PL88885B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia kwasu 7-aminooefalosporanowego z cefaios¬ poryny C, przez ochrone grupy karboksylowej korzystnie estrem alkilosililowym, taktowanie czynnikiem chlorowcujacym takim jak pieciochlo- rek fosforu wymiana grupy chlorowcoiminowej na grupe iminoeterowa i hydrolize iminoeteru do kwa¬ su 7-aminocefalosporanowego.Cefaiosporyny sa znanymi antybiotykami, sze¬ roko stosowanymi w lecznictwie. Jedynym anty¬ biotykiem z tej grupy wytwarzanym droga fer¬ mentacji jest cefalosporyna C, antybiotyk o sto¬ sunkowo niskiej aktywnosci, wymagajacy che¬ micznego przeksztalcenia w bardziej aktywne ce¬ faiosporyny.Jednym z etapów takiego przeksztalcenia jest usuwanie bocznego lancucha adypinoamylolwego cefaiosporyny C z wytworzeniem kwasu 7-ami- 'noeefalosporainowego.Znany jest od dawna proces otrzymywania kwasu 7-aminocefailosporanowego polegajacy na tym, ze na drodze reakcji ze srodkiem chlorowcu¬ jacym, amid przeksztalca sie w iminohaiogenek, na który nastepnie dziala sie alkoholem, otrzymu¬ jac iminoeter, który latwo hydrolizuje dajac ami¬ ne i ester. Reakcje te opisal na przyklad Land- ner w J. Oherai. Soc. nr. 83, str. 320 (1903).W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3188311 podano sposób przeksztalca¬ nia cefaiosporyny C w kwas 7-aminocefalospora- nowy poprzez posredni cykliczny iminoeter, nie wytwarzany jednakze z iminohalogenku, chociaz caly ciag reakcji podany przez Landnera wyko¬ rzystano przy wytwarzaniu kwasu 7-aminocefalo¬ sporanowego z cefaiosporyny C metoda podana w kanadyjskim opisie patentowym nr 770125 oraz w •brytyjskim opisie patentowym nr 1041985.Wedlug wynalazku kwas 7-aminocefalosporano- wy wytwarza sie sposobem polegajacym na tym, ze najpierw ochrania sie grupe aminowa w bocz¬ nym lancuchu adypinoamylowym cefaiosporyny C, przez dzialanie czynnika acylujacego zawierajacego grupe a-cMorowco- lub ara^dwuchloirowooalkanoi- lowa o 2—4 atomach wegla. Tworza sie wówczas nowe zacylowane w bocznym lancuchu adypinoa¬ mylowym pochodne cefaiosporyny C. Reakcje acy- lowania grupy aminowej w bocznym lancuchu aldypinoamylowym cefaiosporyny C prowadzi sie w znany sposób z zastosowaniem halogenku chlo- irowcoacylowego lufo mieszanego bezwodnika, przy czym korzystnymi grupami chroniacymi grupe aminowa sa grupa cihloroacetylowa, dwuchloroa- cetylowa. foromoaoetylowa. fluoroacetylowa. a-chlo- ropropionyilowa, a,ajdwuQhloropropionyflowa, a- ^cMorobutylowa i a-ohloro-a-metylopropionylowa, przy czym najkorzystniejsza jest grupa chloroace- tylowa. Cefalosporyne C mozna poddawac reakcji acylowania bezposrednio w becz-ce fermentacyjnej, ewentualnie uprzednio przesaczonej i zatezonej.N-acylowane pochodne cefaiosporyny C moga byc 8888588885 3 nastepnie dodatkowo przeprowadzone w odpo¬ wiednie sole z metalami lub korzystnie z aminami, najkorzystniej z chinolina. Nastepne etapy proce¬ su wedlug wynalazku obejmuja blokowanie w zna¬ ny sposób grup karboksylowych, korzystnie estrem alkilosililowym, traktowanie czynnikiem halogenu- jacym, takim jak pieciochlorek fosforu lub tleno¬ chlorek fosforu, w wyniku czego nastepuje prze¬ ksztalcenie grupy amidowej w pozycji 7 w grupe iminohalogenkowa, która wymienia sie nastepnie na gnupe ianinoeterowa np. n-propyloeterowa i poddaje otrzymany iminoeter 'hydrolizie uzysku¬ jac kwas 7-aminocefalosporaniowy.Blokowanie. grup karboksylowych acylowanej cefailosporyny C przeprowadza sie w celu uniemo¬ zliwienia ich .reakcji ze zwiazkami stosowanymi w nastepnych etapach. Sposoby zabezpieczania grup karboksylowych sa znane, a dobó-r grupy ochron¬ nej nie ma znaczenia w procesie prowadzonym , sposobem wedlug wynalazku. Powszechnie stoso¬ wana metoda ochrony grup karboksylowych jest eslryfikacja, korzystnie taka, która prowadzi do wytworzenia estru dajacego sie latwo odszczepic dla odzyskania wolnego kwasu po usunieciu lan¬ cucha bocznego.Takimi latwo odszczepialnymi grupami sa grupy: Ill-rzed. bmtylowa, benzylowa, benzhydrylowa, tri- tylowa, p-metoksybenzylowa, trójchloroetylowa, fenyloacylowa, oraz estry sililowe, takie jak trój- metylosililowy, dwumetylosililowy, metylosililowy, , tróijetylosililowy, dwuetylosililowy i etylosililowy, przy czym estry sililowe stosuje sie szczególnie korzystnie.Sposoby wytwarzania estrów kwasów karboksy¬ lowych sa znane, a dobór metody nie ma znacze¬ nia w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku. Dobre rezultaty osiaga sie wytwarza¬ jac estry sililowe przez dzialanie na otrzymana sól N-chloTOwooalkanoUocefadospoTyny C chloro- silanem, takim jak trójmetylosiian, dwumetylo- dwuchlorosilan lub etylotrójchlorosilan, w obecno¬ sci aminy jako akceptora chlorowodoru, w rozpu¬ szczalniku, takim jak chloroform lub chlorek me¬ tylenu.W nastepnym etapie, na cefalosporyne C z za¬ blokowanymi grupami karboksylowymi i amino¬ wymi diziala sie znanym sposobeim czynnikiem chlorowcujacym, w celu przeksztalcenia grupy 7- -amidowej w iminohalogenek. Odpowiednimi czyn¬ nikami chlorowcujacymi sa halogenki kwasowe,' a zwlaszcza chlorki fosforu, siarki, wegla i ich kwasów tlenowych. Przykladami takidh halogen¬ ków sa pieciochlorek fosforu, tlenochlorek fosforu, trójchlorek fosforu, fosgen, chlorek tionyiu i chlo¬ rek oksalilu, przy czym korzystnie stosuje sie pieciochlorek fosforu.Reakcje (te prowadzi sie korzystnie w obecnosci trzeciorzedowej aminy, takiej jak chinolina, piry¬ dyna lub trójetyloamina. Podczas chlorowcowania utrzymuje sie korzystnie niska temperature, pirzy czym temperatura i czas reakcji zaleza od uzytego czynnika chlorowcujacego. Przewaznie stosuje sie temperature ponizej 30°C. W przypadku stosowa¬ nia szybko reagujacego pieciochlorku Ifosforu, za¬ leca sie stosowac v temperature ponizej 0°C, a w .przypadku stosowania* wolniej reagujacego tleno¬ chlorku fosforu — temperature] okolo 20°C Wytworzony iminochlorowiec przeksztalca sie w iminoeter przez reakcje z alkoholem fajb< fenolem.Reakcje te prowadzi sie korzystnie w tempera¬ turze ponizej 30°C, w obecnosci trzeciorzedowej aminy wiazacej uwolniony chlorowcowodór. Jako alkohol stosuje sie korzystnie nizszy alkohol o 1—4 atomach wegla, a zwlaszcza metanol, etanol, io n-propanol lub alkohol benzylowy. Mozna równiez stosowac fenole lub zwiazki siarkohydrylowe, nie tak jednak korzystnie jak nizsze alkohole.Wiazanie iminowe iminoeteru rozszczepia sie la¬ two na drodze lagodnie kwasowej lufo zasadowej is hydrolizy lub alkoholizy. Jezeli w poprzednim eta¬ pie zastosowano niewystarczajaca ilosc aminy, to hydroliza zachodzi natychmiast po dodaniu. wody.Jony wodorowe wystepuja w ilosci wystarczajacej do zainicjowania hydrolizy tak, ze nie trzeba do- dawac kwasu.Hydrolize mozna równiez przeprowadzac w sro¬ dowisku slabo alkalicznym, na przyklad w obec¬ nosci soli slabego kwasu z metalem alkalicznym.Proces hydrolizy lub alkoholizy iminoeterów jest znany. Pewne grupy ochronne grup toartooksylo- wych, takie jak estry sililowe, hydrolizuja latwo juz podczas wytwarzania iminoeteru, a w wyniku hydrolizy otrzymuje sie kwas 7-aminocefalospoira- nowy. Jezeli jednak grupy karboksylowe sa za- bezpieczone grupa odporna na dzialanie kwasu, nalezy ja usunac w odrebnym procesie. Na przy¬ klad, jezeli w celu ochrony grupy karboksylowej wytworzono ester fcrójchloroetylowy, to aby otrzy¬ mac kwas nalezy prowadzic rozszczepienie estru droga wodorolizy. Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.W przykladzie I podano sposób wytwarzania so¬ li N-acylowanej oefalosporyny.Przyklad I. Droga analizy w nadfiolecie 40 stwierdzono, ze 1 litr przefiltrówanego i potrakto¬ wanego zywica jonitowa roztworu fermentacyjne¬ go oefalosporyny C zawiera 89 g zwiazku o ce¬ chach oefalosporyny C, a droga analizy z zastoso¬ waniem amidu kwasu nikotynowego stwierdzono 45 zawartosc 75,25 g cefalosporyny C. Do 1 litra tego roztworu dodano 1 litr nasyconego roztworu wo¬ doroweglanu sodowego zawierajacego 25 ml 25°/o roztworu wodorotlenku sodowego i 500 ml aceto¬ nu. Nastepnie w ciagu 16 minut dodano 500 ml 50 roztworu 72 ml chlorku chloroaoetylu w acetonie, utrzymujac wartosc pH w granicach 8,0^-«,7 i sto¬ sujac kapiel lodowa w celu utrzymania tempera¬ tury 20^28°C. Po zakonczeniu dodawania roztwo¬ ru kontynuowano mieszanie mieszaniny reafccyj- 55 nej w ciagu dalszych 15 minut. Calkowita obojet¬ nosc mieszaniny reakcyjnej wynosila 3070 ml.Do 1520 ml tej mieszaniny dodano 30 ml benze¬ nu, po ozym ustalono wartosc pH na 3,5 przez do¬ danie 135 ml 6 n kwasu solnego. Po rozdzieleniu faz i usunieciu benzenu otrzymano 1220 ml wod¬ nego roztworu, który podzielono na dwie równe porcje, nazywane w dalszym ciagiu roztworem Ai i roztworem A2.Do roztworu Aj dodano równowazna objetosc oc- 65 tanu etylu, po czym ustalono wartosc pH na 2,0&8S5 przez dodanie 6 n kwasu solnego. Po rozdzieleniu faz przeprowadzono druga ekstrakcje ta sama ilo¬ scia pctanoi etylu, po czym wysuszono polaczone ekstrakty nad siarczanem sodowym, otrzymujac 1200 ml roztworu zawierajacego 11,5 g substancji aktywnej, co wykazala analiza w nadfiolecie. Na¬ stepnie dodano 16,6 ml chinoliny i zaszczepiono mieszanine, po czym mieszano w ciagu 12 godzin w temperaturze pokojowej, ochlodzono i odsaczo¬ no; Po przemyciu stalego produktu 25 ml octanu i wysuszeniu go w suszarce prózniowej otrzymano 18,9 g chinolinowej soli N-chloroacetylocefalospo- ryny C. bo roztworu A2 dodano #00 ml acetonu i 810 ml octanu etylu, po czym ustalono wartosc, pH na 2,0 przez dodanie 6 n kwasu solnego i pozo¬ stawiono mieszanine do rozdzielenia faz. Po wy¬ suszeniu octanu etylu nad siarczanem sodowym otrzymano 1080 ml ekstraktu, który zawieral 12,9 g substancji aktywnej, co wykazala analiza w nad¬ fiolecie. Po dodaniu do roztworu 18,6 ml chinoliny i zaszczepieniu mieszano Toztwór w ciagu 12 go¬ dzin i po uprzednim ochlodzeniu odsaczono sub¬ stancje stale. Po przemyciu stalego produktu ace¬ tonem i wysuszeniu w suszarce prózniowej otrzy¬ mano 17,8 g chinolinowej soli N-chloroacetyloce- falosporyny C.Do drugiej porcji 1520 ml wyjsciowej miesza¬ niny reakcyjnej dodano równowazna objetosc oc¬ tanu etylu, po czym ustalono wartosc pH na 2,0 przez dodanie 235 ml 6 n kwasu solnego i rozdzie¬ lono fazy. Po przeprowadzeniu drugiej identycz¬ nej ekstrakcji ekstrakty polaczono, ^otrzymujac 3000 ml roztworu zawierajacego 30,9 g substancji aktywnej, co wykazala analiza w nadfiolecie.Otrzymany roztwór dzielono na 3 równe porcje po 1000 ml, nazywane w dalszym ciagu roztwora¬ mi Bi, B2 i B8.Roztwór Bi osuszono nad siarczanem sodowym, po czym dodano 15 ml chinoliny i zaszczepiono.Nastepnie mieszano roztwór w ciagu 12 godzin w temperaturze pokojowej i po uprzednim ochlodze¬ niu odsaczano staly produkt. Po przemyciu pro¬ duktu acetonem i wysuszeniu go otrzymano 12,6 g chinolinowej soli N-chloroacetylocefalcsporyny C, która okreslano jako produkt Bi.Roztwór Bg równiez suszono nad siarczanem so¬ dowym i zatezono do objetosci 109 ml, po czym do koncentratu dodano 15 nil chinoliny, zaszcze¬ piono mieszanine i mieszano ja w ciagu okolo 12 godzin w temperaturze pokojowej. Po ochlodzeniu i odsaczeniu mieszaniny oraz przemyciu produktu acetonem, otrzymano 17,9 g zadanej soli chinolino¬ wej, stanowiacej produkt B2.Do roztworu B3 dodano 15 ml chinoliny i za¬ szczepiono mieszanine bez suszenia. Po calonocnym mieszaniu w temperaturze pokojowej, a nastepnie ochlodzeniu, .odsaczeniu produktu, przemyciu ace¬ tonem i wysuszeniu, otrzymano 14,4 g stalego produktu B3.W podobny sposób stosujac odpowiednie zwiaz¬ ki acylujace otrzymane sole chinoiinowie N^dwu- chloroac€tylocefalospciryny C, N-(2-»dMoroprOpibny- lo)-cefalosporyny C craz nastepujace sole N-clhlo 40 45 50 55 60 wa, 4^pikolinowa, IJ-etylomorfolinowa, Nnmetylo- moilolinowa, 2,6-lutydynowa-, dwuetylocyklohek- syloamintowa i NjN-dwumetylolbenzyloaniinowa.Przyklad II. Do mieszaniny 7,19 g soli chi¬ nolinowej N-K*hloroacetylocefialosporyny C produk¬ tu Ai przygotowanego wedlug przykladu Iz 72 ml wolnego od alkoholu chloroforniu dodano, mie¬ szajac 8 ml chinoliny i 5,4 ml dwucMorodwumety- losilanu, przjr czym przejrzysty roztwór powsta¬ wal w ciagu okolo 30 sekund, lecz mieszanie kon¬ tynuowano w-ciagu 40 minut. Nastepniei ochlodzo¬ no mieszanine do temperatury ^22°C i dodano 4,5 g piecioohlorku fosforu. Po 2 godzinnym mie¬ szaniu w temperaturze —22°C oziebiono mieszani¬ ne do temperatur^ —<32°C i dodano 25 ml n-pro- panolu, co spowodowalo podwyzszenie temperatu¬ ry. Nastepnie oziebiono mieszanine d!o temperatu¬ ry —i22°C, a po 2-godzinnym mieszaniu dwukrot- . nie ekstrahowano kolejno 40 ml i 25 ml wody de¬ stylowanej. Do polaczonych ekstraktów dodano równowazna objetosc chloroformu, po czym roz¬ dzielono fazy, a wartosc pH fezy wkklnej dopro¬ wadzono od 0,8 do 3,5 przez dodanie nasyconego roztworu wodoroweglanu amonowego. Po odsacze¬ niu, przemyciu produktu 25 mi zimnego roztworu 50°/o metanolu, a nastepnie 25 ml zimnego aceto¬ nu i calonocnym suszeniu go w suszarce próznio¬ wej w temperaturze 350C, otrzymano 2,4 g kwasu 7-aminocefaloispoTanowego, którego analiza w nad¬ fiolecie wykazala czystosc okolo 93^/t.Przyklad III, Postepujac jak w przykladzie II stosujac 7,19 g produktu A2 przygotowanego wedlug przykladu I (równiez sól chinolinowa N- ^hloroacetylocefalicsporyny O otrzymano 2,2 g kwasu 7-aminocefalosporanowego. ¦ • " W podobny sposób, stosujac 7,19 g produktu Bi przygotowaneglo wedlug przykladu I otrzymano 2,5 g kwasu 7-aminocefalosporanowego; z %19 g produktu B2 otrzymanego wedlug, przykladu I otrzymano 2,01 g kwasu 7-aminocefaloeporanto-we- go, a z 6,3 g produktu B3 otrzyimanegjo wedlug przykladu I otrzymano 2,1 g tego kwasu.Przyklad IV. Postepujac jak w przykladzie II stosujac sól ohinolinowa rJ^wucMoroacetyloce- falcsporyny C przygotowana wedlug przykladu I otrzymano 2,06 g kwasu 7-aminocefalosporanowe¬ go.Przyklad V. Do mieszaniny 4 g soli chino¬ linowej Nnchloropropionylocefalosporyny G przy¬ gotowanej wedlug przykladu I z 47 ml chlorofor¬ mu dodano mieszajac, 5 ml chinoliny i 3,4 ml dwutchlorcdwumetylosilanu i calosc mieszano w ciagu 30 minut. Po oziebieniu mieszaniny do tem¬ peratury —22°C dodano, mieszajac 2,84 g piecio¬ ohlorku fosforu i kontynuowano mieszanie w cia¬ gu 2 godzin. Nastepnie dodano 16 ml n-propanolu i kontynuowano mieszanie w temperaturze —22°C w ciagu dalszych 2 godzin.Po wyekstrahowaniu kolejno 25 ml i 16 ml wo¬ dy, polaczono ekstrakty i przemyto je równowazna dbjetoscia chloroformu. Po doprowadzeniu wartoS- ci pH fazy wodnej do 3,5 przez dodanie nasycone¬ go roztworu wodoroweglanu amonowego wytracal Gie kwas 7-aminocefalosporanowy, który wyosob- loj-ceiaiosporyny ^ oraz nastepujace soie .w-cnito- isie Kwas Y-aminoceiaiospoTanowy, xwry ^wyAisuja- ]T<^(^^lpQ^a^o^p(yr^jx^ C: 2ipikolinowa, 3-pikolino- « j^iano przez odsaczenie, przemyto 16 ml zimnego7 50% metanolu i 15 ml zimnego acetonu, a nastep¬ nie suszono w ciagu 3 godzin w suszarce próznio¬ wej w temperaturze 35°C otrzymujac 1,02 g pro¬ duktu.Przyklad VI. Postepujac jak opisano w przy¬ kladach II i III przeksztalcano rózne sole amino¬ we N-chloTcacetylocefalosparyny C, wytworzone w sposób opisany w przykladzie I w kwas 7-aimino- cefalosporanowy. W ponizszej tablicy podano naz¬ we istosowanej do wytworzenia soli aminy, liczbe milimoli soli aminowej jako zwiazku wyjsciowego oraz ilosc wytworzonego kwasu 7-aminocefalospo- ranowego w gramach.Tablica 1 Amina Chinolina 2npikolina 3-pikolina 4^pikolina N-etyloimorfolina Nnmetylomorfolina 2,6-lutydyna Milimole soli 7 6,7 Kwas 7-ami- nocefalospo- rynowy w gramach 1,65 1,24 1,68 0,45 1,03 1,35 0,2 Przyklad VIII. Do mieszaniny 21,9 g soli ohinolmowej N-chloroaoetylocefalosporyny C, przy¬ gotowanej wedlug przykladu I z ta jednak rózni¬ ca, ze reakcje acylowania prowadzono w beczce fermentacyjnej z dodatkiem dziesieciowodzianu bromu sodowego a acylowana pochodna przeprowa¬ dzono w sól po stdpniowym zakwaszeniu roztworu kwasem siarkowym. Tworzaca sie emulsje (trakto¬ wano deemulgatorem. Do 220 ml wolnego od al¬ koholu chloroformu, mieszajac, dodano 34,3 ml chi¬ noliny i 21,5 ml dfwuchlorodwumetylosilan.u. Po 40-iminutowym mieszaniu oziebiano mieszanine do temperatury —15°C i dodano 13,5 g pieciochlorku fosforu.Mieszanie kontynuowano przez okres 2 godzin w temperaturze od —15°C do —20°C, po czym do¬ dano 75 ml n-propanolu i calosc mieszano w ciagu dalszych 2 godzin w tej samej temperaturze. Na¬ stepnie ekstrahowano mieszanine 98 ml wody de¬ stylowanej i doprowadzono wartosc pH ekstraktu wodnego od 0,7 do 3,6 przez dodanie 24 ml ste¬ zonego wodorotlenku amonowego w kapieli lo¬ dowej. Na noc pozostawiono imieszanine w chlo¬ dziarce, a nastepnie przesaczono a pozostala sub¬ stancje plukano kolejno 20 ml 50% zimnego meta¬ nolu i 40 ml zimnego acetonu. Po calonocnym su¬ szeniu stalego produktu w suszarce prózniowej w temperaturze 40°C, otrzymano 5,44 g kwasu 7-arni- nocefalosporanowego.Przyklad VIII. Postepujac jak w przykla¬ dzie VII stosujac 47,5 g soli chinolinowej N-ohlo- roacetylocefalosporyny C otrzymanej tak jak po- idano w przykladzie VII z ta róznica ze kwas siar¬ kowy dodano od razu w calosci i uniknieto wy¬ tworzenia sie emulsji, otrzymano 13,02 g kwasu 7-aminooefalosporanowego.Ponizszy przyklad ilustruje korzysc wyplywaja*- 8 ca z zastosowania soli aminowej. Dotychczas re¬ akcja przeksztalcania soli aminowej w ester sili- Iowy trwala 40 minut. Ponizszy przyklad wykazu¬ je, ze wystarczy znacznie krótszy czas reakcji.Przyklad IX. Do mieszaniny 9,5 milimoli ohi¬ nolinowej soli N-chloroacetylocefaJosporyny C w 70 ml wolnego od alkoholu chloroformu dodano, mieszajac, 8 ml chinoliny i 5,4 ml dwucMorodiwu- metylosilanu. Po 50-minutowym mieszaniu ozie¬ biono mieszanine do temperatury —E2°C i doda¬ no 4,5 g pieciochlorku fosforu. Po 2Hgodzinnym mieszaniu w temperaturze —22°C dodano 25 ml n-propanolu i kontynuowano mieszanie w ciagu dalszych 2 i 3/4 godziny. Po dokonaniu ekstrakcji kolejno 40 ml i 25 ml wody, polaczono ekstrakty i plukano je taka sama iloscia cnioroformu, po czym doprowadzono wartosc pH do 3,7 przez do¬ danie nasyconego roztworu weglowodanu amono- wego, co spowodowalo wytracenie kwasu 7-amino- cefalosporanowego. Mieszaniny pozostawiono na ok¬ res okolo 12 godzin w chlodziarce, a nastepnie iprzesaczcmo i osad przemywano kolejno 25 ml zim¬ nego wodnego roztworu metanolu i 25 ml zimne¬ go acetonu, po czym suszono go w suszarce próz¬ niowej w temperaturze 35°C, otrzymujac 1,98 g ikwasu 7-aminocelfalosporanowego.Powtarzajac ten proces z zastosoiwaniem iden¬ tycznych zwiazków wyjsciowych i* identycznych warunków reakcji z wyjatkiem tego, ze po do¬ daniu chinoliny i chwuchloromeitylasilanu miesza¬ no imieszanine w ciagu 40 minut zamiast 5, otrzy¬ mano 1,99 g kwasu 7-aminocefalosporanowego w porównaniu z iloscia 1,98 g otrzymano w krótszym -czasie reakcji.Przyklad X. Do zawiesiny 5,14 g sodowej so¬ li N-ichiloroacetylocefalosporyny C, wytworzonej w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I z tym, ze surowcem wyjsciowym byla sól sodowa 40 cefalosporyny C, w 38 ml chloroformu dodano 8 ml chinoliny i 3,6 ml dwuchlorodwumetylosilianu, po czym mieszano mieszamine reakcyjna w ciagu 40 minut, a nastepnie oziebiono do temperatury —22°C i dodano 4,5 g pieciochlorku fosforu. Po » 45 2,5 godzinnym mieszaniu w telmperaturze —Q2°C, oziebiono mieszanine do temperatury —35°C, do- * dano 25 ml n-propaholu i kontynuowano miesza¬ nie w ciagu 2 godzin w temperaturze —22°C, po czym dodano 40 ml wody i rozdzielono fazy. 50 Po dodaniu powtórnej ekstrakcji za pomoca 25 ml wody polaczono ekstrakty i ekstrahowano je Chloroformem, a nastepnie doprowadzono wartosc pH fazy wodnej do 4,0 przez dodanie nasyconego roztworu wodoroweglanu amonowego. Po wyplu- 55 kaniu odsaczonego produktu 25 ml 50°/o wodnego roztworu i 25 ml acetonu, a nastepnie wysuszeniu go w suszarce prózniowej, otrzymano 1,6 g kwa¬ su 7-iamiiinocefalosporanowego. 60 . PL PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasu 7-aminocefalospo¬ ranowego z cefalosporyny C przez ochrone grupy «5 karboksylowej korzystnie estrem alkilosililowym,9 traktowanie czynnikiem halogenujacym takim jak pieciochlorek fosforu, wymiane grupy halogeno- iminowej na grupe iminoeterowa, korzystnie n- -ipropyiloaterowa i hydrolize iminoeteru do kwa¬ su 7-aminocefalosparanowego, znamienny tym, ze jako cefalosporyne C stosuje sie (pochodna z grupa aminowa w bocznym lancuohu adypinoamylowym zacylowana zwiazkiem zawierajacym grupe a-chlo- rowco- lub a,a^wiichlorowcoalkanoilowa o 2—4 atomach wegla, ewentualnie w postaci soli.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 jako a-chlorowcoalkanoilowa pochodna oefalospo- ryny C stosuje sie zwiazek zawierajacy grupe chiloroacetylowa. 5

3. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze sitosuje sie N-chloroaceitylocefalosporyne C w po¬ staci soli aminowej z chinolina, cykloheksyloamina, 5-etylo-2-metylopirydyna, 2-piikolina, 3-pikolina, 4ipikolina, N-etylomo-rMina, N-metylomorfolina, io 2,6nlutydyna, N,N-dwuetylocyMcneksyloianiina, szes- oiometylenoczteroamina, N,N-dwumetylofoenzylo- amina lub N,N-dwubenzyloetylenodwuamina. « PL PL PL