PL92532B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyny C o wzorze przedstawionym na rysunku w którym R oznacza grupe a -chlorowce- lub a, a -dwuchlorowcoalkanoilowa o 1—4 atomach wegla, X oznacza atom wodoru lub rodnik R', który oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, III-rzed. alkilowa o 4—8 atomach wegla, III-rzed. alkenylowa o 5—8 atomach wegla, III-rzed. alkinylowa o 5—8 atomach wegla, fenacylowa trójchloroetylowa, benzylowa, benzhydrylowa, p-metoksy- benzylowa, p-nitrobenzylowa, trójfenylometylowa, trój- metylosililowa, dwumetylosililowa, metylosililowa, trójetylo- sililowa, dwuetylosililowa lub etylosililowa, ewentualnie w postaci soli zwiazku o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, z metalem alkalicznym, metalem ziem alka¬ licznych, chinolina, cyWoheksyloamina, 5-etylo-2-metylo- pirydyna, 2-pikolina, 3-pikolina, 4-pikolina, N-etylomorfo- lina, N-metylomorfolina, 2,6-lutydyna, N,N-dwuetylo- cykloheksyloamina, heksametylenoczteroamina, N,N-dwu- etylobenzyloamina lub N,N-dwubenzyloetylenodwuamina.Cefalosporyna C jest antybiotykiem wytwarzanym droga fermentacji. Jest to antybiotyk o stosunkowo niskiej akty¬ wnosci, który na drodze chemicznego przeksztalcenia prze¬ prowadza siew cefalosporynyo znaczniewyzszej aktywnosci.Nowe pochodne wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku otrzymuje sie z cefalosporyny C przez poddanie che¬ micznemu przeksztalceniu cefalosporyny C znajdujacej sie w brzeczce.Nowe zwiazki o wzorze przedstawionym na rysunku otrzymuje sie przez acylowanie grupy aminowej w adypino- amylowym lancuchu bocznym cefalosporyny C, zwiazkiem zawierajacym grupe a-chlorowco- lub a, a-dwuchlorowco- alkanoilowa o 2—4 atomach wegla, czyli pochodna kwasu karboksylowego o 1 lub 2 atomach chlorowca przy a-ato- mie wegla. Jako atom chlorowca stosuje sie korzystnie atom chloru, ale mozna równiez stosowac brom lub fluor. Przy¬ kladami odpowiednich grup wprowadzonych na drodze acylowania sa grupy chloroacytylowa, dwuchloroacetylowa, bromoacetylowa, fluoroacetylowa, a-chloropropionylowa, a, a-dwuchloropropionylowa, a-chlorobutyrylowa i a- -chloro- (z-metylopropionylowa, przy czym korzystnie stosuje sie grupe chloroacetylowa.Acylowanie prowadzi sie jednym ze znanych sposobów, z zastosowaniem halogenku chlorowcoacylowego lub bez¬ wodnika mieszanego. Szczególnie korzystne wyniki daje zastosowanie chlorku acylu, takiego jak chlorek chloro- acetylu.Cefalosporyne C mozna wyosobnic z brzeczki fermen¬ tacyjnej przed acylowaniem, ale postepowanie takie niwe¬ czy czesciowo korzysci wyplywajace z zastosowania sposobu wedlug wynalazku. Najkorzystniejsze jest acylowanie cefalosporyny C bezposrednio w roztworze fermentacyj¬ nym. Przed acylowaniem korzystnie filtruje sie roztwór i ewentualnie steza go celem zmniejszenia ilosci wody.Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest zatem mozliwosc acylowania cefalosporyny C zarówno w roztworze feimen- tacyjnym, jak i w wyosobnionej postaci krystalicznej,a takze w dowolnym momencie pomiedzy tymi stadiami. Celem unikniecia kosztownego wyosabniania i zwiazanych z niin strat produktu, zaleca sie acylowanie cefalosporyny C we wczesnym etapie. 92 53292 532 N-acylowana cefalosporyne C ekstrahuje sie z mieszani¬ ny za pomoca rozpuszczalnika organicznego, takiego jak nizszy ester, na przyklad octan etylu, octan n-propylu, octan izopropylu i octan II-rzed. butylu. Niekiedy korzyst¬ nie jest zmieszac ester z 0,1—1 objetoscia nizszego alka- nolu, takiego jak alkohol etylowy lub alkohol n^-butylowy.Ekstrahowanie prowadzi sie korzystnie w srodowisku kwasnym.Ekstrakt zawierajacy acylowana cefalosporyne C alkalip zuje sie wytwarzajac sól N-chlorowcoalkanoilocefalospo- ryny C. Sól ta wytraca sie z rozpuszczalnika organicznego podczas mieszania, przy czym korzystnie stosuje sie ochla¬ dzanie roztworu. Chociaz nie stwierdzono tego z absolutna pewnoscia, wydaje sie, ze bez wzgledu na ilosc dodanej zasady, przeksztalceniu w sól ulega tylko jedna grupa karboksylowa N-acylowanej cefalosporyny C. Mozna wprawdzie stosowac dowolna zasade, taka jak wodoro¬ tlenek sodowy, octan sodowy, weglan potasowy lub wodoro¬ tlenek wapniowy, ale korzystnie stosuje sie amine, która z acylowana cefalosporyna C daje sól stala. Sposród amin korzystnie stosuje sie amine trzeciorzedowa, taka jak chino¬ lina, cykloheksyloamina, 5-etylo-2-metylopiiydyna, 2-piko- lina, 3-pikolina, 4-pikolina, N-etylomorfolina, N-metylo- morfolina, 2,6-lutydyna, N,N-dwuetylocykloheksyloamina, szesciometylenoczteroamina, N,N-dwuetylobenzyloamina i N, N'-dwubenzyloetylenodwuamina, przy czym najko¬ rzystniejsza z nich jest chinolina. Dzieki zastosowaniu aminy unika sie duzych strat cefalosporyny C podczas jej wyosabniania z brzeczki fermentacyjnej, a takze uzyskuje sie bardziej jednorodna mieszanine poddawana nastepnie reakcji wytwarzania estru, dzieki czemu czas reakcji ulega skróceniu.Korzystne jest blokowanie karboksylowych grup acylo- wanej cefalosporyny C w celu uniemozliwienia ich reakcji ze zwiazkami stosowanymi w nastepnych etapach. Sposoby zabezpieczania grup karboksylowych sa znane* a dobo* grupy ochronnej nie ma znaczenia w procesie prowadzo¬ nym sposobem wedlug wynalazku.Powszechnie stosowana metoda ochrony grup karboksy¬ lowych jest estryfikacja, korzystnie taka, która prowadzi do wytworzenia estru dajacego sie latwo rozszczepic. Takimi latwo rozszczepialnymi grupami sa grupy, Ill-rzed. buty- lowa,benzylowa, benzhydrylowa, trójfenylometylowa,p-me- toksybenzylowa, trójchloroetylowa, fenyloacylowa oraz estry sililowe, takie jak trójmetylosjlilqwy, dwumetylosili- lowy, metylosililowy, trójetylosihlowy, dwuetylosililowy i etylosililowy, przy czym estry sililowe stosuje sie szcze¬ gólnie korzystnie.Sposoby wytwarzania estrów kwasów karboksylowych sa znane, a dobór metody nie ma znaczenia w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku. Dobre rezul¬ taty osiaga sie wytwarzajac estry sililowe przez dzialanie na sól N-chlorowcoalkanoilocefalosporyny C chlorosila- nem, takim jak trójmetylosilan, dwumetylodwuchlorosilan lub etylotrójchlorosilan, w obecnosci aminy jako akceptora chlorowodoru, w rozpuszczalniku obojetnym, takim jak chloroform lub chlorek metylenu. \ Ponizsze przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku. Produkty bada sie za pomoca dwóch metod.Pierwsza z nich to analiza w nadfiolecie, pozwalajaca na wykrycie nie tylko cefalosporyny C, lecz takze innych zwiazków pokrewnych, które reaguja z czynnikiem acylu- jacym. Druga metoda jest bardziej specyficzna dla cefalo¬ sporyny C, analiza z zastosowaniem amidu kwasu nikoty- nowego. Za pomoca tej metody obliczono wydajnosc pro¬ cesu.C r z y k l a d I. Przez analize w nadfiolecie stwierdzono, ze 1 litr przefiltrowanego i potraktowanego zywica jonitowa' roztworu fermentacyjnego cefalosporyny C zawiera 89 g: zwiazku o cechach cefalosporyny C, a droga analizy z za¬ stosowaniem amidu kwasu nikotynowego stwierdzono za¬ wartosc 75,25 g cefalosporyny C.Do 1 litra tego roztworu dodaje sie 1 litr nasyconego roz- tworu wodoroweglanu sodowego zawierajacego 25 ml 25% roztworu wodorotlenku sodowego i 500 ml acetonu. Nastep¬ nie w ciagu 15 minut dodaje sie 500 ml roztworu 72 ml chlorku chloroacetylu w acetonie, utrzymujac wartosc pH 8,0—8,7 i stosujac kapiel lodowa w celu utrzymania tempe- rarury 20—28 °C. Po zakonczeniu dodawania roztworu kontynuuje sie mieszanie mieszaniny reakcyjnej w ciaga dalszych 15 minut. Calkowita objetosc mieszaniny reak¬ cyjnej wynosi 3070 ml.Do 1520 ml tej mieszaniny dodaje sie 300 ml benzenu* po czym ustala sie wartosc pH na 3,5 przez dodanie 135 ml 6 n kwasu solnego, Po rozdzielaniu faz i usunieciu benzenu otrzymuje sie 1220 ml wodnego roztworu, który dzieli sie na dwie równe porcje, nazywane w dalszym ciagu roztwo¬ rem Aj i roztworem A2.Do roztworu A± dodaje sie równowazna objetosc octanu etylu, po czym ustala sie wartosc pH na 2,0 przez dodanie 6 n kwasu solnego. Po rozdzieleniu faz przeprowadza sie druga ekstrakcje ta sama iloscia octanu etylu, po czym suszy sie polaczone ekstrakty nad siarczanem sodowym, otrzy¬ mujac 1200 ml roztworu zawierajacego 11,5 g substancji aktywnej, co wykazuje analiza w nadfiolecie. Nastepnie dodaje sie 16,6 ml chinoliny i zaszczepia mieszanine, po czym miesza sie ja w ciagu okolo 12 godzin w temperaturze pokojowej, ochladza i odsacza. Po przemyciu stalego pro¬ duktu 25 ml acetonu i wysuszeniu go w suszarce próznio¬ wej, otrzymuje sie 18,9 g chinolinowej soli N-chloroacety- locefalosporyny C.Do roztworu A2 dodaje sie 200 ml acetonu i 310 ml 40 octanu etylu, po czym ustala sie wartosc pH na 2,0 przez dodanie 6 n kwasu solnego i pozostawia sie mieszanine do rozdzielenia faz. Po wysuszeniu octanu etylu nad siarcza¬ nem sodowym otrzymuje sie 1080 ml ekstraktu, który za¬ wiera 12,9 g substancji aktywnej, co wykazuje analiza w nad- 45 fiolecie. Po dodaniu do roztworu 18,6 ml chinoliny i za^ szczepieniu miesza sie roztwór w ciagu okolo 12 godzin i po uprzednim ochlodzeniu odsacza sie substancje stale. Po przemyciu stalego produktu i wysuszeniu w suszarce próz¬ niowej otrzymuje sie 17,8 g chinolinowej soli N-chloro- 50 acetylocefalosporyny C.Do drugiej porcji 1520 ml wyjsciowej mieszaniny reak¬ cyjnej dodaje sie równowazna objetosc octanu etylu, po czym ustala sie wartosc pH na 2,0 przez dodanie 235 ml 6 n kwasu solnego i rozdziela fazy. Po przeprowadzeniu drugiej identycznej ekstrakcji laczy sie ekstrakty, otrzymujac 300O ml roztworu zawierajacego 30,9 g substancji aktywnej, co wykazuje analiza w nadfiolecie. Otrzymany roztwór dzieli sie na 3 równe porcje po 1000 ml, nazywane w dalszym ciagu roztworami B13 B2 i B3.Roztwór B± suszy sie nadsiarczynem sodowym, po czym dodaje 15 ml chinoliny i zaszczepia. Nastepnie miesza sie roztwór w ciagu okolo 12 godzin w temperaturze pokojowej i po uprzednim ochlodzeniu odsacza staly produkt. Po 65 przemyciu produktu acetonem i wysuszeniu go otrzymuje5 sie 12,6 g chinolinowej soli N-ctforoacetylocefalosporyny C, która okresla sie jako produkt Bv Roztwór B3 równiez suszy sie nad siarczanem sodowym i steza do objetosci 109 ml, po czym do koncentratu dodaje . sie 15 ml chinoliny, zaszczepia mieszanine i miesza ja w ciagu okolo 12 godzin w temperaturze pokojowej. Po ochlodzeniu i odsaczeniu mieszaniny oraz przemyciu produktu aceto¬ nem, otrzymuje sie 17,9 g zadanej soli chinolinowej, sta¬ nowiacej produkt B2.Do roztworu B3 dodaje sie 15 ml chinoliny i zaszczepia mieszanine bez suszenia. Po calonocnym mieszaniu w tem¬ peraturze pokojowej, a nastepnie ochlodzeniu, odsaczeniu produktu, przemyciu acetonem i wysuszeniu, otrzymuje sie 14,4 g stalego produktu B3.Przykladll. Do 1 litra potraktowanego zywica roz¬ tworu fermentacyjnego cefalosporyny G, zawierajacego 32,5 g substancji aktywnej wTedlug analizy w nadfiolecie, a 26,15 g tej substancji zgodnie z analiza z zastosowaniem amidu kwasu nikotynowego, dodaje sie 300 ml acetonu i 100 g bezwodnego wodoroweglanu sodowego, utrzymujac mieszanine w kapieli lodowej o temperaturze 10 °C Przez dodanie 25% roztworu wodorotlenku sodowego ustala sie wartosc pH na 8,5, po czym kontynuujac chlodzenie dodaje sie w ciagu 15 minut roztwór 45 ml chlorku dwuchloro- acetylu w 255 ml acetonu. Podczas dodawania tego roztworu Utrzymuje sie wartosc pH 8,0—8,8 przez dodawanie 25% roztworu wodorotlenku sodowego. Po zakonczeniu doda¬ wania usuwa sie kapiel lodowa i w ciagu 20 minut miesza mieszanine w temperaturze 20 °C. Nastepnie ustala sie wartosc pH na 3,5 przez dodanie 6 n kwasu solnego, dodaje 70 ml octanu etylu i nastepnie przez dodanie 6 n kwasu solnego obniza wartosc pH do 1,9. Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 15 minut, a nastepnie odwirowuje w celu rozdzielenia faz. Faza octanowa o objetosci 1940 ml zawiera 12,8 g substancji aktywnej, co wykazuje analiza w podczerwieni. Do ekstraktu octanowego dodaje sie 41 ml chinoliny w dwóch porcjach, po czym zaszczepia sie mie¬ szanine. Po dwudniowym pozostawieniu w chlodziarce, odsacza sie mieszanine, a po przemyciu stalej substancji acetonem i wysuszeniu w temperaturze 35 °C w suszarce prózniowej otrzymuje sie 20,6 g chinolinowej soli N-dwu- chloroacetylocefalosporyny C.Przyklad III. Postepujac jak w przykladzie II, lecz zamiast chlorku dwuchloroacetylu stosuje sie chlorek 2- chloropropionylu. Podczas reakcji temperatura wzrsta do 40 °C, a wartosc pH waha sie w granicach 7,5—9,3 i jest trudna do ustalenia na pozadanym poziomie. Otrzymanym produktem reakcji jest chinolinowa sól N- (2-chloropropio- nylo)-cefalosporyny C.Przyklad IV. Postepujac jak w przykladzie II i sto¬ sujac 4400 ml roztworu fermentacyjnego, którego analiza w nadfiolecie wykazuje obecnosc 145 g substancji aktywnej oraz 133 ml chlorku chloroacetylu, otrzymuje sie 11800 ml ekstraktu octanu etylu zawierajacego 123,4 g N-chloroace- tylocefalosporyny C. Ekstrakt ten dzieli sie na porcje po 1 litrze, z których kazda zawiera 17 milimoli acylowanej cefalosporyny C i z których kazda poddaje sie reakcji z inna amina, otrzymujac rózne aminowe sole N-chloroacetylo- cefalosporyny G. Proces wytwarzania soli aminowej polega na wprowadzeniu 68 milimoli aminy, zaszczepieniu i calo¬ nocnym mieszaniu mieszaniny, a nastepnie jej ochlodzeniu i przesaczeniu. Otrzymany produkt przemywa sie acetonem i suszy w suszarce prózniowej, przy czym w przypadkach, w których otrzymuje sie produkt oleisty, nalezy go roze- 12 532 6 trzec z acetonem w celu uzyskania produktu stalego, W po¬ wyzszy sposób wytwarza sie nastepujace sole N-cWpro- acetylocefalosporyny C: chinolinowa, 2-pikolinowa, 3r pikolinowa, 4-pikolinowa, N-etylomorfolinowa, N-metylo^ morfolinowa, 2,6-lutydynowa, dwuetylocykloheksyloarru% nowa i N,N-dwumetylobenzyloaminowa.PrzykladV. 4 litry przesaczonego roztworu fermen* tacyjnego o wartosci pH 4,4, którego analiza z zastosowa¬ niem amidu kwasu nikotynowego wykazuje zawartosc ,77 mg cefalosporyny C w 1 ml, ochladza sie w kapieli lodowej, po czym dodaje 20 g dziesieciowodzianu boranu sodowego i 1200 ml acetonu. Wartosc pH mieszaniny ustala sie na 8,5 przez dodanie 25% roztworu wodoro-* tlenku sodowego. Nastepnie dodaje sie powoli roztwór 74 ml chlorku chloroacetylu w 600 ml acetonu, utrzymujac wartosc pH 8,5. Utrzymujac te wartosc pH, miesza sie mieszanine w ciagu dalszych 30 minut, po czym obniza sie wartosc pH do 4,5 przez dodanie 25% kwasu siarkowego, dodaje 6800 ml octanu etylu i obniza wartosc pH do 2,0 przez dodanie dalszej porcji kwasu siarkowego. Po 15-mi- nutowym mieszaniu wytwarza sie emulsja, a fazy nie daja sie rozdzielic. Do emulsji tej dodaje sie 200 ml acetonu i 150 ml deemulgstora, po czym rozdziela sie fazy i faze wodna ponownie ekstrahuje 1 litrem octanu etylu. Otrzy^ mane 9,6 litra faz organicznych steza sie do objetosci 4,5 litra i rozlewa do dwóch zlewek. Do kazdej z nich dodaje sie 70 ml chinoliny i miesza calosc w ciagu okolo 12 godzin, przy czym w jednej zlewce wytwarzaja siekrysztaly, a w dru^ giej powstaje olej. Ciecz pokrywajaca olej zlewa ^ie i za¬ szczepia, po czym steza sie roztwór az do wytworzenia sie substancji stalej. Otrzymana mieszanine laczy sie z polowa krystalicznej zawartosci drugiej zlewki i mieszanine te mie-. sza sie i ochladza w ciagu 1 godziny, a nastepnie odsacza, Po przemyciu produktu niewielka iloscia acetonu i wysusze¬ niu go w suszarce prózniowej w temperaturze 40 °C, otrzy¬ muje sie 15,3 g stalej chinolinowej soli N-chloroacetylo- cefalosporyny C.Przyklad VI. Wartosc pH 10 litrów przesaczonego 40 roztworu fermentacyjnego ustala sie na 6,2 i steza ten roztwór do objetosci 1,8 litra na drodze odparowania przez rozprezanie ogrzanej cieczy. Analiza w nadfiolecie wykazuje zawartosc 46,5 g aktywnej cefalosporyny C w 1 litrze roz¬ tworu. Stezony roztwór ochladza sie & kapieli lodowej, 45 po czym dodaje 18 g dziesieciowodzianu boranu sodowego i 540 ml acetonu. Wartosc pH mieszaniny ustala sie na 8,5 przez dodanie 25% roztworu wodorotlenku sodowego, a nastepnie dodaje powoli roztworu 56,5 ml chlorku chloro¬ acetylu w 4085 ml acetonu, utrzymujac wartosc pH 8,5—9,0 50 przez dodawanie 25% roztworu wodorotlenku sodowego.Po zakonczeniu dodawania roztworu miesza sie calosc w ciagu 15 minut, dodaje 1530 ml octanu etylu i ustala wartosc pH na 2,0 przez dodanie 25% kwasu siarkowego.Po 15-minutowym mieszaniu rozdziela sie fazy przez od- 55 wirowanie, a po dokonaniu drugiej ekstrakcji za pomoca 1500 ml octanu etylu laczy sie -obi ekstrakty otrzymujac 3825 ml mieszaniny, która steza sie do objetosci 750 ml i laczy z 1 litrem octanu etylu nasyconego woda. Nastepnie dodaje sie 100 ml chinoliny, mieszanine ochladza w chlo- 60 dziarce i odsacza, a staly produkt plucze 200 ml acetonu i suszy przez okolo 12 godzin w temperaturze 40 °C w su¬ szarce prózniowej otrzymujac 51,8 g chinolinowej soli N-chloroacetylocefalosporyny C.Przyklad VII. Przez dodanie 20% roztworu wodoro- 65 tlenku sodowego ustala sie wartosc pH roztworu 4,6 g92 532 8 odowej soli cefalosporyny C o czystosci 89% w 30 ml wody na 9,0, po czym wkrapla sie roztwór 1,3 ml chlorku chloroacetylu w 8,7 ml acetonu, utrzymujac wartosc pH 8,0—9,3 przez dodawanie 10% roztworu wodorotlenku sodowego. Po zakonczeniu wkraplania, które trwa okolo minut, kontynuuje sie mieszanie przez dalsze 5 minut, po czym doprowadza sie wartosc pH do 6,5 przez dodanie 6 n kwasu solnego, dodaje 80 ml octanu etylu i obniza war¬ tosc pH do 2,0 za pomoca 6 n kwasu solnego. Po 5-minuto- wym mieszaniu rozdziela sie fazy, a faze octanowa suszy nad siarczanem sodowym. Po dodaniu nasyconego roztworu octanu sodowego w metanolu ustala sie wartosc pH na 7,2, a podczas mieszania wartosc ta wzrasta do 7,7. Po przesa¬ czeniu mieszaniny, ochlodzeniu bialego stalego produktu i calonocnym suszeniu go w suszarce, otrzymuje sie 2,5g soli sodowej N-chloroacetylocefalosporyny C.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie szereg no¬ wych N-chlorowcoalkanoilowych pochodnych cefalospory¬ ny C o wzorze ogólnym 1 w którym R, X i R1 maja wczes¬ niej podane znaczenie oraz róznorodnych soli zwiazków o wzorze 1 w którym X oznacza wodór.Przykladami korzystnych grup chlorowcoalkanoilowych sa grupa chloroacetylowa, dwuchloroacetylowa, 2-chloro- propionylowa i 2-chlorobutyrylowa. Podstawnik R' sluzy jako grupa zabezpieczajaca w ewentualnych dalszych re¬ akcjach grupe karboksylowa i jej dobór nie jest szczególnie istotny. Korzystnie stosuje sie taka grupe ochronna, która daje sie latwo usunac po zakonczeniu reakcji, co umozliwia otrzymanie wolnego kwasu 7-aminocefalosporanowego.Chronienie grup karboksylowych w ogóle i w chemii cefalosporyny jest znane. Poza grupami wymienionymi wyzej, innymi odpowiednimi grupami ochronnymi sa: rodnik metylowy, IH-rzed. butylowy, 3-metylo-3-buteny- lowy i 3-metylo-3-butynylowy. Mozna jednak stosowac i inne grupy równowazne wyzej wymienionym. Przykladami soli z metalami alkalicznymi i metalami ziem alkalicznych sa: sól sodowa, potasowa, wapniowa lub barowe.Korzystnymi zwiazkami nadajacymi sie do dalszego przerabiania sa zwiazki o wzorze przedstawionym na ry¬ sunku, w których R oznacza grupe chloroacetylowa, zwiazki o wzorze 1, w których R' oznacza grupe sililowa, oraz chinolinowa sól N-chloroacetylocefalosporyny C. PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyny C o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R ozna¬ cza grupe a-chlorowco- lub a, a-dwuchlorowcoalkanoilowa o 2—4 atomach wegla, X oznacza atom wodoru lub rodnik R', który oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, III-rzed. rodnik alkilowy o 4—8 atomach wegla, III-rzed. rodnik alkenylowy o 5—8 atomach wegla, III-rzed. rodnik alkinylowy o 5—8 atomach wegla, grupe fenyloacylowa, trójchloroetylowa, benzylowa, benzhydrylowa, p-meto- ksybenzylowa, p-nitrobenzylowa, tritylowa, trójmetylo- sililowa, dwumetylosililowa, metylosililowa, trójetylosili Iowa, dwuetylosililowa, lub etylosililowa, ewentualnie w postaci soli zwiazku o wzorze przedstawionym na rysun¬ ku, w którym X oznacza atom wodoru, z metalem alkalicz¬ nym, metalem ziem alkalicznych, chinoline, cykloheksylo- amina, 5-etylo-2-metylopirydyna,

2. -pikolina,

3. -pikolina, 4-pikolina, N-etylomorfilina, N-etylomorfolina, 2,6-lutydy- na, NN-dwuetylocykloheksyloamina, heksametylocztero- amina, N, N-dwuetylobenzyloamina lub NN-dwubenzy- loetylenodwuamina, znamienny tym, ze w bocznym lan¬ cuchu adypinoamylowym cefalosporyny C acyluje sie grupe aminowa odpowiednim czynnikiem wprowadzaja¬ cym grupe R takim jak halogenek chlorowcoacylu lub mieszany bezwodnik oraz ewentualnie wytworzony zwiazek przeprowadza sie w sól. X02C 0 II /s\. b(CH2)3CNH-CH-CH CH2 j^

4. -^^C-CH2OCCH3 co2tf LZG Zafcl. Nr 3 w Pab. 834-OTT naikl. 110+20 egz. Cena 10 zl PL PL PL