PL89486B1

PL89486B1 -

Info

Publication number: PL89486B1
Application number: PL16609471A
Authority: PL
Priority date: 1971-05-31
Filing date: 1971-05-31
Publication date: 1976-11-30

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych prostaglandyny, zwlaszcza la¬ two rozpuszczalnych krysztalów trój(hydroksymety- lo)aminometanu PGE2. Krysztaly tej soli maja takie same zastosowanie w farmakologii i w medy¬ cynie jak PGF2, jak równiez moga sluzyc jako srodek do oczyszczania tych prostaglandyn.Szczególnie wynalazek dotyczy sposobu wytwa¬ rzania latwo rozpuszczalnych krysztalów trój(hy- droksymetylo)aminometanu o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku.Zwiazek o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku jest optycznie czynnym zwiazkiem znanym jako prostaglandyna E2(PGE)2. Zwiazek ten znaj¬ duje róznorodne zastosowania w farmakologii i w medycynie i sluzy na przyklad do wywolywania porodu i przerywania ciazy u ciezarnych zwierzat i ludzi wraz do regulacji cyklu miesiecznego zarów¬ no ciezaranych jak i nie ciezarnych ludzi i zwierzat.Do powyzszych celów, lek podaje sie zazwyczaj w postaci dozylnych zastrzyków lub kroplówki, cho¬ ciaz do wywolywania porodu mozna podawac go równiez doustnie a do przerywania ciazy i regulacji cyklu miesiecznego mozna go takze podawac dopo- chwowo i doodbytniczo.Kwas karboksylowy o ogólnym wzorze przedsta¬ wionym na rysunku trudno jest stosowac do wy¬ twarzania mieszanek odpowiednich do zastosowan farmakologicznych i medycznych poniewaz, jest on trudno rozpuszczalny w wodzie lub w izotonicznych roztworach, potrzebnych do wstrzykiwania domie¬ sniowego lub kroplówki. Przed wytworzeniem izo- tonicznego roztworu wodnego o wlasciwym stezeniu, konieczne jest zazwyczaj wstepne dzialanie na pro- staglandyne mieszajacym sie z woda rozpuszczalni¬ kiem organicznym i/lub wodnym roztworem zasady, takiej jak np. wodorotlenek sodowy lub weglan sodowy. Chociaz PGE2 wystepuje w postaci krysta- licznego osadu, jest ona woskowata i wolno roz¬ puszcza sie w wodnych roztworach zasady.Zgodnie ze znanymi sposobami wytwarzania mie¬ szanek leczniczych, pierwsza czynnoscia jest roz¬ puszczenie PGE2 w wodnych roztworach zasado- wych, co wymaga zastosowania tych prostaglandyn w postaci kwasów karboksylowych i soli. Zagadnie¬ nie to omówiono w brytyjskim opisie patentowym nr 1 040 544, w którym do celów farmakologicznych i medycznych * sugeruje sie zastosowanie PGE2, w postaci dopuszczalnych w farmacji soli. Jako kationy takich soli zaleca sie zastosowanie kationów po¬ chodzacych z metali alkalicznych i metali ziem al¬ kalicznych, z róznych amin i kationu amonowego.Celem wynalazku jest otrzymanie PGE2 w postaci trwalej, krystalicznej soli o wysokiej temperaturze topnienia, szybko rozpuszczajacej sie w wodzie lub w izotonicznych roztworach, potrzebnych do poda¬ wania dozylnego. Sole te uzyteczne sa do wytwarza¬ nia inaczej podawanych leków, np. ustnie, podpo- liczkowo, dopochwowo i doodbytniczo. W celu wy- 89 48689 486 twarzania soli o pozadanym stopniu czystosci, bar¬ dzo korzystna jest mozliwosc ich krystalizacji.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze latwo rozpuszczal¬ ne krysztaly; trój(hydroksymetylo)aminometanu PGE2 powstaja przez zmieszanie stezonego roztworu zawierajacego równowazne ilosci PGE2 i trójhydro- ksymetylo/aminometanu w mieszajacym sie z woda, polarnym zwiazkiem organicznym normalnie cie¬ klym ponizej temperatury 40°C z wystarczajaca iloscia polarnego, normalnie cieklego zwiazku orga¬ nicznego, mieszajacego sie z wymienionym zwiaz¬ kiem polarnym, w temperaturze od —20°—40°C, w celu wytracenia opisywanej soli; utrzymywanie uzyskanej mieszaniny w temperaturze od —20° —40°C do chwili wytworzenia krysztalów i oddziele¬ nie tych krysztalów.W omawianym procesie, termin „normalnie cie¬ kly" oznacza zwiazek ciekly w temperaturze 40°C pod cisnieniem jednej atmosfery, to znaczy 760 mm Hg. Przykladami odpowiednich mieszajacych sie z woda, polarnych, normalnie cieklych zwiazków or¬ ganicznych sa: sulfotlenek dwumetylu, dwumetylo- formamid, tetrametylomocznik, sulfony (sulfon te- trametylenowy lub dwutlenek 1,1-tetranydrotiofenu) i metanol. Szczególnie korzystne jest zastosowanie sulfótlenku dwumetylu.Przykladami odpowiednich mniej polarnych, nor¬ malnie cieklych zwiazków organicznych mieszaja¬ cych sie z wymienionym zwiazkiem polarnym sa: acetonitryl, nitryl kwasu propionowego i maslowe¬ go, dwuchlorometan, keton metylopropylowy, eter dwuetylowy i chloroform. Korzystne zastosowanie znajduja tu nitryle a zwlaszcza acetonitryl. Szcze¬ gólnie korzystne polaczenie zwiazku polarnego i mniej polarnego w tej reakcji stanowi odpowied¬ nio sulfotlenek dwumetylu i acetonitrylu.Pozadane jest zastosowanie równowaznych ilosci PGE2 i trój(hydroksymetylo)-aminometanu.Wyzej opisana sól powstaje po zmieszaniu PGE2 i trój(hydroksymetylo)aminometanu dajac roztwór w mieszajacym sie z woda, polarnym, normalnie cieklym zwiazku organicznym. Nastepnie, sól wy¬ traca sie w postaci latwo rozpuszczalnych kryszta¬ lów przez dodanie do roztworu wystarczajacej ilo¬ sci mniej polarnego zwiazku i uzyskana mieszanine utrzymuje sie w temperaturze od —20°—40°C. Do rozpuszczenia PGE2 i trój(hydroksymetylo)aminome- tanu i wytworzenia soli stosuje sie minimalna ilosc polarnego zwiazku. W pewnych przypadkach ilosc tego zwiazku polarnego jest bardzo mala i wtedy korzystne jest dodanie malej ilosci przewidzianego zwiazku mniej polarnego juz w chwili mieszania PGE2 z trój(hydroksymetylo)-aminometanem. W celu wytracenia soli wprowadza sie dodatkowa ilosc niepolarnego zwiazku.Tak jak poprzednio, w celu przyspieszenia kry¬ stalizacji, reakcje prowadzi sie po raz pierwszy w szklanym naczyniu i energicznie zarysowuje sie bagietka wewnetrzne scianki naczynia. Przy pow¬ tarzaniu tej reakcji szklane naczynie nie jest juz potrzebne i krystalizacje przyspiesza sie przez za¬ szczepienie roztworu w chwili zmetnienia kilkoma krysztalami pozostawionymi z pierwszej krystali¬ zacji.Ilosc mniej polarnego zwiazku potrzebnego do wywolania krystalizacji latwo rozpuszczalnej soli zalezy w pewnej mierze od zestawienia poszczegól¬ nych par zwiazków — polarnego i mniej polarnego.Wyrazne zmetnienie roztworu w trakcie dodawania mniej polarnego zwiazku wskazuje, ze wprowadzo¬ no juz jego minimalna ilosc. Zazwyczaj konieczne jest wprowadzenie dodatkowej ilosci mniej polar¬ nego zwiazku a jego ogólna ilosc mozna latwo okre- slic na podstawie ogólnych zasad krystalizacji/ Za¬ stosowanie nadmiaru mniej polarnego zwiazku prowadzi do wytworzenia raczej oleistej soli niz soli w postaci krystalicznej.Zadowalajace wyniki uzyskuje sie jezeli proces prowadzi sie w temperaturze 20—30°C Czesto ko¬ rzystne jest jednakze schlodzenie w drugim przej¬ sciu do temperatury ponizej 20°C, np. do 0°C a na¬ wet do —20°C i pozostawienie ochlodzonej miesza¬ niny do powolnego ogrzania sie do temperatury 20—30°C. Powtarzajac takie chlodzenie co najmniej raz a w pewnych przypadkach dwa i wiecej razy mozna przyspieszyc krystalizacje. Po zakonczeniu krystalizacji sól oddziela sie, przemywa i suszy sie tak jak to poprzednio opisano.Jesli pozadana jest ponowna krystalizacja trój(hy- droksymetylo)-aminometanu PGE2 wówczas najko¬ rzystniej jest rozpuscic sól w minimalnej ilosci jednej z wymienionych powyzej, polarnych cieczy, korzystnie w sulfótlenku dwumetylu i dodac wy- starczajaca ilosc jednej z wymienionych powyzej, mniej polarnych cieczy, korzystnie acetonitrylu, w celu wytracenia latwo rozpuszczalnej, krystalicznej soli utrzymujac temperature od —20—40°C. Krysz¬ taly oddziela sie, przemywa i suszy jak poprzednio. w reakcjach prowadzacych zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, korzystne jest, choc nie ma zasadniczego znaczenia, ograniczenie do minimum kontaktu mieszaniny reakcyjnej z tlenem powietrza, które zastepuje sie gazem obojetnym, np. azotem 40 lub argonem.PGE2 mozna regenerowac z odpowiedniej soli trój(hydroksymetylo)-aminometanu przez rozpusz¬ czenie soli w wodzie (10 ml na gram soli), dopro¬ wadzenie pH roztworu do wartosci 6—7 oraz kilka- 45 krotna ekstrakcje octanem etylu. Ekstrakty octanu etylu laczy sie, przemywa kolejno woda i nasyco¬ nym, wodnym roztworem chlorku "sodowego, suszy sie i po odparowaniu otrzymuje sie PGE2.Sposób wedlug wynalazku objasniaja nastepujace 50 przyklady: Przyklad I. Roztwór 36,5 mg trój(hydroksy- metylo)-aminometan w 0,4 ml sulfótlenku dwume¬ tylu wprowadza sie do roztworu 116 mg PGE2 w 1 ml acetonitrylu w temperaturze 25°C. Do tej 66 mieszaniny, mieszajac, dodaje sie stopniowo 3 ml acetonitrylu i uzyskuje sie nieznaczne zmetnienie.Nastepnie mieszajac dodaje sie 15 ml acetonitrylu i mieszanine chlodzi sie do temperatury 0°C i po¬ zostawia sie do powolnego ogrzania do temperatury 60 25°C. Klaczkowaty osad latwo rozpuszczalnych kry¬ sztalów odsacza sie z mieszaniny pod cisnieniem azotu, przemywa sie na saczku przy uzyciu ace¬ tonitrylu i suszy sie przepuszczajac przez osad strumien azotu o temperaturze 25°C w ciagu 15 mi- 65 nut. Substancje suszy sie do konca w ciagu 24 go-89 486 6 dzin w temperaturze 30°C pod zmniejszonym cisnie¬ niem i otrzymuje sie 80 mg latwo rozpuszczalnych krysztalów trój(hydroksymetylo)aminometanu PGE2 o Rf=0,3 (chromatografia cienkowarstwowa, EtOAc+3% HOAc).Sposobem podanym w przykladzie I lecz z zasto- waniem po kolei dwumetyloformamidu, metanolu tetrametylomocznika zamiast sulfotlenku dwume- tylu, otrzymuje sie latwo rozpuszczalne krysztaly tej samej soli.Sposobem podanym w przykladzie I lecz z zasto¬ sowaniem zamiast acetonitrylu kolejno ketonu me¬ tylopropylowego, eteru dwumetylowego, chlorofor¬ mu, dwuchlorometanu nitrylu kwasu maslowego, otrzymuje sie latwo rozpuszczalne krysztaly tej samej soli.Przyklad II. 48,4 mg trój(hydroksymetylo)- aminometanu dodaje sie do mieszanego roztworu 140,8 mg PGE2 w 0,8 ml dwumetyloformamidu. Do uzyskanej mieszaniny, mieszanej w temperaturze °C, wprowadza sie stopniowo 150 ml acetonitrylu i mieszanine utrzymuje sie w ciagu 24 godzin w temperaturze 25°C w atmosferze azotu. Uzyskane krysztaly oddziela sie, przemywa i suszy sposobem podanym w przykladzie I, otrzymujac 50 mg latwo rozpuszczalnych krysztalów trój(hydroksymetylo)- aminometanu PGE2 o temperaturze topnienia 94,2— 95°C.Sposobem podanym w przykladzie II lecz z zasto¬ sowaniem sulfonu zamiast dwumetyloformamidu otrzymuje sie latwo rozpuszczalne krysztaly tej sa¬ mej soli. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pro- staglandyny zwlaszcza latwo rozpuszczalnych kry¬ sztalów soli trój(hydroksymetylo)aminometanu PGE2, znamienny tym, ze miesza sie stezony roztwór zawierajacy równowazne ilosci PGE2 i trój(hydro- ksymetylo)-aminometanu w mieszajacym sie z wo¬ da, polarnym, zwiazku organicznym normalnie cieklym w temperaturze ponizej 40°C z wystarcza¬ jaca iloscia mniej polarnego, normalnie cieklego zwiazku organicznego, mieszajacego sie z wymie¬ nionym zwiazkiem polarnym, w celu wytracenia w temperaturze —20° do 40°C co najmniej czesci wymienionej soli, utrzymuje sie uzyskana miesza¬ nine w temperaturze —20 do 40°C az do wytworze¬ nia krysztalów a nastepnie oddziela otrzymane krysztaly.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek mniej polarny stosuje sie acetonitryl.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek polarny stosuje sie sulfotlenek dwu- metylu, dwumetyloformamid, tetrametylomocznik, sulfen lub metanol. coow PL