Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego kwasu 70-/D-5-amino-5-karboksywaleroamido/- 3-/hydroksymetylo/-7-metoksycefemo-3- karboksylowego4 o wzorze 1 albo jego soli.Zwiazki te maja wlasciwosci antybiotyczne i sa aktywne w stosunku do bakterii Gram-ujemnych i Gram dodatnich. Sa one spokrewnione ze zwiazkami szeregu cefalosporyn, ale w odróznieniu od cefalosporyny C, która w pozycji 7 ma jedynie grupe D-5-amino-5-karboksywaleroamidowa, maja w tej pozycji równiez grupe metoksy- lowa.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie traktujac dwuester kwasu 70-/D-5-amino-5- karboksywaleroamido/ -3-/karbamoiloksymetylo/-7-metoksycefemo -3*karboksylowego4, w którym grupa ami¬ nowa w pozycji 5 jest zabezpieczona, halogenkiem nitrozylu, korzystnie chlorkiem nitrozylu, w odpowiednim _ rozpuszczalniku np. w chlorku metylenu/Otrzymany dwuester kwasu 7^/D-5-amino*5-karboksywaleroamido/ -3-/ /hydroksymetylo/-7-metoksycefemo-3-karboksylowego4 poddaje sie katalitycznemu uwodornieniu w celu odszczepienia grup estrowych, po czym w otrzymanym aminokwasie odszczepia sie grupe zabezpieczajaca grupe aminowa w pozycji 5 i otrzymany kwas 70-/D-5-amino-5-karboksywaleroamido/-3-/-hydroksymetylo/-7-metoksy- cefemo-3-karboksylowego4 ewentualnie przeprowadza w sól. Przebieg tego procesu przedstawia schemat 1, przy ' czym we wzorach 2 i 3 wystepujacych w tym schemacie R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki fenylowe, a grupa aminowa w pozycji 5 jest zabezpieczona przez wytworzenie grupy ftalimidowej ale do zabezpieczenia mozna tez korzystnie stosowac np. azydek Ill-rzed. butoksylu albo halogenki trójchlorowcoetoksykarbonylu, np. chlorek trójchloroetoksykarbonylu.Reakcje uwodorniania prowadzi sie w sposób analogiczny do znanych, korzystnie stosujac pallad jako katalizator. (Wszczepianie grupy zabezpieczajacej grupe aminowa w pozycji 5 prowadzi sie korzystnie za pomoca wodzianu hydrazyny, przy czym jezeli prowadzi sie reakcje w obecnosci zasady, wówczas otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1 w postaci soli.Stosowany zgodnie z wynalazkiemjako produkt wyjsciowy dwuester kwasu 7/tyD-5-amino-5-karboksywale- roamido/ O-karbamoiloksymetylo-7-metoksycefemo -3-karboksylowego4, w którym grupa aminowa w pozyqi 5 jest zabezpieczona, wytwarza sie z kwasu 7^/D-5-amino-5-karboksywaleroamido/ -3-/karbamoUoksymetylo/-7-2 90209 metoksycefemo -3-karboksylowego4 przez zabezpieczanie grupy aminowej w pozycji 5 i nastepnie estryfikacje.Jako srodek estryfikujacy stosuje sie korzystnie fenylodwuazometan lub dwufenyiodwuazometan. Przebieg tego procesu przedstawia schemat 2. We wzorach wystepujacych w tym schemacie R1 iR2 maja wyzej podane znaczenie. W schemacie tym grupa aminowa w pozycji 5 jest zabezpieczona przez wytworzenie grupy ftalimido- wej.Kwas 7j3VD-5-amino-5-karboksywaleroamido/-3-karbamoiloksymetylo/ -7-metoksycefemo-3-karboksylo- wego-4 wytwarza sie na drodze fermentacji, w sposób podany w opisie patentowym nr 82 903.Kwas wytworzony sposobem wedlug wanalazku ewentualnie przeprowadza sie w sole, korzystnie z metala¬ mi alkalicznymi, metalami ziem alkalicznych albo z pierwszo, drugo-, lub trzeciorzedowymi aminami, takimi jak monoalkiloaminy, dwualkiloaminy albo trójalkiloaminy, a takze z nizszymi alkanoloaminami, dwualkanoloamina- mi, alkilenodwuaminami, N,N-dwuaryloalkiloalkilenodwuaminami, aryloalkiloaminami, N,N-dwualkiloaminoalka- nolami, nizszymi kwasami amino-, poliamino- i guanidynoalkanowymi oraz z aminami heterocyklicznymi.Przykladami takich soli sa sole sodowe, potasowe, wapniowe i sole z aminami takimi jak trójmetyloamina, trójelyloamiija, piperydyna, morfolina, chinina, lizyna, protamina, arginina, prokaina, etanolamina, morfina, benzyloamina, etylenodwuamina, N,N-dwubenzyletylonodwuamina, dwuetanoloamina, piperazyna, dwumetylo- aminoetanol, 2-anMno-2-metylopropanol-l, teofilina itp. Sole te mozna stosowac jako srodki farmakologiczne.Wytw&rza sie^e znanynii sposobami, przy czym mozna tez wytwarzac sole mieszane zawierajace 2 rózne kationy.Z sott mozna uwalniac kwas o wzorze 1 lub przeprowadzac je w sole zawierajace inne kationy.Przyklad.A. 0,5 g estru dwubenzylowego kwasu 7j3-/D-5-ftaloiloamino-5- karboksywaleroamido/-3-/karbamoiloksy- metylo/-7-metoksycefemo -3-karboksylowego-4 rozpuszcza sie w 5 ml oczyszczonego dioksanu zawierajacego 1,5 równowaznika pirydyny. Do otrzymanego roztworu dodaje sie roztwór 1,3 równowaznika chlorku nitrozylu w chlorku metylenu i miesza w lodowatej kapieli w ciagu 1 godziny, otrzymujac roztwór estru dwubenzylowego kwasu 7j3-/D*5-ftaloiloamino-5-karboksywaleroamido/ -3-/hydroksymetylo/-7-metoksycefemo-3-karboksylowego- 4, który bezposrodnio stosuje sie do dalszej fazy procesu.B. Do roztworu estru otrzymanego w sposób opisany w ustepie A dodaje sie 0,5 g 10% palladu na weglu i 0*5 ml lodowatego kwasu octowego i mieszajac uwodornia mieszanine w ciagu 2 godzin pod cisnieniem2,8 atm.Nastepnie odsacza sie katalizator przez ziemie okrzemkowa, z przesacza odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem rozpuszczalnik, rozpuszcza pozostalosc w chlorku metylenu i ekstrahuje 5% roztworem wodoroweglanu sodowego. Wyciag zakwasza sie kwasem siarkowym do wartosci pH 2 i ekstrahuje octanem etylu, suszy wyciag i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac sól dwusodowa kwasu 7/3*/D-ftaloiloamino-5-karboksyw- aleroamido/ -3-/hydroksymetylo/-7*metoksycefemo -3-karboksylowego-4.C. Sól otrzymana w sposób opisany w ustepie B rozpuszcza sie w wodzie, dodaje 1 równowaznik wodzianu hydrazyny i pozostawia na noc w temperaturze pokojowej, po czym estrahuje octanem etylu i liofilizuje, otrzy¬ mujac sól dwusodowa kwasu 7^/D-5-amino*5-karboksywaleroamido/ .3-/hydroksymetylo/-7-metoksycefemo -3-karboksylowego4.Ester dwubenzylowy, stosowany w tym przykladzie jako produkt wyjsciowy, wytwarza sie w nastepujacy sposób. a) 2,005 g (4,27 milimola) kwasu 7/tyD-5-amino-5-karboksywaleroamido/ -3-/karbomoiloksymetylo/-7-me- toksycefemo-3-karboksylowego4 rozpuszcza sie w 26 ml 10% roztworu wodnego K2HP04, przesacza i osad przemywa 2 ml 10% roztworu wodnego K*HP04. Do przesaczu dodaje sie 10 ml acetonu, przy czym roztwór o wartosci pH 8,45 nieco metnieje.Wartosc pH tego roztworu doprowadza sie za pomoca 50% roztworu wodnego K3P04 do 9,18 i w ciagu minut dodaje roztwór 1,492 (6,69 milimola) N-etoksykarbonyloftalimidu w 5,0 ml acetonu, po czym w ciagu 1,5 godziny utrzymuje sie wartosc pH mieszaniny 9,1 dodajac 50% roztwór wodny K3P04. Nastepnie odparoWu- je sie aceton, zakwasza 2,5 n kwasem solnym da wartosci pH 2-2,5 i ekstrahuje 4 porcjami po 25 ml octanu etylu. Polaczone wyciagi o barwie zóltej plucze sie45 ml wody, suszy bezwodnym siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje, otrzymujac 2,356 g produktu o konsystcflcgi piany i barwie zóltej. Badania widma magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego i metode elektroforezy wykluja, ze produkt stanowi kwas 7/}-/D-5-ftaloiloamino -5-karboksy- .; n%_waJeroaimdo^ . ' * b) 0,653 g kwasu otrzymanego w sposób opisany w ustepie a) rozpuszcza sie w metanolu i traktuje malym nadmiarem swiezo przygotowanego fenylodwuazometanu, po czym pozostawia na noc w temperaturze pokojo¬ wej, a nastepnie odparowuje, otrzymujac 1,053 g estru dwubenzylowego kwasu 7/J/D-5-ftaloiloamiho-54carboksy- waleroamido/-3-/karbomoiloksymetylo/-7-metoksycefemo-3-karboksylowego4.902D9 3 \- 0=C ' 00 ^N^CKOCNHj COOCH-R^2 Wzór Z Schemat z90 209 0 OCH, R'R2HC-00C-CH-(CHlC-NHf-rS tf 0< C=0 C00-CHR-R2 N0Cl/cH2CL O OCH, R^HC-OK-CH^H^-C-NH-f-r^Y UkJ-CMJM 9 ' OCH C00-CHR'R2 Wzór 3 H^d HOOC-CH^CH^jC-NH-f-^. 0<_C-0 O -CH2OH , COOH lYzor 4 zasada | NH.NHLH20 9... Pch: H00C-CH-(CH2V-NH-^^ Schemat 1 ToOH Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL PL PL