CS197224B2 - Method of producing substituted 3-oxo-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine - Google Patents
Method of producing substituted 3-oxo-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Download PDFInfo
- Publication number
- CS197224B2 CS197224B2 CS735430A CS543073A CS197224B2 CS 197224 B2 CS197224 B2 CS 197224B2 CS 735430 A CS735430 A CS 735430A CS 543073 A CS543073 A CS 543073A CS 197224 B2 CS197224 B2 CS 197224B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- oxo
- dihydro
- compound
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- QRCGFTXRXYMJOS-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)COC2=C1 QRCGFTXRXYMJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 14
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- YIAHFLWLLVEPPS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(2,3-dihydroxypropyl)-2-methyl-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CC(O)CO)C(=O)C(C)OC2=C1 YIAHFLWLLVEPPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 3
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISZNNCJTDKUOOM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-ethyl-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(=O)C(CC)OC2=C1 ISZNNCJTDKUOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- WHVDYOWPSUSQHH-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-6-chloro-4-(2,3-dihydroxypropyl)-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CC(O)CO)C(=O)C(CCCC)OC2=C1 WHVDYOWPSUSQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDPWNNNBRBTRMF-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydroxypropyl)-2,6-dimethyl-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=C(C)C=C2N(CC(O)CO)C(=O)C(C)OC2=C1 BDPWNNNBRBTRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYTFPQUILILPMD-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydroxypropyl)-2-ethyl-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2N(CC(O)CO)C(=O)C(CC)OC2=C1 YYTFPQUILILPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRJHCIARUNVXAF-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydroxypropyl)-2-methyl-6-nitro-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2N(CC(O)CO)C(=O)C(C)OC2=C1 NRJHCIARUNVXAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTGYANNQAYVGBS-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydroxypropyl)-6-methoxy-2-methyl-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O1C(C)C(=O)N(CC(O)CO)C2=CC(OC)=CC=C21 JTGYANNQAYVGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSHDQEWJQHCKKL-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydroxypropyl)-8-methoxy-2-methyl-6-prop-2-enyl-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound OCC(O)CN1C(=O)C(C)OC2=C1C=C(CC=C)C=C2OC ZSHDQEWJQHCKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKJVSLUQHHEAOX-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-(2,3-dihydroxypropyl)-2-ethyl-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2N(CC(O)CO)C(=O)C(CC)OC2=C1 FKJVSLUQHHEAOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGOCBXKZDZRPMK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(=O)C(C)OC2=C1 MGOCBXKZDZRPMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDCFGLSPLPULQH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(2,3-dihydroxypropyl)-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CC(O)CO)C(=O)COC2=C1 XDCFGLSPLPULQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBPUNUNQVHOINP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(2,3-dihydroxypropyl)-2-ethyl-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CC(O)CO)C(=O)C(CC)OC2=C1 LBPUNUNQVHOINP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů 3-oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazinu, které mají výraznou terapeutickou, zejména analgetickou a antidematickou, účinnost.
Předmětem vynálezu je způsob výroby substituovaných 3-oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazinů obecného vzorce I
Rs znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, jehož podstata spočívá v tom, že se sůl alkalického kovu 3-oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazinu obecného vzorce II
Rt, Rz, R3 a Rd mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
Х-СМгСР-СИОР'x A , Λ 5
I 'Ύ (НИ ve kterém
Rs má výše uvedený význam,
X znamená atom halogenu a
Y znamená skupinu —ORs, kde Rs má vý197224
CHj;CW-CM£O/?5
OR5 (I) ve kterém
Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
R2, R3, Rd, které jsou shodné nebo odlišné, znamenají každý atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu s nejvýše 5 uhlíkovými atomy, a še uvedený význam, přičemž X a Y mohou společně znamenat atofti kyslíku a tvořit epoxyskupinu spolu s atomy uhlíku, na kterém jsou vázány, v rozpouštědle, jakým je alkohol, vodný roztok alkoholu, benzenový uhlovodík nebo polární aprotické rozpouštědlo, při teplotě v rozmezí 20 °C až k bodu varu rozpouštědla.
Jako sloučeniny -obecného vzorce III může být výhodně použito sloučeniny, ve které X znamená halogen a - Y znamená skupinu ORs, ve které Rs znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu.
Jako sloučeniny obecného vzorce III může být rovněž použito sloučeniny vzorce
C^CV-CKOO?
\λ/ *·
O
ve kterém Rs má výše uvedený význam.
Uvedená sůl alkalického kovu 3-oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazinu se může připravit reakcí 3-oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazinu se zásadou, jakou je například alkoholát nebo hydroxid alkalického kovu, amid nebo hydrid - - sodíku, - v - - rozpouštědlech, jakými jsou například vodné nebo bezvodé alkoholy, benzenové uhlovodíky nebo polární aprotická rozpouštědla.
Způsob podle vynálezu bude v následující části popisu objasněn formou příkladů provedení. V těchto příkladech byly body tání stanoveny - v kapiláře v Gallenkampově přístroji. U každé z popsaných sloučenin byla provedena .elementární analýza, přičemž získané výsledky byly v souladu s teoretickými předpoklady. Struktura připravených sloučenin byla potvrzena infračerveným a nukleárním magneticko-rezonančním spektrem.
Příklad 1
2-methyl-3-oxo-4-( 2,3-dihy droxypropyl j-6-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin
K suspenzi 9,85 g 2-methyl-3-oxo-6-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzoxazinu ve 120 ml bezvodého ethanolu se přidá 80 ml roztoku ethylátu sodného, připraveného z 1,15 g sodíku, a směs se pomalu zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem, která se udržuje po dobu 30 minut. Potom se k předem -ochlazenému roztoku přidá 50 mg - jodidu draselného a 5,7 g 3-chlorpropan-l,2-diolu a směs se znovu pomalu zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem, kterážto teplota se udržuje po dobu několika hodin až se dosáhne neutrální reakce reakční směsi.
Po -ochlazení se -oddělí vyloučený chlorid sodný a rozpouštědlo a těkavé látky se oddělí destilací za sníženého tlaku.
K -odstranění převážné části nezreagované výchozí látky je možné zbytek rozpustit při teplotě 85 °C v minimálním množství toluenu, organickou fázi několikrát promýt teplým 0,5 N vodným roztokem hydroxidu sodného a posléze vodou. Po - ochlazení a vysušení organického roztoku se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a pevný zbytek se překrystalizuje z diisopropyletheru.
Přečištění je rovněž možno dosáhnout chromatograficky na sloupci kysličníku křemičitého za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Tímto postupem se při výtěžku 60 % teorie získá čistý 2-methyl-3-oxo-4- (2,3-dihydroxypr opyl) -6-chlor-2,3-dihy dro-l,4-benzoxazin jako bílá pevná látka o teplotě tání 88 °C.
Reakce se může rovněž provádět v 95%ním ethanolu zahříváním k varu pod zpětným chladičem, přičemž sůl alkalického kovu s laktamem se získá působením hydroxidu draselného. Z 15 g benzoxazinonu a 11 g chlorpropandiolu se získá 17 g požadovaného produktu.
Provádí-li se reakce v dimethylformamidu, pracuje se při teplotě místnosti (tj. při teplotě 20 °C); působením ekvivalentního množství buď ethylátu sodného nebo hydridu sodného se připraví sůl laktamu a po vzniku - soli se do reakčního prostředí přidá chlorpropandiol ve stechiometrickém množství.
V toluenu reakce probíhá zahříváním k varu pod zpětným chladičem; sůl laktamu se připraví působením amidu sodného nebo alkoholátu sodného; při použití alkoholátu sodného se uvolněný alkohol odstraní před přidáváním halogenovaného derivátu.
2-Methyl-3-oxo-4-(2,3-dihydroxypropyl)-6-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin může být rovněž připraven následujícím způsobem.
K vlažnému roztoku 19,6 g 2-methyl-3-oxo4з-chloΓ(2,3--ШIydro-l,4(benzoxaziπu ve 140 mililitrech ethanolu se přidají 4 g pevného hydroxidu sodného v granulích a reakční směs se během jedné hodiny zahřeje na teplotu varu rozpouštědla pod zpětným chladičem. Do získaného oranžového předem ochlazeného roztoku se vlije 11,1 g 2,3-epoxypr-opanolu a výsledný roztok se pomalu zahřeje na teplotu varu reakční směsi, kterážto teplota se ulržuje po dobu několika hodin. Potom se směs ochladí, zneutralizuje přidáním minerální kyseliny a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku; zbytek se rozpustí v rozpouštědle nemísícím se s vodou, například v ethyletheru, chloroformu, a organická fáze se promyje nejprve 2 N vodným roztokem hydroxidu sodného a potom vodou. Čistý produkt, - získaný opakovaným překrystalováním z methylenchloridu nebo benzenu, - taje při teplotě - 88 °C. Výtěžek - činí 65 % teorie. _
Příklad 2
2-ethyl-3-oxo-4- (2,3-dihydroxypropyl ] -6-chlor(2,3-dihydro-l,4(benzoxazin
Za tepla se rozpustí 73,5 g 2-ethyl-3-oxo-6-chlor-2,3-dihydro-l,4cbenzoxazinu v 650 mililitrů toluenu a za míchání se pomalu přidá 19,7 g methylátu sodného, přičemž se průběžně destilací odstraňuje vznikající methanol. Jednu hodinu po skončení přídavku se přidá 43· g 3-chlorpropan-l,2-diolu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaná pevná látka, k níž se přidá před tím získaná sraženina, se překrystalizuje z methylenchloridu. Po tomto prvním překrystalizování produkt ještě obsahuje výchozí laktam, který je možno odstranit několikerým překrystalizováním z toluenu nebo působením hydroxidu sodného.
Za tímto účelem se směs rozpustí v methylenchloridu při okolní teplotě a k organické fázi se přidá 5 N vodný roztok hydroxidu sodného. Vzniklá bílá sraženina se odfiltruje, promyje methylenchloridem, načež · se rozpustí ve směsi 1 dílu vody a 2 dílů methylenchlorldu; v případě potřeby se roztok zneutralizuje zředěnou ' kyselinou. Organická fáze se odlije, odbarví aktivním uhlím a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Čistý produkt taje při teplotě 80 °C. Výtěžek činí 50 % teorie.
Při tomto postupu je možné místo methylátu sodného použít 14,5 g amidu sodného. Před přidáním chlorovaného derivátu se směs zahřívá po dobu 1,5 hodiny pod zpětným chladičem.
Příklad 3
3-oxo-4- (2,3-cdiiiy droxy pr opy 1) -6-clilor-2.3-dihydro-l,4-benzoxazin
K roztoku ethylátu 'sodného v 500· ml ethanolu, připravenému z 3,7 g sodíku, se přidá 29 g 3-oxo~6-chlor-2,3Mhycdro<l,4-beLizoxazinu a směs se zahřívá po dobu jedné hodiny k varu pod zpětným chladičem. K získanému roztoku se přileje 300 ml bezvodáho dimethylformamidu a ethanol se odstraní za sníženého tlaku. Potom se přidá
12,5 ml 3-chlorpropan-l,2-diolu a směs se během dvou hodin zahřeje na teplotu 80 °C, kterážto teplota se udržuje až do okamžiku, kdy roztok vykazuje neutrální reakci, tj. přibližně po dobu jedné hodiny. Po ochlazení se vzniklý chlorid sodný odfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, přičemž je nutno se vyhnout přehřátí reakčního prostředí. Po překrystalizování z toluenu se získá v 50'% ním výtěžku čistý 3-oxo-4- (2,3d ihyclroxy propy 1.)-6-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin o teplotě tání 115 °C.
Příklad 4
2-inethylc3-oxo-4-(2,3-dihydroxypropyl)-6-chlor-7-brom-2,l^-c^iih^(^^ir^-^l,4-benzoxiazin
Postupuje se stejně jako· v příkladu 3 za použití ethanolu jako rozpouštědla a odpovídajícího výchozího benzoxazinu, přičemž se požadovaná sloučenina získá ve výtěžku 75 %; tato sloučenina po překrystalizování z 95,%'ního ethanolu taje při teplotě 158 °C·
Příklad 5
2-methyl-3-oxo-4-( 2,3-dihydroxypropyl j -6-methyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazm
Postupuje se · stejně jako v příkladě 3 za použití dimethylformamidu jako rozpouštědla a odpovídajícího výchozího benzoxazinu, přičemž se požadovaná sloučenina získá ve výtěžku 55 %. Po překrystalizování z petroletheru taje tato .sloučenina při teplotě 76 °C.
Příklad 6
2-methyl-3-oxo-4- (2,3-dihydroxypropyl) -6-n-propyl-8-methoxyc2,3-dihydrocl,4(benzoxazin
Postupuje se jako v příkladě 3 za použití dimethylformamidu jakožto rozpouštědla a odpovídajícího výchozího benzoxazinu, přičemž se požadovaná sloučenina získá ve výtěžku 55'%. Po překrystalizování z diisopropyletheru taje uvedená sloučenina při teplotě 93 °C.
Příklad 7
2-methyl-3-oxo-4-( 2,3-dihydroxypropyl)-6-nitro-2,3-dihydrocl,4-benzoxazin
Postupuje se jako v příkladě provedení 3 za použití dimethylformamidu jako rozpouštědla a odpovídajícího výchozího benzoxazinu, přičemž se požadovaná sloučenina získá ve výtěžku 50%; po překrystalizování z benzenu taje tato sloučenina při teplotě 93 °C. .
Příklad 8
2-ethyl-3-oxo-4- (2,3-dihydroxypropyl )-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin
Postupuje se stejně jako v příkladě 3 za použití ethanolu jako rozpouštědla a odpovídajícího výchozího benzoxazinu, přičemž se požadovaná sloučenina získá ve výtěžku 35 %. Po překrystalizování z cyklohexanu tato sloučenina taje při teplotě 63 °C.
Příkladů
2-n-propyl-3-oxo-( 2,3-dihydroxypropyl)-6c -chlor-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin
Postupuje se jako v příkladě 3 za použití dimethylformamidu jako rozpouštědla a odpovídajícího výchozího benzoxazinu, přičemž se požadovaná sloučenina získá ve výtěžku 50 %. Po překrystalizování z diisopropyletheru se získá v čistém stavu, ve kterém taje při teplotě 86 °C.
Příklad 10
2-ethyl-3-oxo-4- (2,3-dihydr oxypropy 1) -6-brom-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin
Postupuje se stejně jako v příkladě 3 za použití ethanolu jako rozpouštědla a odpovídajícího výchozího benzoxazlnu, přičemž se požadovaná sloučenina získá ve výtěžku 50 °/o. Po překrystalizování ze směsi (50 : 50] benzenu a petroletheru taje tato sloučenina při teplotě 91 °C.
Příklad 11
2-methyl-3-oxo-4- (2,3-dihydroxypropyl ] -6-methoxy-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin
Postupuje se stejně jako v příkladu 3 za použití ethanolu jako rozpouštědla a odpovídajícího výchozího benzoxazinu, přičemž se požadovaná sloučenina získá ve výtěžku 40 ! %. Po překrystalizování z 1,2-dichlorethanu taje tato sloučenina při teplotě 70 °C.
Příklad 12
2-methyl-3-oxo-4- (2,3-dihydr oxypropyl ] -6-allyl-8-methoxy-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin
Postupuje se stejně jako v příkladě 3 za použití ethanolu jako rozpouštědla a odpovídajícího výchozího benzoxazinu, přičemž se požadovaná sloučenina získá ve výtěžku 65 %. Po překrystalizování z ethylacetátu taje tato sloučenina při teplotě 114 až 116 °C.
Příklad 13
2-n-butyl-3-oxo-4-- 2,3-dihydroxypropyl)-6-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin
Postupuje se jako v příkladě 3 za použití ethanolu jako rozpouštědla a odpovídajícího výchozího benzoxazinu, přičemž se požadovaná sloučenina získá ve výtěžku 50 %. Po překrystalizování z 1,2-dichlorethanu taje tato sloučenina při teplotě 69,5 °C.
Příklad 14
2-ethyl-3-oxo-4-( 2,3-dia c etoxy propylj-e-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin
K roztoku ethylátu sodného ve 100 ml ethanolu, připravenému z 1,8 g sodíku, se přidá 15,85 g 2-ethyl-3-oxo-6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazinu a výsledná směs se zahřívá po dobu jedné hodiny k varu pod zpětným chladičem. Potom se přidá 200 ml dimethylformamidu a ethanol se odpaří za sníženého tlaku. Ke směsi se přidá 14,6 g 1,2-diacetoxy
-3-chlorpropanu a po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se směs pomalu zahřeje na teplotu 80 °C, která se udržuje po dvě hodiny až má reakční směs neutrální reakci. Po odfiltrování vyloučeného · chloridu sodného se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Diester, nestálý při destilaci, se může přečistit chromatograficky na sloupci kysličníku křemičitého, přičemž se jako elučního činidla použije směsi chloroformu a etheru. Výtěžek činí 40 %. Získaný produkt nemá krystalický charakter.
[a ]d25 = 1,528
V následující části popisu jsou uvedeny výsledky farmakologických testů se sloučeninami připravenými způsobem podle vynálezu. Při těchto testech se postupuje takto:
1. Akutní toxicita
Letalita sloučenin připravených způsobem podle vynálezu se stanoví v želatinové suspenzi, která se podává orálně skupinám libovolně vybraných 10 až 20 myších samečků o hmotnosti 20 + 2 g. Výpočet se provádí podle metody Blisse (Quart. J. Pharm. Pharmacol., 2, str. 192 až 216).
2. Analgetická účinnost
Eddyho test na myši
Bolest se vyvolá tepelným dotykovým podrážděním (myš se umístí na zahřívanou desku udržovanou na teplotě 56,5 °C] a stanoví se doba reakce na podráždění (olizování předních tlapek).
Libovolně sestavené skupiny 10 zvířat se zkoumají 30 minut po orálním podání zkoušené látky, suspendované v želatině.
Procento analgetické účinnosti se určí tak, že se jako 10%ní účinnost označí průměrná doba reakce u kontrolních zvířat, zvýšená o 10 sekund.
Kosterův test na myši
Bolest se vyvolá intraperitoneálně injekcí 0,10 ml/10 g 3%ního roztoku kyseliny octové.
Zjistí se počet takto vyvolaných příznaků bolesti během 20 minut po injekci.
Zkoušená látka se podá 30 minut před vyvoláním bolesti skupinám 10 libovolně vybraných samečků myši.
Procentem analgetické účinnosti je procento snížení počtu reakcí pokusných zvířat ve srovnání s počtem reakcí kontrolních zvířat.
3. Antiedématózní účinnost
Kaolinový edém u krysy podle WUhelmi a Domenjoza
Zkoušená látka se aplikuje orálně skupinám 8 libovolně vybraných samečků krysy 30 minut před injekcí 0,15 ml 10°/oní suspenze kaolinu do chodidla.
Objem tlapky se měří plethysmograficky 5 hodin po injekci dráždivě látky. Procento edému se stanoví u každé krysy porovnáním s původním objemem.
Procento účinnosti odpovídá procentu zmenšení edému (průměrný edém u pokusných zvířat ve srovnání s průměrným edémem kontrolních zvířat).
Výsledky jsou uvedeny v tabulkách - I, II a III. V tabulkách I a II je uvedena toxicita a analgetická účinnost jednotlivých zkoušených látek.
Z tabulky I je patrné, že zkoušené látky podle vynálezu se vyznačují při obou testech pro stanovení analgetické účinnosti hodnotami EDso při orální aplikaci, . které jsou nižší nebo rovné 300 mg/kg.
Odaje v tabulce II se rovněž týkají toxicity a analgetické účinnosti sloučenin podle vynálezu. Od tabulky I se liší tím, že analgetická účinnosti je vyjádřena v procentech. Orální dávky činí 200 a 400 mg/kg.
Deriváty, připravené způsobem podle vynálezu, se vyznačují významnou analgetic kou účinností, přinejmenším rovnou účinnosti amidopyrinu; jejich účinnost může dosáhnout až pětinásobku účinnosti této referenční látky. Je tomu tak zejména u 2-methyl-3-oxo-4 (2,3-diiiy droxy propy 1) -6-chlor-2,3 dihydro-l,4-benzoxazinu a 2-ethyl-3-oxo-4- (2,3-dihydroxypropyl) -6-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzoxazinu, u nichž EDso činí 60 mg/ /kg při jednorázové orální aplikaci při tepelném a chemickém podráždění.
V tabulce III jsou uvedeny výsledky, získané při zkoumání edématozní účinnosti a jejich porovnání s výsledky, získanými při použití fenylbutazonu jako referenční látky s protizánětlivou účinností. Pro doplnění porovnávacích údajů jsou uvedeny hodnoty DL50 u myší při orální aplikaci.
Obzvláště výhodná je sloučenina z příkladu 3, tj. 3-oz^(^-^-^-(2,:^-c^ii^h^(^]rox,^]^!ropyl)-6-chlor-2,3-dibydro-l,4-benzoxazin; vyznačuje se jak analgetickým účinkem při Eddyho testu (EDso = 200 mg/kg při orální aplikaci) a Koster-ově testu (EDso = 100 mg/kg při orální aplikaci), tak antiedématozním účinkem při testu Wilhelmi a Domenjozově (EDso = 200 mg/kg při orální aplikaci), při němž je jeho účinnost srovnatelná s účinností fenylbutazonu.
Tabulka I
Příklad č.
DLso (mg/kg) při orální aplikaci u myši
EDso (mg/kg) Eddyho test
EDso (mg/kg) Kosterův test
| 1 | 850 | 63 | 57 |
| 2 | 1660 | 61 | 60 |
| 3 | 1700 | 200 | 100 |
| 7 | > 1000 | 300 | 300 |
| 9 | > 1500 | 100 | 80 |
| 10 | > 1500 | 200 | 300 |
| 12 | > 1500 | 300 | 300 |
| 13 | 1500 | 100 | 100 |
| amidopyrin | 1850 | 300 | 120 |
| Tabulka II | |||
| Příklad | DLso (mg/kg) | Eddyho test | Kosterův test |
| č. | při orální aplikaci | % účinnosti při orální | dávce 400 mg/kg |
| u myši | |||
| 4 | > 1500 | 42 o/o | 68 - o/o |
| 5 | > 1500 | 60 % | 66 % |
| 6 | > 1500 | 52 O/o | 46 % |
| Příklad | DLso (mg/kg) | Eddyho test | Kosterův test |
| č. | při orální aplikaci | §>[/Sm 00Z ээлер щи | ud . usouuTon o/o |
| u myší | |||
| 8 | 1200 | 5 % | 21 % |
| 11 | > 1000 | 16 % | 10 % |
| 14 | > 1500 | 14 % | 20 - o/o |
*) Dávka snížená, poněvadž při orální dávce 400 mg/kg se projevily toxické účinky.
| Tabulka III | ||
| Příklad č. | DL50 (mg/kg) při orální aplikaci u myši | EDso (mg/kg) (orálně) zkouška s kaolinovým edémem |
| 3 | 1700 | 200 |
| 7 | > 1000 | 400 |
| 11 | > 1000 | 200 |
| 14 | > 1500 | 400 |
| fenylbutazon | 540 | 200 |
Nových derivátů 3-oxo- 1,4-benzoxazinů je možno použít jako léčiv. Mohou se podávat, společně s fyziologicky přijatelným nosičem, orálně, rektálně nebo parenterálně.
Denní dávka může u dospělých činit 3 až tabletovaných dávek po 300 mg účinné látky nebo 2 až 4 čípky, každý s obsahem 500 miligramů účinné látky.
Ampulky mohou obsahovat 25 až 150 mg účinné látky.
Claims (6)
1. Způsob výroby substituovaných 3-oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazinů obecného vzorce I ve kterém
Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
R2, R3, Rá, které jsou shodné nebo odlišné, každý znamená atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu s nejvýše 5 uhlíkovými atomy, a
Rs znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, vyznačený tím, že se sůl alkalického kovu 3-Oxo-2,3-dihydro--L,4-benzoxazinu obecného vzorce II ve kterém
Ri, R2, R3
R4 mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III 1(ZCfJiCfJ-C4íORs ~ (UD ve kterém
Rs má výše uvedený význam,
X znamená atom halogenu a
Y znamená skupinu —ORs, ve kterém Rs má výše uvedený význam, přičemž X a Y mohou společně znamenat atom kyslíku a tvořit epoxyskupinu spolu s atomy uhlíku, na kterých jsou vázány.
v rozpouštědle, jakým je alkohol, vodný roztok alkoholu, benzenový uhlovodík nebo polární aprotické rozpouštědlo, při teplotě v rozmezí 20 °C až k bodu varu rozpouštědla.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém X znamená halogen a Y znamená skupinu ORs, kde Rs znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako sloučeniny ' obecného vzorce III použije sloučeniny vzorce
CM-CU-CXOR \A/
O ve kterém Rs má výše uvedený význam.
4. Způsob podle bodu 1, výroby substituovaných 3-oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazinů obecného vzorce I ve kterém
Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
Ra, R3 a R4, které jsou shodné nebo odlišné, každý znamená atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo alkenylovou skupinu s nejvýše 5 uhlíkovými atomy a
Rs znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, vyznačující se tím, že se sodná sůl 3-oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazinu obecného vzorce II
H ve kterém Ri, Rz, R3 a Rd mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
X'χ Λ I λ Э
-..i 'Y (III) ve kterém
Rs má výše uvedený význam,
X znamená atom chloru a
Y znamená skupinu —ORs, ve kterém Rs má výše uvedený význam, a v případě, že Rs znamená atom vodíku, mohou X a Y společně znamenat atom kyslíku a tvořit epoxyskupinu spolu s atomy uhlíku, na které jsou vázány, v rozpouštědle, jakým je alkohol, . vodný roztok alkoholu, benzenový uhlovodík nebo polární aprotické rozpouštědlo, při teplotě v rozmezí 20 °C až · k bodu varu rozpouštědla.
5. Způsob podle bodu 4, vyznačený tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém X znamená chlor a Y znamená skupinu . ORs, kde Rs znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu.
6. Způsob podle bodu 4, vyznačený tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce III použije sloučeniny vzorce сн£сн-сн.он
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7228095A FR2194421B1 (cs) | 1972-08-03 | 1972-08-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS197224B2 true CS197224B2 (en) | 1980-04-30 |
Family
ID=9102841
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS735430A CS197224B2 (en) | 1972-08-03 | 1973-07-30 | Method of producing substituted 3-oxo-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3935203A (cs) |
| JP (2) | JPS5442990B2 (cs) |
| BE (1) | BE802784A (cs) |
| CA (1) | CA1018974A (cs) |
| CH (1) | CH587835A5 (cs) |
| CS (1) | CS197224B2 (cs) |
| DD (1) | DD106847A5 (cs) |
| DE (1) | DE2338952A1 (cs) |
| ES (1) | ES417408A1 (cs) |
| FR (1) | FR2194421B1 (cs) |
| GB (1) | GB1424568A (cs) |
| HU (1) | HU167235B (cs) |
| IL (1) | IL42832A (cs) |
| NL (1) | NL7310709A (cs) |
| OA (1) | OA04454A (cs) |
| PL (1) | PL90156B1 (cs) |
| YU (3) | YU35588B (cs) |
| ZA (1) | ZA735109B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4164576A (en) * | 1977-03-17 | 1979-08-14 | Shell Oil Company | Benzoxazine carboxamides |
| JPS5916882A (ja) * | 1982-07-21 | 1984-01-28 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン誘導体の製造法 |
| HU193979B (en) * | 1984-06-12 | 1987-12-28 | Sandoz Ag | Process for producing naphtoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3354209A (en) * | 1964-02-19 | 1967-11-21 | Hercules Inc | Poly(dihydroxyalkyl) tertiary amines |
| US3453270A (en) * | 1966-02-25 | 1969-07-01 | Eastman Kodak Co | Methine dyes for hydrophosic fibers |
| US3557103A (en) * | 1968-07-18 | 1971-01-19 | Parke Davis & Co | 2-phenyl-4-tertiary aminoloweralkyl-2h-1,4-benzoxazin-3(4h)-ones |
| US3644350A (en) * | 1969-07-07 | 1972-02-22 | Robins Co Inc A H | 4-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)-2h-1 4-benzoxazin-3(4h)-ones |
| US3715353A (en) * | 1970-10-12 | 1973-02-06 | Squibb & Sons Inc | (aminoalkoxy-benzylidene)-2h-benzothiazine-3(4h)-ones and related compounds |
-
1972
- 1972-08-03 FR FR7228095A patent/FR2194421B1/fr not_active Expired
-
1973
- 1973-07-25 BE BE133856A patent/BE802784A/xx unknown
- 1973-07-26 ZA ZA735109A patent/ZA735109B/xx unknown
- 1973-07-26 GB GB3566273A patent/GB1424568A/en not_active Expired
- 1973-07-27 IL IL42832A patent/IL42832A/xx unknown
- 1973-07-30 OA OA54978A patent/OA04454A/xx unknown
- 1973-07-30 CS CS735430A patent/CS197224B2/cs unknown
- 1973-07-31 ES ES417408A patent/ES417408A1/es not_active Expired
- 1973-08-01 CA CA177,853A patent/CA1018974A/en not_active Expired
- 1973-08-01 DE DE19732338952 patent/DE2338952A1/de active Pending
- 1973-08-01 DD DD172668A patent/DD106847A5/xx unknown
- 1973-08-02 NL NL7310709A patent/NL7310709A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-08-02 CH CH1124273A patent/CH587835A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-02 HU HUCE953A patent/HU167235B/hu unknown
- 1973-08-02 US US05/384,924 patent/US3935203A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-08-02 PL PL1973164481A patent/PL90156B1/pl unknown
- 1973-08-02 YU YU2104/73A patent/YU35588B/xx unknown
- 1973-08-03 JP JP8687073A patent/JPS5442990B2/ja not_active Expired
-
1974
- 1974-07-17 YU YU02004/74A patent/YU200474A/xx unknown
-
1975
- 1975-05-20 US US579213A patent/US4017618A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-12-23 JP JP16096178A patent/JPS54138578A/ja active Pending
-
1979
- 1979-08-16 YU YU2004/79A patent/YU35589B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5875473A (en) | 1975-02-06 |
| ES417408A1 (es) | 1976-03-01 |
| YU200474A (en) | 1980-10-31 |
| US3935203A (en) | 1976-01-27 |
| DD106847A5 (cs) | 1974-07-05 |
| NL7310709A (cs) | 1974-02-05 |
| GB1424568A (en) | 1976-02-11 |
| CA1018974A (en) | 1977-10-11 |
| CH587835A5 (cs) | 1977-05-13 |
| HU167235B (cs) | 1975-09-27 |
| BE802784A (fr) | 1973-11-16 |
| FR2194421B1 (cs) | 1975-10-17 |
| IL42832A0 (en) | 1973-10-25 |
| YU35589B (en) | 1981-04-30 |
| OA04454A (fr) | 1980-03-15 |
| JPS5442990B2 (cs) | 1979-12-17 |
| PL90156B1 (cs) | 1977-01-31 |
| YU35588B (en) | 1981-04-30 |
| YU210473A (en) | 1980-10-31 |
| JPS54138578A (en) | 1979-10-27 |
| DE2338952A1 (de) | 1974-02-21 |
| US4017618A (en) | 1977-04-12 |
| JPS49132083A (cs) | 1974-12-18 |
| IL42832A (en) | 1976-04-30 |
| ZA735109B (en) | 1974-07-31 |
| FR2194421A1 (cs) | 1974-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69303569T2 (de) | Arylalkyl(thio)amide mit Melatonin-Rezeptor-Selektivität und Prozess zu ihrer Darstellung | |
| US4110337A (en) | Triazolobenzodiazepines | |
| US3681330A (en) | 2,3-dihydro-1,4-benzoxazines | |
| US4423044A (en) | 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof | |
| JPS6129950B2 (cs) | ||
| JPS6144866B2 (cs) | ||
| US4510140A (en) | Therapeutically effective ω-(4-(2-pyridyl)-piperazino)-alkanoylanilides | |
| US4148897A (en) | 1,2-Dihydronaphthalene derivatives and pharmaceutical composition | |
| IL31146A (en) | 1,2,4,5-Tetrahydro-H3-1,4-Benzodiazepine-2,5-Discussions, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| US4299831A (en) | 2-Trifluoromethyl-3-quinoline carboxamides, analgesic and anti-inflammatory compositions and methods employing them | |
| US3326916A (en) | N-phenylpiperazine compounds | |
| JPS6340430B2 (cs) | ||
| HU200761B (en) | Process for producing chromone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| CS197224B2 (en) | Method of producing substituted 3-oxo-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine | |
| FI66857B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat | |
| Leiby et al. | Synthesis of 3, 4-dihydro-and 1, 4-dihydro-5H-1, 3, 4-benzotriazepin-5-ones | |
| GB2123817A (en) | 4-hydroxy-3-quinoline-carboxylic acid derivatives | |
| JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| JP2686887B2 (ja) | ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体 | |
| US3929783A (en) | 1-Substituted-4-phenyl-4H-{8 1,2,4{9 triazolo{8 3,4-C{9 {8 1,4{9 {0 benzothiazines or benzoxazines | |
| US4167638A (en) | Process for production of 8-NHR quinolines | |
| US4336192A (en) | 5,6-Dihydro-11-alkylene-morphanthridin-6-ones | |
| US4297369A (en) | Certain muscle relaxant 3-methyl-2-benzofuran acetamides | |
| JPH05504945A (ja) | 四環状イミダゾキナゾリン誘導体、その製法及び製薬組成物 | |
| US4082764A (en) | Methods for the production of 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine 5N-oxides |