PL90221B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych estrów dwualkilowych kwasu bis—/4—alkanoilo¬ benzylo/—malonowego o wzorze 1, w którym obydwa podstawniki Rt sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, fluoru, chloru lub nierozgaleziona grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, obydwa podstawniki R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja rodnik metylowy lub etylowy, obydwa podstawniki R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja rodnik metylowy lub etylowy, a obydwa podstawniki R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie w ten sposób, ze zwiazki o wzorze 2, w którym Rt, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru lub bromu, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 3, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, a D oznacza atom metalu alkalicznego, w obecnosci mocnej zasady w obojetnym organicznym rozpuszczalniku.Reakcje mozna prowadzic jak nastepuje. Reakcje zwiazków o wzorze 2 ze zwiazkami o wzorze 3 prowadzi sie korzystnie w temperaturze 20—30°C, zwlaszcza w temperaturze 25°C. Jako mocne zasady stosuje sie zwlaszcza wodorki metali alkalicznych, takie jak wodorek sodowy lub potasowy, oraz alkoholany metali alkalicznych, takie jak etylan sodowy lub potasowy, zwlaszcza etylan potasowy. Odpowiednimi rozpuszczalnika¬ mi sa alkohole o 1-4 atomach wegla, na przyklad metanol lub etanol, dwumetyloformamid, a zwlaszcza dwumetyloacetamid. Czas trwania reakcji wynosi na przyklad 12—24 godzin, zwlaszcza 16—20 godzin.W przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym podstawniki Rlt R2 i R3 maja rózne znaczenia, korzystnie stosuje sie mieszanine zwiazków o wzorze 2. W zwiazkach o wzorze 3 D oznacza zwlaszcza atom sodu lub potasu, a w zwiazku o wzorze 2 X oznacza zwlaszcza atom bromu.Wytworzone zwiazki o wzorze 1 mozna wyodrebniac i oczyszczac w znany sposób.Zwiazki o wzorze 2 stosowane jako zwiazki wyjsciowe mozna wytwarzac korzystnie, poddajac reakcji zwiazki o wzorze 4, w którym Rlt R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, ze srodkiem chlorujacym lub bromujacym w obecnosci zwiazku tworzacego rodniki, w obojetnym organicznym rozpuszczalniku.Odpowiednimi srodkami bromujacymi sa brom, N—bromoimid kwasu ftalowego, N—bromoamid kwasu octowego, a zwlaszcza N—bromoimid kwasu bursztynowego. Odpowiednim srodkiem chlorujacym jest IM—chlo-2 90 221 roimid kwasu bursztynowego. Odpowiednimi zwiazkami tworzacymi rodniki sa nieorganiczne lub organiczne nadtlenki, na przyklad nadtlenek benzoilu. Reakcje mozna równiez prowadzic w obecnosci swiatla nadfioleto¬ wego. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, przy czym odpowiednimi rozpuszczalnikami sa chlorowcowane weglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform i czterochlorek wegla, oraz aromatyczne weglowodory, takie jak benzen. Czas trwania reakcji moze na przyklad wynosic 12—48 godzin, zwlaszcza 18—25 godzin.Wytworzone zwiazki o wzorze 2 mozna wyodrebniac i oczyszczac w znany sposób.Zwiazki o wzorach 3 i 4 stosowane jako zwiazki wyjsciowe sa znane albo tez mozna je wytwarzac ze znanych zwiazków wyjsciowych w znany sposób.Zwiazki o wzorze 1 odznaczaja sie korzystnymi wlasciwosciami farmakodynamicznymL Zwiazki o wzo¬ rze 1 posiadaja zwlaszcza dzialanie obnizajace poziom lipidów we krwi, zwlaszcza poziom lipoprotein, jak to wynika z testu, w którym mierzy sie spadek poziomu cholesteryny i trójglicerydów we krwi u samców szczurów Albino-Wistar pod wplywem zwiazków o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1 mozna wiec stosowac jako srodki obnizajace poziom lipidów we krwi, zwlaszcza jako srodki obnizajace poziom lipoprotein we krwi. Ilosc podawana dziennie powinna wynosic 150—3000 mgr zwlaszcza 700—3000 mg, przy czym te ilosc podaje sie korzystnie w mniejszych dawkach 37,5—1500 mg, zwlaszcza 175—1500 mg, 2—4 razy dziennie lub w postaci o przedluzonym dzialaniu.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac razem ze zwykle stosowanymi, farmaceutycznie tolerowanymi rozcienczalnikami lub nosnikami i ewentualnie z innymi dodatkami, w postaci tabletek lub kapsulek.Zwiazki o wzorze 1, w którym R4 i podstawnik benzylowy róznia sie pomiedzy soba, posiadaja asyme¬ tryczny atom wegla i moga dzieki temu wystepowac w postaci zwiazków optycznie czynnych lub w postaci racemicznej. Postacie te mozna wytwarzac w znany sposób. Wynalazek obejmuje wiec nie tylko zwiazki racemiczne o wzorze 1, lecz równiez ich postacie optycznie czynne.Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa zwlaszcza te, w których R2 i R3 oznaczaja grupe metylowa.Korzystne zwlaszcza sa zwiazki, w których R4 oznacza grupe etylowa. Korzystnym zwiazkiem o wzorze 1 jest ester dwuetylowy kwasu bis—/p—piwa loilo—benzylo/—ma lonowego.Przyklad I. Ester dwuetylowy kwasu bis—/p—piwaloilobenzylo/—malonowego. a) a—bromo—p—piwaloilotoluen.Do zawiesiny 28,5 g opilków magnezowych w 150 ml czterowodorofuranu dodaje sie w atmosferze azotu roztwór 10 ml 4—bromotoluenu w 650 ml suchego czterowodorofuranu, przy czym roztwór bromotoluenu wkrapla sie z taka predkoscia, aby roztwór lekko wrzal. Po zakonczeniu dodawania ogrzewa sie dalej mieszanine do wrzenia wciagu 1 1/2 godziny. Wytworzona mieszanine Grignarda wkrapla sie do zimnego roztworu 128g chlorku piwaloilu w 500 ml suchego czterowodorofuranu z predkoscia taka, aby utrzymywala sie temperatura od 0°C do —5°C. Roztwór miesza sie wciagu 1 1/2 godziny w temperaturze 0°C i nastepnie miesza dalej w temperaturze pokojowej wciagu 18 godzin. Nastepnie oziebia sie mieszanine do temperatury 0°C i hydrolizuje przez dodanie 100 ml 2n kwasu solnego. Rozdziela sie warstwy i do warstwy organicznej dodaje 200 ml eteru.Warstwe te przemywa sie 100 ml 2n kwasu solnego, 100 ml 10% wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego. Otrzymana warstwe organiczna suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym, saczy i rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie p—piwaloilotoluen o temperaturze wrzenia 80—84°C/0,7 mm Hg, n2J = 1,5108. Mieszanine 156,3g wytworzo¬ nego p—piwaloilotoluenu, 157,8g N—bromoimidu kwasu bursztynowego, 4g nadtlenku benzoilu i 150 ml czterochlorku wegla ogrzewa sie do wrzenia wciagu 18 godzin. Nastepnie oziebia sie mieszanine i odsacza wytworzony osad. Pozostalosc na saczku przemywa sie czterochlorkiem wegla. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i destyluje pozostajacy olej pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie przy tym a—bromo—p—piwaloilotoluen o temperaturze wrzenia 124—132°C/0,7 mm Hg, "0=15546 (zawiera 96% zwiazku jednobromowego i 4% zwiazku dwubromowego). b) ester dwuetylowy kwasu bis—/p—piwaloilobenzylo/—malonowego.Do zimnej zawiesiny 4,66 g wodorku sodowego w 200 ml dwumetyloacetamidu wkrapla sie roztwór 28,2 g malonianu dwuetylowego w 80 ml dwumetyloacetamidu, przy czym utrzymuje sie temperature od 0 Odo +5 C.Po zakonczeniu dodawania miesza sie mieszanine w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej i nastepnie dodaje roztwór 40,8 g a-bromo-p—piwaloilotoluenu w 200 ml dwumetyloacetamidu, utrzymujac temperature —30°C. Mieszanie kontynuuje sie w tej temperaturze przez noc i nastepnie dodaje wody. Nadmiar dwumetylo¬ acetamidu usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem. Wytworzona pozostalosc rozdziela sie pomiedzy eter naftowy i wode. Warstwe organiczna przemywa sie woda i wodnym roztworem soli kuchennej, suszy i odparowu¬ je pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z eteru naftowego w temperaturze —50°C. Otrzymuje sie ester dwuetylowy kwasu bis—/p—piwaloilobenzylo/— malonowego o temperaturze topnienia 65—67°C.90 221 I Przyklad II. Stosujac sposób opisany w przykladzie I i odpowiednie zwiazki wyjsciowe w ilosciach w przyblizeniu równowaznych otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzorze 1: ester dwuetylowy kwasu bis—/2—chloro—p—piwaloilobenzylo/—malonowego, ester dwuetylowy kwasu bis—/2—metoksy—p—piwaloilobenzylo/—malonowego, ester dwuetylowy kwasu bis—/2—fluoro—p—piwaloilobenzylo/—malonowego, temperatura topnienia 62-63,5°C i ester dwumetylowy kwasu bis—/p—piwaloilobenzylo/—malonowego o temperaturze topnienia 106,5-108°C. PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. * Sposób wytwarzania nowych estrów dwualkilowych kwasu bis—/4—alkanoilobenzylo/—malonowego 0 wzorze 1, w którym obydwa podstawniki R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, fluoru, chloru lub nierozgsleziona grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, obydwa podstawniki R2 sa jednakowe lub rózne 1 oznaczaja; grupe metylowa lub etylowa, obydwa podstawniki R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe metylowa \ub etylowa, a obydwa podstawniki R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja rodniki alkilowe o 1--4 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym Rj, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru lub bromu, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 3, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, a D oznacza atom metalu alkalicznego, w obecnosci mocnej zasady, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru dwuetylowego kwasu bis—/p—piwaloilobenzylo/—malonowego, a—bromo—p—piwaioilotoluen poddaje sie reakcji z sola sodowa estru dwuetylowego kwasu malonowego.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru dwuetylowego kwasu bis—12—chloro—p—piwaloilobenzylo/—malonowego, a—bromo—2—chloro-p—piwaloilo—toluen poddaje sie reakcji z sola sodowa estru dwuetylowego kwasu malonowego.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru dwuetylowego kwasu bis—12—metoksy—p—piwaloilobenzylo/—malonowego, a—bromo—2—metoksy—p—piwaioilotoluen poddaje sie reakcji z sola sodowa estru dwuetylowego kwasu malonowego. R. a, o i2 u -c-c I CH3 CK R. R. \ // FL 0 R, CK COCR C CH2 COCR WZÓR190221 .-M-(W CK WZÓR 2 -C00R, D® CH0 ^COOR, WZdR 3 R 0 _|_! WZÓR 4 Sklad-Prac. Poligraf. UP PRL Druk-WOSJ „Wspólna Sprawa" Format A4. Naklad 120+18. Cena 10 zl. PL