PL89655B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL89655B1 PL89655B1 PL15048471A PL15048471A PL89655B1 PL 89655 B1 PL89655 B1 PL 89655B1 PL 15048471 A PL15048471 A PL 15048471A PL 15048471 A PL15048471 A PL 15048471A PL 89655 B1 PL89655 B1 PL 89655B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrochloride
- acid
- propoxyphene
- aspirin
- pharmaceutical
- Prior art date
Links
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 claims description 52
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 claims description 52
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 51
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- -1 II-butyl Chemical group 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 21
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 21
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- RQBNXPJPWKUTOG-UHFFFAOYSA-N Azabon Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC(CC2)CCC2C1 RQBNXPJPWKUTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims 2
- 101000800755 Naja oxiana Alpha-elapitoxin-Nno2a Proteins 0.000 claims 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical group CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 29
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 22
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 21
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 17
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 16
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 10
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 5
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 5
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003707 glutamic acid hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 2
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N (1s,3r,4e,6e,8e,10e,12e,14e,16e,18s,19r,20r,21s,25r,27r,30r,31r,33s,35r,37s,38r)-3-[(2r,3s,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19,25,27,30,31,33,35,37-octahydroxy-18,20,21-trimethyl-23-oxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10 Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2.O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SNNIXEGBYLWWHH-DFWYDOINSA-N (2s)-2,5-diamino-5-oxopentanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O SNNIXEGBYLWWHH-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- JBBURJFZIMRPCZ-XRIGFGBMSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O JBBURJFZIMRPCZ-XRIGFGBMSA-N 0.000 description 1
- INTCGJHAECYOBW-APWZRJJASA-N (2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-ol Chemical compound C([C@](O)([C@@H](CN(C)C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 INTCGJHAECYOBW-APWZRJJASA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QBLYYLAXDIROGE-UHFFFAOYSA-N 2-(1-aminopropyl)propanedioic acid Chemical compound CCC(N)C(C(O)=O)C(O)=O QBLYYLAXDIROGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminohexanoic acid Chemical compound CCCCC(N)C(O)=O LRQKBLKVPFOOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KADBZYGTBIOTPH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound NC1=CC(O)=CC=C1CCC(O)=O KADBZYGTBIOTPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIJFIIXHVSHQEN-UHFFFAOYSA-N 3-Aminocaproic acid Chemical compound CCCC(N)CC(O)=O YIJFIIXHVSHQEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFRURJKLPJVRQY-UHFFFAOYSA-N 3-Aminopentanoic acid Chemical compound CCC(N)CC(O)=O QFRURJKLPJVRQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUZICZZQJDLXJN-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-4-hydroxybutanoate Chemical compound OCC(N)CC(O)=O BUZICZZQJDLXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNIVFXCKHNRSRL-VKHMYHEASA-N Hydroxyglutamic acid Chemical compound ON[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O NNIVFXCKHNRSRL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- IVHKZGYFKJRXBD-UHFFFAOYSA-N amino carbamate Chemical class NOC(N)=O IVHKZGYFKJRXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- OPUAWDUYWRUIIL-UHFFFAOYSA-N methanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CS(O)(=O)=O OPUAWDUYWRUIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229940065347 propoxyphene hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób hamowania hydrolizy kwasu acetylosalicylowego, zwlaszcza sposób stabilizacji srodków farmaceutycznych, zawierajacych kwas acetylosalicylowy i chlorowodorek d-propoksyfenu.Okreslenie „chlorowodorek d-propoksyfenu" oznacza chlorowodorek kwasu a-d-4-dwumetyloamino-3-me- tylo-1,2-dwufenylo-2-butanolopropionowego." Jednostkowe, latwe do stosowania dawki srodków, zawierajacych wiecej, niz jeden skladnik leczniczo czynny, sa od dawna znane w praktyce farmaceutycznej. Wiele z nich zawiera jako jeden ze skladników kwas acetylosalicylowy. Kwas acetylosalicylowy, w dalszej czesci opisu zwany aspiryna, jest srodkiem usmierzajacym o niekwestionowanej wartosci, stosowanym na calym swiecie do lagodzenia cierpien zwiazanych ze zwyklym bólem glowy, nerwobólami, zapaleniem nerwu, reumatyzmem i innymi chorobami. Aspiryna jest pospolitym skladnikiem farmaceutycznych srodków usmierzajacych, a mieszaniny te sa stosowane w lecznictwie od dziesie¬ cioleci.Aspiryna nie ma zapachu i w stanie suchym jest trwala, lecz w obecnosci wilgoci hydrolizuje na kwas octowy i kwas salicylowy, przyjmujac charakterystyczny zapach kwasu octowego. Nawet nieznaczny stopien hydrolizy aspiryny nadaje preparatom farmaceutycznym nieprzyjemny ostry zapach kwasu octowego, co psuje elegancje tych preparatów i zmniejsza ich tolerancje przez pacjentów. Zawartosc w preparatach wolnego kwasu salicylowego powyzej 3% jest, wedlug Rrmakopei Stanów Zjednoczonych Ameryki /USP/ XVIII /19:'7, niedo¬ puszczalne.Wykazujacy wlasciwosci usmierzajace ból chlorowodorek d-propoksyfenu wedlug op. pat. Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 2 728 779 (1955) znalazl szerokie zastosowanie do usmierzania bólu, zwiazanego z urazami, szczgólnie dlatego, ze nie wywoluje objawów przyzwyczajenia organizmu do leku. Od ponad dziesieciolecia w ogólnoswiatowej sprzedazy znajduje sie mieszanina chlorowodorku d-propoksyfenu, fenacetyny i kofeiny, znajdujaca zastosowanie w usmierzaniu wielu nieskomplikowanych objawów bólowych.Mieszaniny aspiryny i chlorowodorku d-propoksyfenu, ewentualnie lacznie z innymi skladnikami, a zwlaszcza majace postac jednostkowych dawek, zawartych w zelatynowych kapsulkach, sa szczególnie podatne na hydrolize i zwiazane z tym przyjmowanie ostrego zapachu kwasu octowego, co sprawia, ze staja sie one2 89655 calkowicie nie do przyjecia przez pacjentów. Jeden z takich wieloskladnikowych srodków farmaceutycznych zawiera 40% aspiryny, 11,4% chlorowodorku d-propoksyfenu, 28,4% fenacetyny, 5,7% kofeiny i 14,5% skrobi.Inny znany srodek zawiera 52,4% aspiryny, 10,5% chlorowodorku d-propoksyfenu i 37,1% kaolinu.W powyzszych srodkach farmaceutycznych zawarta jest mieszanina aspiryny i chlorowodorku 4-propoksy* fenu. Obecnosc chlorowodorku d-propoksyfenu zwieksza szybkosc hydrolizy aspiryny i ilosc produktów hydro¬ lizy/Przyczyna tego zjawiska nie jest calkowicie jasna. Czyniono wiele prób zapobiegania hydrolizie takich, jak formowanie chlorowodorku d-propoksyfenu w oddzielne pastylki lub powlekanie aspiryny octanem celulozy, w celu rozdzielenia obu skladników. Zaden z tych sposobów nie dal w pelni zadawalajacych wyników.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu hamowania hydrolizy aspiryny, zwlaszcza w obecnosci chloro¬ wodorku d-propoksyfenu.Obecnie stwierdzono, ze hydrolize kwasu acetylosalicylowego w srodkach farmaceutycznych, zawieraja¬ cych równiez chlorowodorek d-propoksyfenu, hamuje sie lub zapobiega przez dodanie chlorowodorku zwiazku o wzorze 1 lub 2, w których R oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, II rzed.-butylowy, hydroksymetylowy, 1-hydroksyetylowy, karboksymetylowy, karboksy-/l-hydroksy/etylowy, aminobutylowy, metylotioetylowy, merkaptometylowy, karboksy-/2-amino-etylo/dwutiometylowy, p-hydroksy- fenylowy, benzylowy, indolilometylowy, guanidynopropylowy, imidazoilometylowy i ureidopropylowy, a Ri oznacza atom wodoru lub grupe wodorotlenowa.Sposób wedlug wynalazku dotyczy hamowania hydrolizy kwasu acetylosalicylowego w obecnosci chloro¬ wodorku d-propoksyfenu za pomoca chlorowodorku naturalnego aminokwasu.Zwiazki stosowane w sposobie wedlug wynalazku obejmuja 23 naturalne aminokwasy zwane aminokwasa¬ mi podstawowymi. Okreslenie ^podstawowy" nie oznacza „niezbedny" jako przeciwienstwo zbednego w zasto¬ sowaniu do wymagan pokarmowych czlowieka, lecz dotyczy tych aminokwasów, które posiadaja obie wymienio¬ ne cechy i obejmuje nastepujace naturalne aminokwasy okreslone nazwa zwyczajowa i naukowa. Sa to mianowi¬ cie glicyna, kwas 2-aminooctowy, alanina, kwas 2-aminoetanokarboksylowy-l, walina, kwas 2-amino-3-metylo- propanokarboksylowy-1, norleucyna, kwas 2-aminopentanokarboksylowy-l, leucyna, kwas 2-amino-4-metylobu- tanokarboksylowy-1, izoleucyna, kwas 2-aminb-3-metylobutanokarboksylowy-l, seryna, kwas 2-amino-3-hydro- ksyet'anokarboksylowy-1, treonina, kwas 2-amino-3-hydroksypropanokarboksylowy-l, kwas asparaginowy, kwas aminobursztynowy, kwas glutaminowy, kwas 2-aminobutanodwukarboksylowy, kwas hydroksyglutaminowy, kwas 2-amino-3-hydroksybutanodwukarboksylowy, lizyna, kwas 2,6-dwuaminopentanokarboksylowy-l, metioni¬ na, kwas 2-amino-4-metylotiopropanokarboksylowy-l, cysteina, kwas 2-amino-3-merkaptoetanokarboksylowy-l, cystyna, kwas 3,3-dwutiobis/2-aminoetanokarboksylowy-l/, tyrozyna, kwas 2-amino-p-hydroksyhydrocynamo- nowy, fenyloalanina, kwas 2-amino-3-fenyloetanokarboksylowy-l, tryptofan, kwas 2-amino-3-indoliloetanokar- boksylowy-1, arginina, kwas 2-amino-5-guanidynowalerianowy, histydyna, kwas 2-amino-3-/-5-imidazolilo/etano- karboksylowy-1, cytrulina, kwas 2-amino-5-karbamidowalerianowy, prolina, kwas 2-pirolidynokarboksylowy, hydroksyprolina, kwas 4-hydroksy-2-pirolidynokarboksylowy.Nazwa „naturalne aminokwasy" bedzie uzywana w dalszej czesci opisu dla okreslenia wyzej wymienionej grupy zwiazków.Chlorowodorki naturalnych aminokwasów, stosowane w sposobie wedlug wynalazku, wytwarza sie w reak¬ cji wyzej wymienionych aminokwasów z kwasem solnym, badz w roztworze wodnym, badz tez etanolowym i oczyszcza sie je przez krystalizacje znanymi sposobami. W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie zarówno dwu- jak i jednochlorowodorki kwasów dwuaminokarboksylowych, argininy, lizyny i cytruliny.Naturalne aminokwasy, stosowane jako chlorowodorki w sposobie wedlug wynalazku, wystepuja w przyro¬ dzie w formie L. Przeprowadzono synteze mieszanin racemicznych DL aminokwasów i rozpoznano forme D.Wszystkie trzy formy wystepuja w postaci chlorowodorków i jako chlorowodorki stosowane sa w sposobie wyna¬ lazku. Rrma L stanowi najdostepniejsza handlowo forme chlorowodorków naturalnych aminokwasów i jest korzystna odmiana podawana dalej w przykladach.Praktyczne stosowanie wynalazku wykazalo, ze ilosc chlorowodorku aminokwasu wymagana dla zahamo¬ wania hydrolizy aspiryny zalezy od ilosci chlorowodorku d-propoksyfenu, zawartej w srodku farmaceutycznym, np. w aspirynie z chlorowodorkiem d-propoksyfenu. Skuteczne zahamowanie hydrolizy osiaga sie, dodajac chlo¬ rowodorek naturalnego aminokwasu do zestawu farmaceutycznego w ilosci okolo 5-13% wagowych w stosunku do ilosci obecnego chlorowodorku d-propoksyfenu. Korzystnie stosuje sie chlorowodorek naturalnego aminokwa¬ su w ilosci okolo5-50% ilosci obecnego chlorowodorku d-propoksyfenu. Chlorowodorek naturalnego aminokwa¬ su, stosowany w sposobie wedlug wynalazku, miesza sie z innymi skladnikami srodka farmaceutycznego w do¬ wolnym porzadku, uzyskujac skuteczne zahamowanie hydrolizy aspiryny. Korzystne jest dokladne wymieszanie chlorowodorku naturalnego kwasu z chlorowodorkiem d-propoksyfenu przed kolejnym wymieszaniem z aspiry-89655 3 na. Szczególnie korzystnie w sposobie wedlug wynalazku chlorowodorek naturalnego aminokwasu dokladnie miesza sie i granuluje z chlorowodorkiem d-propoksyfenu lacznie z przydatnym farmaceutycznie rozpuszczalni¬ kiem, w którym jeden ze skladników jest zasadniczo rozpuszczalny, takim, jak woda, metanol, etanol, izopropa- ndl, aceton, metyloetyloketon, metyloizobutyloketon, chloroform, chlorek metylenu, trójchloroetylen, trójchlo- rofluorometan, l,2-dwuchloro-l,l,2,2-czterofluoroetan i podobne, zwlaszcza z etanolem, a nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik z roztworu przez odparowanie i wymieszanie wysuszonych granulek z aspiryna.Wymieszanie chlorowodorku naturalnego aminokwasu, korzystnie w L-formie, ze srodkiem, zawierajacym aspiryne i chlorowodorek d-propoksyfenu, powoduje wielokrotne zmniejszenie szybkosci hydrolizy aspiryny w obecnosci wilgoci.Wybitnie korzystne zastosowanie chlorowodorku naturalnego aminokwasu dla zahamowania hydrolizy aspi¬ ryny osiaga sie, wprowadzajac zamiast skladnika obojetnego takiego, jak skrobia, chlorowodorek kwasu L-gluta- minowego do znanego srodka farmaceutycznego. Otrzymuje sie srodek farmaceutyczny, zawierajacy 40% aspiry¬ ny, 11,4% chlorowodorku d-propoksyfenu, 28,4% fenacetyny, 5,7% kofeiny i 11,5% chlorowodorku kwasu I^glu- taminowego. Predkosc hydrolizy aspiryny w otrzymanym srodku zmniejszyla sie o 70-90% w porównaniu z ze¬ stawem niestabilizowanym.Gdy dwuchlorowodorek Hizyny dodaje sie w ilosci okolo 18% zawartosci chlorowodorku d-propoksyfenu w srodku farmaceutycznym, zawierajacym 52,4% aspiryny, 10,5% chlorowodorku d-propoksyfenu i 37,1% kaoli¬ nu, uzyskuje sie srodek farmaceutyczny, w którym zawartosc chlorowodorku naturalnego aminokwasu wynosi okolo 2% calosci, przy czym predkosc hydrolizy zmniejsza sie ponad 50%.Ewentualnie do srodka farmaceutycznego, zawierajacego aspiryne, chlorowodorek d-propoksyfenu i chloro¬ wodorek naturalnego aminokwasu, dodaje sie inne mieszajace sie skladniki czynne i farmaceutyczne obojetne skladniki, przy czym stwierdzono, ze predkosc hydrolizy aspiryny ulega znacznemu zmniejszeniu w obecnosci chlorowodorku naturalnego aminokwasu.Inne przydatne farmaceutyczne, rozpuszczalne w wodzie sole naturalnych aminokwasów takie, jak fosfo¬ ran, siarczan i podobne mozna równiez skutecznie stosowac dla hamowania hydrolizy aspiryny w zestawach farmaceutycznych, zawierajacych chlorowodorek d-propoksyfenu i aspiryne.Nastepujace przyklady objasniaja przedmiot wynalazku.Przyklad I. Przygotowuje sie zestawy farmaceutyczne, zawierajace aspiryne i chlorowodorek d-pro¬ poksyfenu wedlug nastepujacych receptur i konfekcjonuje w postaci zelatynowych kapsulek. Napelnione ka¬ psulki przechowuje sie w temperaturze 50°C w ciagu czterech dni, po czym analizuje ich zawartosc na obecnosc wolnego kwasu salicylowego sposobem podanym na stronie 607 N.EXIII (1970). Stwierdzona zawartosc kwasu salicylowego w % podaje tablica I.Receptura A - aspiryna 227 g, fenacetyna 162 g, kofeina 32 g, chlorowodorek d-propoksyfenu 65 g, skro¬ bia 84 g. Skladniki miesza sie razem w laboratoryjnym mieszalniku wstegowym wciagu 15 minut, po czym napelnia otrzymanym srodkiem zelatynowe kapsulki wielkosci 0, przy czym kazda kapsulka zawiera 570 mg srodka.Receptura B - aspiryna 227 g, fenacetyna 162 g, kofeina 32 g, chlorowodorek d-propoksyfenu 65 g, kaolin 64 g. Skladniki miesza sie w laboratoryjnym mieszalniku wstegowym wciagu 15 minut, po czym napelnia otrzymanym srodkiem zelatynowe kapsulki wielkosci 0, przy czym kazda kapsulka zawiera 570 mg srodka.Receptura C-aspiryna 227 g, fenacetyna 162 g, kofeina 32 g, chlorowodorek d-propoksyfenu 65 g, chlorowodorek kwasu L-glutaminowego 84 g. Skladniki miesza sie razem w laboratoryjnym mieszalniku wstego¬ wym wciagu 15 minut, po czym napelnia otrzymanym srdkiem zelatynowe kapsulki wielkosci 0, przy czym kazda kapsulka zawiera 570 mg srodka.Receptura D - aspiryna 227 g, fenacetyna 163 g, kofeina 32 g, chlorowodorek d-propoksyfenu 65 g, chlo¬ rowodorek kwasu L-glutaminowego 30 g, skrobia 54 g. chlorowodorek d-propoksyfenu i chlorowodorek kwasu Lglutaminowego miesza sie razem w mieszalniku Hobarta w ciagu 5 minut, po czym dodaje sie do mieszaniny proszków 10 rnl etanolu i miesza dalej w ciagu 5 minut. Nawilzona mase wyjmuje sie z mieszalnika, przepuszcza przez sito nr 6 mesh /U.S./ i rozklada na tacach. Etanol usuwa sie podczas granulacji pod znacznie zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 25°C, w ciagu 2 godzin. Wysuszone granulki przesiewa sie przez sito 16 mesh /U.S./ i umieszcza sie w laboratoryjnym mieszalniku wstegowym. Do tego mieszalnika wprowadza sie pozostale sklad¬ niki i miesza razem w ciagu 15 minut, po czym napelnia otrzymanym srodkiem zelatynowe kapsulki, wielkosci 0, przy czym kazda kapsulka zawiera 570 mg srodka.Receptura E - aspiryna 227 g, fenacetyna 162 g, kofeina 32 g, chlorowodorek d-propoksyfenu 65 g, chlo¬ rowodorek kwasu L-glutaminowego 30 g, kaolin 54 g. Skladniki przetwarza sie i laczy je, jak w recepturze D.Receptura F- aspiryna 227 g, fenacetyna 162 g, kofeina 32 g, chlorowodorek d-propoksyfenu 65 g, chlo¬ rowodorek kwasu L-glutaminowego 15 g, skrobia 69 g. Skladniki przetwarza sie i laczy, jak w recepturze D.4 89 655 Receptura G aspiryna 227 g, fenacetyna 162 g, kofeina 32 g, chlorowodorek d-propoksyfenu 65 g, chlo¬ rowodorek kwasu L-glutaminowego 15 g, kaolin 69 g. Skladniki przetwarza sie i laczy, jak w recepturze D.Tablica I Wolny kwas salicylowy zawarty w srodkach farmaceutycznych po czterodniowym przechowywaniu napelnionych kapsulek w temperaturze 50°C.Receptura 1 A B C D ' E F G Chlorowodorek d-propoksyfenu mg/kapsulke 65 65 65 65 65 65 65 Chlorowodorek kwasu L-glutaminowcgo mg/kapsulke brak brak 84 Chlorowodorek kwasu L-glutaminowego i d-propoksyfenu mg/kapsulke — - 129 46 46 23 23 % wolnego kwasu salicylowego zawartego wsrodkach farmaceutycznych 2,93 1 2,28 0,67 0,25 0*30 0,55 066 Dane wskazuja, ze zmieszanie chlorowodorku kwasu L-glutaminowego z aspiryna i chlorowodorkiem d-pro¬ poksyfenu powoduje 3-10-krotne zmniejszenie predkosci hydrolizy aspiryny, mierzone iloscia wolnego kwasu salicylowego, wydzielajacego sie w zestawie farmaceutycznym.Przyklad II. Wytwarza sie srodek farmaceutyczny, obejmujacy aspiryne i chlorowodorek d-propo¬ ksyfenu, a zawierajacy odpowiednio po 84 mg w kapsulce chlorowodorku kwasu glutaminowego w formie D, DL i L. Kapsulki przechowuje sie w temperaturze 50°C, w ciagu 4 dni, a nastepnie analizuje ich zawartosc na obecnosc wolnego kwasu salicylowego sposobem, opisanym na stronie 607 N.EXIII (1970).Tablica2 pokazuje zawartosc procentowa stwierdzonego kwasu salicylowego.Tablica II Zawartosc kwasu salicylowego w srodkach farmaceutycznych po czterodniowym przechowywaniu napelnionych kapsulek w temperaturze50°C. * Aspiryna ling/kapsulke 1 227 227 227 227 227 Chlorowodorek d-propoksyfenu mg/kapsulke 65 65 65 65 65 Chlorowodorek kwasu glutaminowego mg/kapsulke brak brak 84 84 84 Uzyta forma kwasu glutaminowego mg/kapsulke _ - L-postac DL-postac D-postac % wolnego kwasu salicylowego w srodkach farmaceutycznych 2,93 2,28 0,67 1.47 U5 Dane zawarte w tablicy 2 wskazuja, ze wszystkie trzy formy chlorowodorku kwasu glutaminowego skutecz¬ nie hamuja hydrolize aspiryny w obecnosci chlorowodorku d-propoksyfenu, przy czym postac L wykazuje najwieksza skutecznosc, mierzona zmniejszeniem ilosci wolnego kwasu salicylowego, zawartego w zestawie far¬ maceutycznym, w którym chlorowodorek kwasu glutaminowego byl jednym ze skladników.Przyklad III. Wytwarza sie srodek farmaceutyczny, zawierajacy aspiryne, chlorowodorek d-propo¬ ksyfenu i dwuchlorowodorek L-lizyny, wedlug nastepujacych receptur, po czym napelnia sie otrzymanym srod¬ kiem zelatynowe kapsulki. Napelnione kapsulki przechowuje sie w temperaturze 50°C w ciagu 4 dni, po czym analizuje ich zawartosc na obecnosc wolnego kwasu salicylowego sposobem, opisanym na stronie 607 N.EXIII (1970).Tablica podaje stwierdzona zawartosc procentowa kwasu salicylowego.Receptura H - aspiryna 325 g, chlorowodorek d-propoksyfenu 65 g, skrobia 230 g. Skladniki miesza sie razem w laboratoryjnym mieszalniku wstegowym wciagu 15 minut, po czym napelnia otrzymanym srodkiem zelatynowe kapsulki wielkosci 0, a kazda kapsulka zawiera 620 mg srodka.89655 5 Receptura J - aspiryna 325 g, chlorowodorek d-propoksyfenu 65 g, skrobia 328 g, dwuchlorowodorek L-lizyny 2 g. Skladniki miesza sie razem w laboratoryjnym mieszalniku wstegowym w ciagu 15 minut, po czym napelnia otrzymanym srodkiem zelatynowe kapsulki wielkosci 0, a kazda kapsulka zawiera 620 mg srodka.Receptura K - aspiryna 325 g, chlorowodorek d-propoksyfenu 65 g, skrobia 226 g, dwuchlorowodorek L-lizyny 4 g. Skladniki miesza sie razem w laboratoryjnym mieszalniku wstegowym w ciagu 15 minut, po czym napelnia otrzymanym srodkiem zelatynowe kapsulki wielkosci 0, a kazda kapsulka zawiera 620 mg srodka.Receptura L - aspiryna 325 g, chlorowodorek d-propoksyfenu 65 g, skrobia 224 g, dwuchlorowodorek L-lizyny 6 g. Skladniki miesza sie razem w laboratoryjnym mieszalniku wstegowym w ciagu 15 minut, po czym napelnia otrzymanym srodkiem zelatynowe kapsulki wielkosci 0, a kazda kapsulka zawiera 620 mg srodka.Receptura M-aspiryna 325 g, chlorowodorek d-propoksyfenu 65 g, skrobia 218 g, dwuchlorowodorek L-lizyny 12 g. Skladniki miesza sie razem w laboratoryjnym mieszalniku wstegowym w ciagu 15 minut, po czym napelnia otrzymanym srodkiem zelatynowe kapsulki wielkosci 0, a kazda kapsulka zawiera 620 mg srodka.Tablica III Zawartosc wolnego kwasu salicylowego w srodkach farmaceutycznych po czterodniowym przechowywaniu napel¬ nionych kapsulek w temperaturze 50°C.Receptura H J K L M Chlorowodorek d-propoksyfen mg/kapsulke 65 65 65 65 65 Dwuchlorowodorek L-lizynyc mg/kapsulke brak 2 4 6 12 Dwuchlorowodorek L-lizyny jako % chlorowodorku d-propoksyfenu — 3,08 6,15 9,23 18,46 % wolnego kwasu salicylowego zawartego w srodkach farmaceutycznych 1,96 1,56 1,22 1,05 0,81 Dane wskazuja, ze dodatek dwuchlorowodorku L-lizyny do srodka farmaceutycznego, zawierajacego aspiry¬ ne i chlorowodorek d-propoksyfenu wywiera istotny wplyw na predkosc hydrolizy aspiryny, mierzona iloscia wydzielajacego sie wolnego kwasu salicylowego. PL
Claims (6)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób hamowania hydrolizy kwasu acetylosalicylowego, zwlaszcza w srodkach farmaceutycznych, za¬ wierajacych kwas acetylosalicylowy i chlorowodorek d-propoksyfenu, to znaczy chlorowodorek kwasu a-d-4-dwu- metylo-1,2-dwufenylo-2-butanolopropionowego, znamienny t y m, ze do wymienionego srodka farmaceu - tycznego dodaje sie chlorowodorek zwiazku o ogólnym wzorze 1 lub 2, w którym R oznacza atom wodoru, rod¬ nik metylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, II tzed.-butylowy, hydroksymetylowy, 1-hydroksyetylo- wy, karboksymetylowy, karboksy-/l-hydroksy/etylowy, aminobutylowy, metylotioetylowy, merkaptometylowy, karboksy-/2-aminoetylo/dwutiometylowy, p-hydroksyfenylowy, benzylowy, indoliometylowy, guanidynopropy- lowy, imidazoilometylowy i ureidopropylowy, a Rx oznacza atom wodoru lub grupe wodorotlenowa.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny, tym, ze do srodka farmaceutycznego dodaje sie chlorowo¬ dorek zwiazku o wzorze ogólnym 1 lub 2 w ilosci okolo 5—13% wagowych w stosunku do ilosci chlorowodorku d-propoksyfenu w wymienionym srodku farmaceutycznym.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorowodorek zwiazku o wzorze ogólnym 1 lub 2 miesza sie dokladnie z chlorowodorkiem d-propoksyfenu przed dodaniem do srodka farmaceutycznego.
- 4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze chlorowodorek d-propoksyfenu granuluje sie ra¬ zem, stosujac dopuszczalny farmaceutycznie rozpuszczalnik, nastepnie rozpuszczalnik odparowuje sie, a wysu¬ szone granulki dodaje do srodka farmaceutycznego.
- 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie chlorowodorek kwasu L-glutaminowe- go.
- 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie dwuchlorowodorek L-lizyny.89 655 H R-C-C-OH N O H/XH Wzór / R i\ s NT I H Wzór 2 C-OH n O J. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL15048471A PL89655B1 (pl) | 1971-09-13 | 1971-09-13 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL15048471A PL89655B1 (pl) | 1971-09-13 | 1971-09-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL89655B1 true PL89655B1 (pl) | 1976-12-31 |
Family
ID=19955600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL15048471A PL89655B1 (pl) | 1971-09-13 | 1971-09-13 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL89655B1 (pl) |
-
1971
- 1971-09-13 PL PL15048471A patent/PL89655B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5151433A (en) | Stabilized medicinal substances, a process for the preparation thereof, and stable medicinal formulations | |
| US4668665A (en) | Formulation of sucralfate | |
| CA1275933C (en) | Therapeutic composition containing ibuprofen | |
| US5620704A (en) | Process for stabilizing gelatin products | |
| ES2312208T3 (es) | Composiciones solidas que contienen derivados de acido gamma-aminobutirico y procedimiento de preparacion. | |
| EP1077691B1 (en) | Gamma-aminobutyric acid derivatives containing, solid compositions and process for preparing the same | |
| JP2006513238A (ja) | 吸湿性薬物を含む非‐吸湿性製剤 | |
| CZ288545B6 (cs) | Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4´-4´´-fluorfenyl-2´-cyklopropylchinolin-3´-yl]-6-heptenové | |
| PT825871E (pt) | Composicoes farmaceuticas e/ou dieteticas com actividade anti-oxidante contendo carnosina ou derivados e amino acidos ramificados | |
| PL204921B1 (pl) | Stabilizowana kompozycja farmaceutyczna zawierająca 4-amino-3-podstawioną pochodną kwasu butanowego i α-aminokwas oraz sposób jej wytwarzania | |
| IL96699A (en) | Formulations containing L-carnitine-L-tartrate | |
| JPH11514629A (ja) | 安定な甲状腺ホルモン含有薬剤 | |
| US8008349B2 (en) | Stable pharmaceutical preparation comprising levothyroxine sodium, gelatin and fillers and which is free of organic solvent residues | |
| HK59894A (en) | Pharmaceutical compositions containing clodronate, and process for their preparation | |
| CZ20032096A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| US4044125A (en) | Method of stabilizing acetylsalicylic acid in the presence of d-propoxyphene hydrochloride and compositions thereof | |
| PL89655B1 (pl) | ||
| EP0088958B1 (en) | Stabilization of azulene derivatives | |
| US8293272B2 (en) | Solid pharmaceutical preparation containing levothyroxine and/or liothyronine salts | |
| JPH08507305A (ja) | パラセタモールとｌ−システイン又はその先駆体とを含む薬剤組成物 | |
| AU2004234176B2 (en) | Solid pharmaceutical preparation containing levothyroxine and/or liothyronine salts | |
| GB2061111A (en) | Long acting pharmaceutical composition | |
| US2555463A (en) | Stabilized sodium pantothenate composition | |
| GB1575977A (en) | Solid choline salicylate compositions | |
| KR920008161B1 (ko) | 오메프라졸 경구용 약제의 제조방법 |