PL90156B1

PL90156B1 -

Info

Publication number: PL90156B1
Application number: PL1973164481A
Authority: PL
Priority date: 1972-08-03
Filing date: 1973-08-02
Publication date: 1977-01-31
Also published as: HU167235B; YU210473A; JPS49132083A; CH587835A5; YU35588B; OA04454A; IL42832A0; AU5875473A; IL42832A; US4017618A; GB1424568A; YU35589B; JPS54138578A; YU200474A; JPS5442990B2; FR2194421B1; BE802784A; FR2194421A1; CS197224B2; ES417408A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 3~okso-2,3-dwuwodoro-1,4-benzo- ksazyny stosowanych w terapii zwlaszcza jako srodki znieczulajace i przeciwobrzekowe.

Pochodne 3-okso-2,3-dwuwodoro-1,4-benzok$3ryny otrzymane wedlug wynalazku odpowiadaja ogólnemu wzorowi 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R2 , R3 i R4 moga byc takie same lub rózne i kazde z nich moze oznaczac atom wodoru, atom chlorowca, grupe nitro, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksy lub nizsza grupe alkilidenowa; R5 oznacza atom wodoru lub grupe acylowa, zwlaszcza acetylowa.

Przez nizsze grupy alkilowe, alkoksy i alkilidenowe rozumie sie grupy zawierajace najwyzej 5 atomów wegla. Przez atomy chlorowca rozumie sie atomy fluoru, chloru, bromu i jodu.

Sposobem wedlug wynalazku sa nowe pochodne otrzymywane przez przeprowadzenie reakcji soli alkalicznej 3-okso-2,3-dwuwodorobenzoksazyny o wzorze 2,w którym R,,Rj, R3, R4 maja podane wyzej znaczenie, z pochodna propanolu o wzorze 3, w którym Rs ma okreslone wyzej znaczenie, X oznacza atom chlorowca i Y oznacza OR5 X i Y wziete razem moga oznaczac atom tlenu i tworzyc grupe epoksy z sasiednimi atomami wegla. Sól alkaliczna jest otrzymywana przezdzialanie zasady takiej, jak alkoholan lub wodorotlenek metalu alkalicznego, amidek lub wodorek sodu, przy czym zasade dobiera sie zaleznie od rodzaju srodowiska reakcyjnego. Stosowane sa rozpuszczalniki takie, jak alkohole bezwodne lub zawierajace wode. weglowodory benzenowe lub rozpuszczalniki aprotyczne polarne, a reakcja prowadzona jest w temperaturze zawartej pomiedzy °C i temperatura wrzenia rozpuszczalnika. Nowe pochodne o wzorze 1, w którym R5 oznacza atom wodoru otrzymuje sie przez dzialanie na sól alkaliczna 3-okso-2,3-dwuwodoro-1,4-benzoksazyny o wzorze 4, w którym Ri, R2, Ra, R4 maja podane wyzej znaczenie, pochodna chlorowcowa o wzorze 5. w którym X oznacza atom chlorowca.

Sól otrzymywana jest przez dzialanie zasada taka, jak alkoholan lub wodorotlenek metalu alkalicznego, amidek lub wodorek sodu i reakcja prowadzona j<>«t w r: ?nych rozpuszczalnikach takich, jak alkohole bezwodne lub zawierajace wode, weglowodory benzenowe lub ro^uwzczalnikl aprotyczne polarne, lub przez dzialanie na2 90156 sól alkaliczna 3-okso-2,3-dwuwodoro-1,4 benzoksazyny okreslonym poprzednio 2,3-epoksypropanolem w roi* puszczalniku alkoholowym takim, jak etanol, lub przez dzialanie na odpowiednie pochodne dwuhydroksylowe pochodna, kwasu taka, jak zwlaszcza bezwodnik lub chlorek kwasu, lub przez dzialanie na sól alkaliczna 3-okso 2,3-dwuwodoro-1,4-benzoksazyny pochodna chlorowcowa o wzorze 6, w którym X oznacza atom chlo rowca i R* oznacza grupe acylowa.

W przykladach ilustrujacych sposób wedlug wynalazku punkty topnienia zostaly okreslane w kap i larze w aparacie Gallenkampa. Analiza elementarna zostala przeprowadzona dla kazdego opisanego zwiazku i rezultaty odpowiadaja ogólnie przyjetym normom. Badania widm podczerwonych i rezonansu magnetycznego jadrowego potwierdzilo strukture otrzymanych substancji.

Przyklad I. 2-metylo-3-okso-4(2f3-dwuhydroksypropylo)-6-chloro-2,3-dwuwodoro-1,4-benzoksazyna o wzorze 7. .

Metoda A.

Do zawiesiny 9,85 g 2-metylo-3-okso-6-chloro-2,3-dwuwodoro-1,4-benzoksazyny w 120 ml etanolu absolut¬ nego dodaje sie 80 ml roztworu etylanu sodu otrzymanego z 1,15 g sodu, dochodzi sie powoli do temperatury wrzeoia rozpuszczalnika 4 utrzymuje ja przez pól godziny. Do roztworu dodaje sie 50 mg uprzednio ochlodzone¬ go jodfcuuBptasu i 5,7 g 3-chloro-1,2-propandiolu i doprowadza powoli ponownie srodowisko reakcji do tempera- tury wrzenia rozpuszczalnika, która utrzymuje sie przez kilka godzin az do osiagniecia zobojetnienia.

^^Pp ochlodzeniu oddziela sie wytracony chlorek sodu* usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczal¬ nik i substancji lotne.

Celem usuniecia wiekszosci nieprzereagowanych substancji wyjsciowych mozna rozpuscic pozostalosc w temperaturze 85°C w niewielkiej ilosci toluenu, przemyc faze organiczna cieplym 0,5 n roztworem wodnym sody, a nastepnie woda. Po ochlodzeniu i osuszeniu roztworu organicznego rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i stala pozostalosc rekrystalizuje sie z tlenku izopropylu.

Mozna równiez przeprowadzac oczyszczanie metoda chromatograficzna na kolumnie krzemionkowej z,chlorkiem metylenu jako eluentem. Ta metoda otrzymuje sie z wydajnoscia 60% 2-metylo-3-okso-4-(2,3-dwuhy droksypropylo)-6-chloro-2,3-dwuwodoro- 1,4-benzoksazyne czysta w postaci ciala stalego, bialego koloru o punkcie topnienia 88°C.

Reakcja moze byc równiez przeprowadzana w 95% etanolu w temperaturze jego wrzenia, a sól alkaliczna laktamu moze byc otrzymywana przez dzialanie potasem. Wychodzac z 15 g benzoksazynonu i 11 g chloropro- pandiolu otrzymuje sie 17 g produktu.

Jesli reakcja jest prowadzona wdwumetyloformamidzie, to wtedy przeprowadza sie ja w temperaturze otoczenia (20°C) sól laktamu jest otrzymywana przez dzialanie równowaznych ilosci etylanu sodu lub wodorku sodu, a chloropropandiol jest wprowadzany do srodowiska reakcji w proporcji stechiometrycznej po utworzeniu soli. ¦ * W toluenie reakcja zachodzi w temperaturze wrzenia rozpuszczlanika, a sól laktamu jest otrzymywana przez dzialanie amidkiem sodu lub alkoholanem sodu; w tym ostatnim przypadku uwolniony alkohol jest usuwany przed wprowadzeniem pochodnej halogenowej.

Przy kazdym przyjetym postepowaniu otrzyma sie produkt koncowy z taka sama wydajnoscia.

Metoda B.

Do cieplego roztworu 19,6g 2-metylo-3-okso-6-chloro-2#3-dwuwodoro-1,4-benzoksazyny w 140 ml etano¬ lu dodaje sie 4g sody w pastylkach i podnosi temperature mieszaniny na okres 1 godziny do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Do otrzymanego pomaranczowego roztworu wprowadza sie po uprzednim ochlodzeniu 11,1 g 2,3-epoksypropanolu i podgrzewa powoli otrzymany roztwór do temperatury wrzenia srodowiska reakcyjnego, która utrzymuje sie przez kilka godzin. Nastepnie chlodzi sie i zobojetnia srodowisko reakcyjne przez dodanie kwasti nieorganicznego i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem; pozostalosc rozpuszcza sie w rozpuszczalniku nie mieszajacym sie z woda (eter etylowy, chloroform...) i faze organiczna przemywa 2n wodnym roztworem sody, a nastepnie woda. Czysty produkt otrzymany po kilkakrotnej rekrystalizacji z chlorku metylenu lub benzenu topi sie w emperaturze 88°C. Wydajnosc wynosi 65%.

Przyklad II. 2-etylo-3-okso-4-(2,3-dwuhydroksypropylo)-6-chloro-2,3-dwuwodoro-1,4-benzoksazyna o wzorze 8.

Metoda A (rozpuszczalnik toluen).

Rozpuszcza sie na goraco 73,5 g 2-etylo-3-okso-6-chloro-2,3-dwuwodoro-1,4-benzoksazyny w 650 ml tolue¬ nu i dodaje powoli w trakcie mieszania 19,7 g metylanu sodu oddestylowujac w sposób ciagly powstajacy metanol. W godzine po zakonczeniu dodawania wprowadza sie 43 g 3-chloro-1,2-propandiolu i utrzymuje wrzenie w ciagu 4 godzin. OdfiItrowuje sie powstaly osad i przemywa go woda. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod próznia i otrzymane cialo stale po polaczeniu z uprzednio wydzielonym osadem rekrystalizuje z chlorkiem90156 3 metylenu. Po tej pierwszej rekrystalizacji produkt zawiera jeszcze laktam wyjsciowy; usuwa sie go przez kilkakrotna rekrystalizacje z toluenu, badz przez przemywanie soda.

Nastepnie mieszanine rozpuszcza sie w chlorku metylenu w temperaturze pokojowej i przemywa faze organiczna 5 n wodnym roztworem sody. Oddziela sie wytworzony bialy osad. przemywa chlorkiem metylenu • i ponownie rozpuszcza w jednej czesci wody i dwóch czesciach chlorku metylenu i w razie potrzeby zobojetnia dzialaniem rozcienczonego kwasu.

Dekantuje sie faze organiczna odbarwia ja na weglu kostnym i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Czysty produkt topi sie w temperaturze 80°C. Wydajnosc wynosi 50%.

Stosujac te metode mozna zamiast metylenu sodu wprowadzic 14,5 g amidku sodu. Nalezy wtedy przed dodaniem pochodnej chlorowej utrzymywac srodowisko reakcji przez póltorej godziny w temperaturze wrzenia.

Przyklad III. 3-oksy^-{2,3 rze 9.

Do roztworu etylanu sodu w 500 ml etanolu przygotowanego z 3,7 g sodu dodaje sie 28 g 3-okso-6-chloro- -2,3-dwuwodoro-1,4-benzoksazyny i utrzymuje w temperaturze wrzenia przez 1 godzine. Do otrzymanego roztworu wlewa sie 300 ml suchego dwumetyloformamidu i usuwa etanol pod zmniejszonym cisnieniem.

Nastepnie dodaje sie 12,5 ml 3-chloro-1.2-propandiolu i na dwie godziny podnosi temperature do 80°C, która utrzymuje sie az do zobojetnienia roztworu przez okolo 1 godzine.

Po ochlodzeniu odfiltrowuje sie wydzielony chlorek sodu i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, unikajac przegrzania srodowiska. Po rekrystalizacji z toluenu otrzymuje sie czysta 3-okso-4-(2,3-dwuhy droksypropylo)-6-chloro-2f3-dwuwodoro-1,4-benzoksazyne o temperaturze topnienia 115°C z wydajnoscia 50%.

Przyklad IV. 2-metylo-3-okso-4-(2,3Kiwuhydrok$ypropylo)^-chloro-74>romo-2r3^wuwodoro-1r44>e- nzoksazyna o wzorze 10.

Synteze tego zwiazku prowadzi sie z wydajnoscia 75% z zastosowaniem metody A) rozpuszczalnik-etanol, a nastepnie rekrystalizuje go z 95% wodnego roztworu etanolu. Temperatura topnienia wynosi + 150°C.

Przyklad V. 2-metylo-3-okso-4-(2,3-dwuhydroksypropylo)-6-metylo-2,3-dwuwodoro-1,4-benzoksazy- na, o wzorze 11.

Substancje te otrzymuje sie metoda A stosujac jako rozpuszczalnik dwumetylofórmamid. Wydajnosc wynosi 55% temperatura topnienia 76°C.

P r z y k l a,d VI. 2-metylo-3-okso-4-(2,3-dwuhydroksypropylo)-6-n-propylo-8-metoksy^l3-dwuwodoro-1- ,4-benzoksazyna o wzorze 12.

Ten zwiazek otrzymuje sie wedlug metody A- (rozpuszczalnik dwumetylofórmamid) z wydajnoscia 55%.

Rekrystalizacje prowadzi sie z tlenku izopropylu. Temperatura topnienia wynosi 93°C.

Przyklad VII. 2-rnetylo-3-okso-4-(2,3-dwuhydroksypropylo-6-nitro-2,3-dwuwodoro-1,4-benzoksazyna o wzorze 13.

Zwiazek ten moze byc otrzymany metoda A (rozpuszczalnik dwumetylofórmamid) z wydajnoscia 50% po rekrystalizacji z benzenu (temperatura topnienia wynosi 96°C> lub metoda C podana ponizej.

Przyklad VIII. 2-etylo-3-okso-4-(2,3-dwuhydroksypropylo)-2,3 rze 14. Zwiazek ten jest otrzymywany metoda A (rozpuszczalnik etanol) z wydajnoscia 35%. (Rekrystalizacja z cykloheksanu). Temperatura topnienia 63°C. Ten sam zwiazek otrzymuje sie przez dzialanie ne 2,3-dwuhydro- ksy-2-propyloaminofenol 2-brornomasianem etylu z wydajnoscia 55%: do roztworu 18 g 2,3-dwuhydroksy-2-pro- pyloaminofenolu wdwumetyloformamidzie dodaje sie powoli 4,8g zawiesiny wodorku sodu woleju, a po uplywie pól godziny 20 g 2-bromomaslanu etylu. Mieszanine utrzymuje sie nastepnie przez 2 godziny w temperaturze 60°C, a potem kilka godzin w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w chloroformie i przemywa faze organi¬ czna 1 n wodnym roztworem sody, a potem woda. Po osuszeniu siarczanem magnezu usuwa sie chloroform pod zmniejszonym cisnieniem i oczyszcza otrzymany'surowy produkt przez rekrystalizacje z cykloheksanu.

Pr z y k l a d IX. 2-ni*ropylo-3<>kso-4-(2,3«JwuhydroksYprc^ azyna, o wzorze 15. Zwiazek ten otrzymuje sie metoda A (rozpuszczalnik dwumetylofórmamid) z wydajnoscia 50%. (Rekrystalizacja z eteru izopropylowego). Temperatura topnienia wynosi 88°C.

Przyklad X. 2^ylo«3<>kso-4-(2f3-dwuhydroksypropyM^ ,4-benzókseiym o wzorze 16. Zwiazek ten otrzymuje sie metoda A (rozpuszczalnik etanol) z wydajnoscia 60%. (Rekrystalizacja z mieszaniny benzen-eter naftowy w stosunku 50 :50). Temperatura topnienia wynosi 91°C.

Przyklad XI. 2-metylo-3-okso^-(2,3-dwuhydroksyprd^ yna o wzorze 17.4 90156 Zwiazek ten otrzymuje $ie metoda A (rozpuszczalnik etanol) z wydajnoscia 40%. (Rekrystalizacja z 1,2-dwuchloroetynu). Temperatura topnienia wynosi 70°C.

Przyklad XII. 2-metylo-3-okso-4-(2,3-dwuhydroksypropylo)-6-allllo-8-metoksy;2r3-dwuwodoro-1r4-b- enzoksazyna o wzorze 18.

Zwiazek ten otrzymuje sie metoda A (rozpuszczalnik etanol) z wydajnoscia 65%. (Rekrystalizacja z octanu etylo). Temperatura topnienia wynosi 114—116°C.

Przyklad XIII. 2-nbutylo-3-okso-4-(2r3-dwuhydroksy-propylo)-6-chloro-2,3-dwuwodoro-1#4-benzoks- azyna o wzorze 19. Zwiazek ten otrzymuje sie metoda A z wydajnoscia 50%. (Rekrystalizacja z 1,2-dwuchloro- etanu). Temperatura topnienia wynosi 69,5°C.

Przyklad XIV. 2-etylo-3okso-4-|2,3-dwuacetoksypropylo)-6-chloro*2,3-dwuwodoro-1f4-benzoksazyna o wzorze 21. Do roztworu sodu w 100 ml etanolu, otrzymanego z 1,8 g sodu dodaje sie 15,85g 2-ety Io-3-o kso-6 -chloro-2,3-dwuwodoro-1,4-benzok$azyny i utrzymuje mieszanine w temperaturze wrzenia przez 1 godzine.

Nastepnie dodaje sie 200 ml dwumetyloformamidu i odparowuje etanol pod zmniejszonym cisnieniem. Do srodowiska reakcyjnego wprowadza sie 14,6 g 1,2-dwuacetoksy-3-chloropropanu i po 2 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej podnosi powoli temperature do 80°C utrzymujac te temperature przez 2 godziny az do zobojetnienia srodowiska reakcji. Po odfiltrowaniu utworzonego chlorku sodu odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Nietrwaly w trakcie destylacji dwuester moze byc oczyszczony chromatograficz¬ nie na kolumnie krzemionkowej (eluent-mieszaniny chloroformu i estru w zmiennych proporcjach). Wydajnosc wynosi 48%. Dwuester nie krystalizuje, h^5 = 1,528 Ponizej ujeto w skrócie wyniki prób farmakologicznych wykonanych ze zwiazkami otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku. Przedstawiono nastepujace raporty badan. 1. Ostra toksycznosc.

Smiertelnosc okreslono po zastosowaniu doustnym 20 ± 2 g substancji w stanie zawiesiny kleistej randomi- zowanym grupom 10 do 20 myszy samców. Obliczenia byly przeprowadzone wedlug Blissa. (Quart. J. Pharm, Phamacol., 2, 192-216). 2. Dzialanie znieczulajace. Test Eddy'eyo na myszach.

Ból wywolywany byl dotykowo przez bodziec cieplny (myszy umieszczone na ogrzewanej plycie utrzymywanej w temperaturze 56,5°C), a czas reakcji na bodziec (lizanie tylnych lapek) mierzony byl chronometrem.

Grupy 10 myszy wyznaczone przez randomizacje badane byly 30 minut po doustnym zastosowaniu badanej substancji w postaci zawiesiny kleistej. Procent dzialania znieczulajacego okreslono przyjmujac jako dzialanie 100% sredni czas odpowiedzi zwierzat porównawczych zwiekszony o 10 sekund.

Test Kostera na myszy.

Ból spowodowano wstrzyknieciem dootrzewnowym 0,10 ml/10 g 3% roztworu kwasu octowego. Otrzyma¬ ne w ten sposób ataki bólów (skrecenie tulowia, wyciagniecie tylnych czlonków) obliczano w ciagu 20 minut od chwili wstrzyk/iiecia.

Substancja badana byla zaaplikowana 30 minut przed wywolaniem bólu grupie 10 myszy-samców wybranych losowo.

Procent dzialania znieczulajacego oznacza procent zmniejszenia zanotowanej ilosci reakcji w stosunku do zwierzat porównawczych. 3. Dzialanie przeciwobrzekowe. Obrzek wywolany kaolinem u szczura wedlug-Wilhelmiego i Domenjoza.

Badana substancje podano doustnie grupie 8 szczurów-samców wybranych przez randomizacje na 30 minut przed wstrzyknieciem w podeszwe stopy 0,15 ml 10% zawiesiny kaolinu.

Objetosc nogi mierzono pletysmografem 5 godzin po wstrzyknieciu srodka drazniacego. Procent obrzeku obliczono dla kazdego szczura w stosunku do objetosci poczatkowej. Procent dzialania odpowiada procentowi zmniejszenia obrzeku (sredni obrzek u zwierzat poddanych dzialaniu srodka przeciwdzialajacego w porównaniu ze srednim obrzekiem zwierzat porównawczych).

Wyniki przedstawiono w tablicach I, II i III. Tablice I i II podaja dzialanie toksyczne róznych badanych substancji znieczulajacych.

Z tablicy I wynika, ze badane zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku w dwóch odnosnych testach na dzialanie znieczulajace maja ED50 doustnie nizsze lub równe 300 mg/kg.

Tablica II dotyczy równiez toksycznosci i dzialania znieczulajacego substancji wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. Rózni sie ona od tablicy I tym, ze dzialanie znieczulajace wyrazono w procentach. Zwierzeta otrzymywaly dawki doustne 200 mg/kg i 400 mg/kg.

Pochodne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku posiadaja znaczna zdolnosc usmierzania bólu, co najmniej równa zdolnosci amidopiryny i moga osiagnac nawet 5-krotna zdolnosc dzialania tej znanej substancji.90156 6 Dotyczy to w szczególnosci 2-metylo-3-okso4-(2,3 azyny 1 2-etylo-3-okso-4-(2f3-dwuhydroksypropylo)-6-ch^^ których BD50 wynosza 60 mg/kg doustnie w przypadku przeciwdzialania bodzcom termicznym i bodzcom chemicznym.

W tablicy III zebrano wyniki odnosnie dzialania przeciwobrzekowego i porównano z wynikami otrzymany¬ mi ze znanym srodkiem przeciwzapalnym fenylobutazonem. Celem zebrania skladników porównawczych podano wartosci DL50 doustnie u myszy.

Substancja z przykladu III, a mianowicie 3-okso-4-(2,3-dwuhvdroksypropylo)-6-chloro-2/3-dwuwodoro- ?1,4-benzoksyna posiada szczególnie korzystne wlasnosci: ujawnily sie one w przypadku dzialania przeciwbólo¬ wego w testach Eddy'ego (EDS0 = 200 mg/kg doustnie) i Kostera (ED50 = 100 mg/kg doustnie) i dzialania przeciwko obrzekom w tescie Wilhelmiego i Domenjaza (ED50 = 200 mg/kg doustnie), w których jej dzialanie jest porównywalne z dzialaniem fenylobutazonu.

Tablical * Numer przykladu 1 2 3 7 9 12 13 Amidopiryna DLS0 (mg/kg) doustnie u myszy 850 1660 1700 >1000 >1500 >1500 >1500 1500 1850 EDf0 TestEddy'ego mg/kg 63 61 200 800 100 200 300 100 300 ED50 Test Kostera mb/kg 57 60 100 300 80 300 300 100 120 Tablica II Numer przykladu 4 6 14 16 8 11 DLf# mg/kg doustnie u myszy >1500 u >1500 >1500 >1500 >1500 1200 >1000 >1500 Test Eddy'ego Te$t Kostera / % dzialania przy 400 mg/kg doustnie 42% 68% 60% 66% 52% 46% 43% 35% 28% 51% % dzialania przy 200 mg/kg doustnie' % 21% 16% 10% 14% 20% Dawka zmniejszone w razie pojawienia sie oznak toksycznosci przy dawce 400 mg/kg doustnie.6 90156 Tablica III Test na obrzek Numer D\90 mg/kg po wstrzyknieciu przykladu doustnie kaolinu ED50 u myszy mg/kg doustnie 3 1700 200 7 >1000 400 11 >1000 200 14 >1500 400 >1500 400 16 >1500 400 Fenylobutazon 540 200 Nowe pochodne 3-okso-1,4-benzoksazyny nadaja sie do stosowania jako leki. Moga byc podawane, w polaczeniu z fizjologicznie dopuszczalnymi nosnikami, doustnie, odbytniczo lub pozajelitowe Dzienna dawka dla doroslych moze wynosic od 3 do 6 tabletek po 300 mg substancji czynnej lub 2 do 4 czopków po 500 mg.

Ampulki moga zawierac od 25 do 150 mg substancji czynnej.

Claims

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-okso-2,3-dwuwodoro-1,4-benzoksazyny o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R2( R3 i R4 sa takie same lub rózne i kazdy z nich moze oznaczac atom wodoru, atom chlorowca, grupe nitro, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksy lub nizsza grupe alkilidenowa i R5 oznacza atom wodoru lub grupe acylowa, z n a m i e n n y tym, ze prowadzi sie reakcje soli alkalicznej 3-okso-2,3-dwuwodorobenzoksazyny o wzorze 2, w którym Rj, R2, R3 i R4 maja podane wyzej znaczenia z pochodna o wzorze 3, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie. X oznacza atom chlorowca i Y oznacza OR5, w rozpuszczalniku wybranym z alkoholi, alkoholi z woda, weglowodorów benzeno¬ wych i rozpuszczalników aprotycznych polarnych w temperaturze pomiedzy 20°C i temperatura wrzenia roz¬ puszczalnika.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-okso-2,3-dwuwodoro-1,4-benzoksazyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa R2 R3 i R4 sa takie same lub rózne i kazdy z nich moze oznaczac atom wodoru, atom chlorowca, grupe nitro, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksy lub nizsza grupe alkilidenowa i R5 oznacza atom wodoru lub grupe acylowa, znamienny tym,-ze prowadzi sie reakcje soli alkalicznej 3-okso-2,3-dwuwodorobehzoksazyny o wzorze 2, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja podane wyzej znaczenia z pochodna o wzorze 3, w którym R5 ma podane wyzej znaczenie, X i Y razem oznaczaja atom tlenu i tworza grupe epoksy z,sasiednimi atomami wegla, w rozpuszczalniku wybranym z alkoholi, alkoholi z woda, weglowodorów benzenowych i rozpuszczalników aprotycznych polarnych w tempe¬ raturze pomiedzy 20°C i temperatura wrzenia rozpuszczalnika.90156 CH2--CH-CH20R5 I 0R5 Wzór 1 R2 ^yMS-Ri X-CH2-CH - CH2QR5 R4-VAtl^0 " " -\ I H Wzór 2 wzór 3 R2 R3YTVR1 X- CH2- CH -CH20H R4-kJSK^Q OH I Wzór A Wzór 5 X-GH2-(fH-CH2OR5 0R5 Wzór 6. $0 ¦JSlJ CH2-CH0H-~CH2QH Wzór 7 a Cl CH2-CHOH-CH2OH Wzór 8 CH2-CHOH-CH2OH Wzór 9 -0-^ CH3 O CM2 CHOH CH2OH CH3-V%A0 CH2-CH0H-CH20H Wzór 11 CH3-CH2-CH CH3 CH2-CHOH-CH2OH wzór 13 S\r -u I CH2 CHO! ¦i/rii- i-'! CH20H90 156 Cl 0-y C3H7 CH2-CH0H-CH20H V\zór 15 Cl ^0^ Mg CH2-CH0H-CH20H Wzór 19 CH2-CH- CH2OCCH: OC-CH3 ° O Wzór 20 ch3o-^^f)A o CH2-CH0H-CH20H Wzór 17 CH3 CI-V^nA0 CH-Ol^^YSo CH2-CH-CH2OCOCH3 CH2-CHOH-CH2OH Wzór 18 OCOCH3 Wzór 21 qAAn^ ch2-ch-ch2ococh3 0COCH3 Wzór 22