 4-amino-2-hydroksyibenzoesowego /sól sodo¬ wa z 2 molami HjO/ i 5,28 g /0,0398 mola/ chlorku kwasu cyklopemtanokanboksyiowego.Wydajnosc: 7,2 g /76,3%/. C1^H1JN04 /249,3/.Obliczono: 62,63% C, 6,06% H, 5,62% N Otrzymano: 62,7% C, 6,3% H, 5,5% N Przyklad iLXXVIII. Sól sodowa D-a-[4-/3,4,5- -itrójmetoksycymamoiloaindmoibenzyloainiLno^Hbenzy- lopenicyliny o wzorze 76.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu II z 5,6 g /0,0157 mola/ kwasu 4-/3,4,5-trójmetoksy- cynamoiloamino/-lbenzoesowego, 1,83 iml /0,0163 mola/ Nnmetylomoirfoliny, 1,57 ml /0,O163 mola/ chlorotorówczanu etylu, oraz 6,58 g /0,0188 mola/ ampicyliny i 4,216 ml /0,0304 mola trójetyloaminy.Wydajnosc: 9,3 g /83,4%/. AgH^NASNa. 2H20 /746,8/.Obliczono: 06,29% C, 5,27% H, 7,51% N, 4,30% S Otrzymano: 54,9% C, 5,7% H, .6,8% N, 4,7% S Zawartosc fMaktamu 90,2%.Skutecznosc dzialania przeciwko: E. coli 14:2—4 E/ml; Proteus vulg. 10173128—»256 E/ml; Psdm aerug. Walter: 32—64 E/ml; Klebs. 63:32—64 E/ml.Kwas 4-/3,4,5-trójmetoksycynamoilo/-benzoesowy wytwarza sie wedlug przykladu III z 3,3 g /0,024l mola/ PAB i 6,8 g /0,0265 mola/ chlorku 3,4,5-trój- metoksycynaimoflu.Wydajnosc: 5,6 g /65,1%/, przekrystalizówano z miTeszaniny THF/n-pentan. CigH^Oe /357,4/.Obliczono: 63,85% C, 6,35% H, 3,91% N Otrzymano: 62,5% C, 5,4% H, 3,3% N Przyklad LXXIX. Sól sodowa D-a-[4-/3,4,5- -trój(m^toksy(benzoiloaminocynamoilo/]-tbenzylopeni- cyliny o wzorze 77.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu II z 6,1 g /0filii mola/ kwasu 4-/3,4^5-trójmetoksyben- zoiloamino/-cynamonowego, 1,98 ml /0,0171 mola/ N-morioliny, 1,7 etylu; oraz 7,14 /0,O204 mola/ ampicyliny i 4,62 mi /0,033 mola/ trójetyloaminy.Wydajnosc: 10,3 g /85%/. Cg5H85Np9SNa. 2H20 /746,8/.Obliczono: 56,29% C, 5,27% H, 7,51% N, 4,30% N Otrzymano: 56,0% C, 6,0% H, 7,0% N, 4,5% N Zawartosc |3-laktamu: 89,7%.Skutecznosc dzialania przeciwko: E. coli 14:2 E/ml, Proteus vulg. 1017: 12!8—256 E/ml, Psdm, aerug. F 41 8^16 E/ml, Klebs. 63: 32—64 E/ml, Staph. aureus 133: 1 E/ml.Kwas 4-/3,4,5-trójmetoksybenzoiloamino/-cynamo- nowy wytwarza sie wedlug przykladu III z 5 g /0,0271 mola/ chlorowodorku kwasu p-aminocyna- monowago i chlorku 3,4,5-trójmetoksybenzoilu.Wydajnosc: 6,8 /70,2%/. C19H19N06 /357,4/.Obliczono: 63,85% C, 5,35% H, 3,91% N Otrzymano: 63,6% C, 5,4% H, 3,2% N Przyklad LXXX. Sól sodowa D-a-[4-/p-me- tylosulfonylobenzoiloaminoibenzoiloamino/l^benzylo- penicyliny o wzorze 78.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu II z 3,6 g /0,0H'3 mola/ kwasu 4-/p-metylosulfonylo- benzoiloamino/Jbenzoesowego, 1,4 'ml /0,Q125 mola/ N-metylomorfoliny, 1,2 ml /0,0125 mola/ chloro¬ mrówczanu etylu; oraz 4,75 g /0,O136 mola/ ampi¬ cyliny i 3,05 ml /0,0218 mola/ trójetyloaminy.Wydajnosc: 5,6 g /70%/. C^H^peSsyNa. 2HsO /708,2/.Obliczono: 52,53% C, 4,70% H, 7,92% N, 9,06% S Otrzymano: 52,1% C, 5,1% H, 6,3% N, 8,9% S Zawartosc fMaktaimu: 72,7%.Skutecznosc dzialania przeciwko: E. coli 14:4—8 E/ml, Proteus vulg. 1017: 128—256 E/ml, Psdm aerug. F 41; 32^64 E/ml; Klebs. 63:32—64 E/ml; Staiph. aureus. .1313, 1 E/ml.Przyklad LXXXI. Sól sodowa D-a-14-cyklo- pentanokairbonyloaminobenzoiloamino]-p-hydroksy- benzylo/npenicyliny o wzorze 79.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu I z 7,0 g /0,0168 mola/ p-hydroksyampicyliny p-(6-/a- -amino^p-hydroksyfenyloacetyloamino/-penicyliny] i ,5 g /0,0219 mola/ chlorku 4-cyklopentanokarbony- loaminoibenzoilu /przyklad VII/.Wydajnosc: 5,9 g /51,8%/. C2flH81N4OrSNa. 3H20 /656,7/.Obliczono: 53,04% C, 5,68% H, 8,53% N, 4,89% S Otrzymano: 52,3% C, 6,8% H, 8,4% N, 6,6% S Zawartosc P-laktamu: 79^6%.Skutecznosc dzialania przeciwko E. coli 14: 4—8 E/ml; Proteus vulg. 1017: 256 E/ml; Psdm. aerug.F 41: 32^64 E/ml; Kleks. 63:128-^256 E/ml; Staph. aureus 133: 1 E/ml.Wzór 76 O-; CH-CO-APS-ONa NH CO ^-^ CH-CH- Wzór 77 OCH 3 OCH, OCH, NH CO--502CH! NH Wzór 78 HO ^ VcH-CO-APS-ONa NH I CO / W NH-CO W / Wzór 79 CH-CO-APS-ONa 0CH3 NH-CO^\ ^NH-CO^ /V0CH3 0CH3 Wzór 8091 236 -CH-CO-APS-ONa O NH-CO--NH-C-H Nzór 81 PL