PL81549B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL81549B1 PL81549B1 PL1971148507A PL14850771A PL81549B1 PL 81549 B1 PL81549 B1 PL 81549B1 PL 1971148507 A PL1971148507 A PL 1971148507A PL 14850771 A PL14850771 A PL 14850771A PL 81549 B1 PL81549 B1 PL 81549B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acetonitrile
- water
- crystals
- prostaglandin
- tri
- Prior art date
Links
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- -1 for example Substances 0.000 description 3
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 3
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000019008 Hyda Species 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/46—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Uprawniony z patentu: The Upjohn Company, Kalamazoo (Stany Zjed¬ noczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych pochodnych prostaglandyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych prostaglandyny zwlaszcza latwo rozpuszczalnych krysztalów trój(hydroksy- metylo)aminometanu prostaglandyny F2a (PGF2a).Krysztaly tej soli maja takie same zastosowania w farmakologii i w medycynie jak PGF2, jest rów¬ niez moga sluzyc jako srodek do oczyszczania pro- staglandyn.Szczególnie wynalazek dotyczy sposobu wytwa¬ rzania latwo rozpuszczalnych krysztalów trój(hy- droksymetylo)aminometanu o ogólnym wzorze przedstawionym ma rysunku.Zwiazek o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku optycznie czynna prostaglandyna znana jako F2a (PGF2a). Zwiazek ten znajduje róznorodne zastosowania w farmakologii i w medycynie i slu¬ zy na przyklad do wywolywania porodu i przery¬ wania ciazy u ciezarnych zwierzat i ludzi oraz do regulacji cyklu miesiecznego zarówno ciezarnych jak i nie ciezarnych ludzi i zwierzat. Do powyz¬ szych celów, lek podaje sie zazwyczaj w postaci dozylnych zastrzyków lub kroplówki, chociaz do wywolywania porodu mozna podawac go równiez doustnie a do przerywania ciazy i regulacji cyklu miesiecznego mozna go takze podawac dopochwo- WiO i doodbytniczo.Kwas kairboksylowy o ogólnym wzorze przedsta¬ wionym na rysunku trudno jest stosowac ido wy¬ twarzania mieszanek odpowiednich do zastosowan farmakologicznych i medycznych poniewaz jest 25 30 on trudno rozpuszczalny w wodzie lub w izoto- nicznych roztworach, potrzebnych do wstrzykiwa¬ nia domiesniowego lub kroplówki. Przed wytwo¬ rzeniem izotonicznego roztworu wodnego o wlasci¬ wym stezeniu, konieczne jest zazwyczaj wstepne dzialanie na prostaglandyme mieszajacym sie z wo¬ da rozpuszczalnikiem organicznym i/lub wodnym roztworem zasady, takiej jak np. wodorotlenek so¬ dowy lub weglan sodowy. Ponadto PGF2a wyste¬ puje w postaci woskowatego osadu o niskiej tem¬ peraturze topnienia, trudno ja wytracic i oczyscic oraz powoli rozpuszcza sie w zasadowych roztwo¬ rach wodnych.Zgodnie ze znanymi sposobami wytwarzania mieszanek leczniczych, pierwsza czynnoscia jest rozpuszczenie PGF2a w wodnych roztworach za¬ sadowych, oo wymaga zastosowania tych prosta- glandyn w postaci kwasów ikarboksylowych i soli.Zagadnienie to omówiono w brytyjskim opisie pa¬ tentowym nr 1 040 544, w którym do celów farma¬ kologicznych i medycznych sugeruje sie zastoso¬ wanie PGF2a, w postaci dopuszczalnych w farma¬ cji soli. Jako kationy takich soli zaleca sie zasto¬ sowanie kationów pochodzacych z metali alkalicz¬ nych i metali ziem alkalicznych, z róznych amin i kationu amonowego.Celem wynalazku jest otrzymanie PGF2a w po¬ staci trwalej, krystalicznej soli o wysokiej tempe¬ raturze topnienia szybko rozpuszczajacej sie w wo¬ dzie lub w izotonicznych roztworach, potrzebnych 815493 81549 4 do podawania dozylnego. Sole te uzyteczne sa do wytwarzania inaczej podawanych leków, np. do- ustanie, poddpoliczkowo, dopochwowo i doodbytni¬ czo. W celu wytwarzania soli o pozadanym stop¬ niu czystosci, bardzo korzystna jest mozliwosc ich krystalizacji. Szczególnie pozadane jest to w od¬ niesieniu do PGF2a, która jak to powyzej wspo¬ mniano, trudno jest oczyscic gdy wystepuje w po¬ staci wolnego kwasu.Nieoczekiwanie stwierdzono latwa rozpuszczal¬ nosc krysztalów trój(hydroksymetylo)aminometanu PGF2a, wytwarzanych przez zmieszanie rozcien¬ czonego* roztworu prostaglandyny w acetonitrylu z równowazna iloscia stezonego, wodnego roztwo¬ ru -trój(hydroksymetylo)aminometanu w tempera¬ turze 65—85°C a nastepnie ochlodzenie uzyskanej mieszaniny do temperatury 20—(30°C i utrzymywa¬ nie jej w tej temperaturze az do wytracenia i wydzielenie krysztalów. Latwo rozpusz¬ czalne krysztaly tej soli sa niehigroskopijne, latwo sie je suszy, nie zawieraja solwatowanych czaste¬ czek wody i acetonitrylu oraz latwo jest je kry¬ stalizowac. Ponadto, krysztaly te rozpuszczaja sie szybko i ilosciowo w wodzie i w izotonicznych roz¬ tworach stosowanych do wstrzykiwania dozylnego i kroplówki oraz znajduja zastosowanie do tych samych celów farmakologicznych i medycznych co PGF2a.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku pozada¬ ne jest zastosowanie równowaznych ilosci prosta¬ glandyny i trój(hydroksymetylo)aminometanu. Ten , ostatni nie rozpuszcza sie raczej w acetonitrylu i jego nadmiar wytraca sie i zanieczyszcza wytwa¬ rzana sól. Zastosowanie mniejszej ilosci aminy spowoduje niecalkowite przejscie prostaglandyny w sól.Jak wspomniano powyzej, wytwarzanie i kry¬ stalizacja soli zachodzi w mieszaninie acetonitrylu i wody. Istotne jest zapewnienie takiego stosunku acetonitrylu i wody aby jak najwieksza ilosc soli wykrystalizowala z mieszaniny rozpuszczalników.Nalezy oczywiscie zastosowac wystarczajaca ilosc wody do wytworzenia homogenicznego roz¬ tworu trój(hydroksymetylo)aminometanu i wpro¬ wadzenia go do roztworu prostaglandyny w aceto¬ nitrylu. Zastosowanie wody w ilosci znacznie wie¬ kszej od tej wartosci minimalnej pociaga za soba koniecznosc uzycia nadmiernej ilosci acetonitrylu.Na jedna objetosc wody powinno sie stosowac 100 do 200 obj. acetonitrylu.Przy uzyciu znacznie mniejszej ilosci acetonitrylu nastapi niecalkowite wytracenie soli z mieszaniny acetonitrylu i wody. Zastosowanie wiekszych ilosci acetonitrylu nie jest (konieczne i wiaze sie ze stra¬ tami tego odczynnika. Odpowiednia ilosc wody wynosi okolo 3 mililitrów na gram trój(hydroksy- metylo)amiinometanu. Z uwagi na rozpuszczalnosc tej aminy w wodzie (okolo 0,5 g/ml w temperatu¬ rze 25°C) nie mozna stosowac znacznie mniejszej ilosci wody. Wieksza ilosc wody wymaga zastoso¬ wania nadmterriej ilosci acetonitrylu.W trakcie mieszania z wodnym roztworem trój(hyda:oksy!m^ylo)^am;inometanu, temperatura roztworu prostaglandyiny w acetonitrylu powinna wynosic od 65—85°C. Korzystne jest ogrzewanie tego roztworu do temperatury bliskiej temperatu¬ rze wrzenia acetonitrylu, to znaczy okolo 80°C pod cisnieniem atmosferycznym. W celu zmniejszenia do minimum rozpadu prostaglandyny, ogrzewanie 5 i zmieszanie z wodnym roztworem aminy powinno sie przeprowadzac szybko, zaraz po dogrzaniu roz¬ tworu acetonitrylu do pozadanej temperatury. Ko¬ rzystne choc nie konieczne jest ogrzanie wodnego roztworu aminy przed zmieszaniem do temperatu- 10 ry 50—80°C. Reakcje prowadzi sie dogodnie dodajac powoli do energicznie mieszanego, goracego roz¬ tworu acetonitrylu wodny roztwór aminy. Nastep¬ nie, goraca mieszanine chlodzi sie do temperatury okolo 20—30°C. 15 Gdy te reakcje prowadzi sie po raz pierwszy, korzystne jest zastosowanie szklanego naczynia, wówczas w celu przyspieszenia krystalizacji, w chwili gdy rozpocznie sie metnienie mieszaniny obojetne scianki naczynia energicznie zarysowuje 20 sie bagietka. Przy powtarzaniu tej reakcji niepo¬ trzebne jest juz stosowanie szklanego naczynia.W celu przyspieszenia krystalizacji, w tym samym punkcie poczatkowego zmetnienia dodaje sie kil¬ ka krysztalów pozostawionych po pierwszej kry- 25 stalizacji.Po ochlodzeniu, mieszanine utrzymuje sie w tem¬ peraturze 20—&0°C, az do zakonczenia krystaliza¬ cji. Nastepnie, krysztaly zbiera sie znanymi spo¬ sobami, np. odsacza sie lub odwirowuje i przemy- 30 wa mala iloscia acetonitrylu. Wiekszosc acetoni¬ trylu usuwa sie albo pod zmniejszonym cisnieniem albo w strumieniu goracego azotu lub argonu.W razie potrzeby krysztaly rozdrabnia i suszy sie do konca ogrzewajac w temperaturze 50—75°. 35 Jesli potrzebna jest ponowna krystalizacja trój(hydroksymetylo)-aminometanu PGF2a , wów¬ czas korzystne jest rozpuszczenie tej soli w malej ilosci wody (1 do 3 ml wody na gram soli), wpro¬ wadzenie tego roztworu do energicznie mieszane- 40 go, goracego acetonitrylu (65—85°C, okolo '200 ml na gram soli) i ochlodzenie uzyskanej mieszaniny do temperatury 20—30°C, przy czym w celu przy¬ spieszenia krystalizacji, zaleca sie dodanie kilku krysztalów w chwili zmetnienia. Krysztaly od- 45 dziela sie, przemywa i suszy tak jak to powyzej opisano.W reakcjach prowadzonych zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, korzystne jest, choc nie ma zasadniczego znaczenia, ograniczenie do minimum 50 kontaktu mieszaniny reakcyjnej z tlenem powie¬ trza, które zastepuje sie gazem obojetnym, np. azotem lub argonem.PGF2a mozna regenerowac z odpowiedniej soli trój(hydroksymetylo)amin)ometanu przez rozpusz- 55 czenie soli w wodzie (10 ml na gram soli), dopro¬ wadzenie pH roztworu do wartosci 6—7 oraz kil¬ kakrotna ekstrakcje octanem etylu. Ekstrakty oc¬ tanu etylu laczy sie, przemywa kolejno woda i na¬ syconym, wodnym roztworem chlorku sodowego, 60 suszy sie i po odparowaniu otrzymuje sie PGF2a.Sposób wedlug wynalazku objasniaja nastepuja¬ ce przyklady: Przyklad I. Roztwór 1,645 g trój(hydroksy- metylo)aminometanu w 3,0 ml wody o temperatu- 65 rze 60°C dodaje sie do energicznie mieszanego roz-5 81549 6 tworu 5,00 g PGF2a w 700 ml acetonitrylu ogrzane¬ go do temperatury wrzenia. Naczynie, w którym przygotowano wodny roztwór aminy przeplukuje sie trzema poejami po 0,66 ml wody i dodaje sie je do energicznie mieszanego roztworu acetonitry¬ lu. Zanurzajac naczynie w zimnej wodzie, miesza¬ nine chlodzi sie do temperatury okolo 55°C a na¬ stepnie, w warunkach otoczenia, do temperatury 25°C. W punkcie zmetnienia przy temperaturze okolo 50°C, szklana scianke naczynia zarysowuje sie energicznie ponizej powierzchni cieczy przy uzyciu szklanej bagietki. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 12 godzin w temperaturze 25°C.Uzyskane krysztaly odsacza sie w atmosferze azotu, przemywa sie .na saczku przy uzyciu 50 ml acetonitrylu i suszy sie przepuszczajac przez osad strumien azotu o temperaturze 50°C w ciagu 1 go¬ dziny. Na zakonczenie substancje suszy sie w cia¬ gu 2 godzin w piecu o temperaturze 70°C i otrzy¬ muje sie 5,965 g latwo rozpuszczalnych krysztalów trój(hydroiksymetylo)aminometanu PGF2a o tempe¬ raturze topnienia 100—101°C.Sposobem podanym w przykladzie I lecz z za¬ stosowaniem kilku krysztalów uzyskanych zgodnie z opisem zamiast zarysowywania naczynia szklana bagietka, otrzymuje sie latwo rozpuszczalne krysz- 5 taly tej samej soli o takiej samej temperaturze topnienia. PL
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych prosta- glandyny zwlaszcza latwo rozpuszczalnych krysz¬ talów soli trój-(hydroksymetylo)-aminometanu pro- staglandyny F2a, znamienny tym, ze rozcienczony roztwór prostaglandyny F2a w acetonitrylu o tem¬ peraturze 65—85°C miesza sie ze stezonym, wod¬ nym roztworem zawierajacym równowazna ilosc trój(hydroksymetylo)aminometanu, chlodzi sie uzy¬ skana mieszanine do temperatury 20—30°C, utrzy¬ muje sie mieszanine w temperaturze 20—30UC az do wytwarzania krysztalów po czym krysztaly wy¬ odrebnia sie. 1581549 H OH COOH HO OH OZGraf. Lz. 2439 (105 egz.) Cena zl 10 PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US4245870A | 1970-06-01 | 1970-06-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL81549B1 true PL81549B1 (pl) | 1975-08-30 |
Family
ID=21922041
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1971148507A PL81549B1 (pl) | 1970-06-01 | 1971-05-31 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3657327A (pl) |
JP (1) | JPS5523825B1 (pl) |
BE (1) | BE767926A (pl) |
CH (2) | CH563330A5 (pl) |
DE (1) | DE2126127C2 (pl) |
DK (1) | DK142698B (pl) |
ES (1) | ES391759A1 (pl) |
FI (1) | FI53308C (pl) |
FR (1) | FR2100712B1 (pl) |
GB (1) | GB1288174A (pl) |
GT (1) | GT197129402A (pl) |
IL (1) | IL36860A (pl) |
NL (1) | NL7107062A (pl) |
NO (2) | NO132194C (pl) |
OA (1) | OA03734A (pl) |
PH (1) | PH9218A (pl) |
PL (1) | PL81549B1 (pl) |
SE (3) | SE387340B (pl) |
SU (1) | SU384228A3 (pl) |
ZA (1) | ZA713181B (pl) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3888916A (en) * | 1974-08-01 | 1975-06-10 | Upjohn Co | Amantadine salt of 16,16-dimethyl-pge' 2 |
HU185926B (en) * | 1979-09-27 | 1985-04-28 | Agostne Kahan | Process for preparing water soluble derivatives of non-steroid antiinflammatory compositions and pharmaceutical compositins containing such derivatives |
ZA815504B (en) * | 1980-09-15 | 1982-08-25 | Upjohn Co | Crystalline pgi2 methyl ester |
US4912235A (en) * | 1983-12-22 | 1990-03-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and their stereoisomers |
US4804787A (en) * | 1983-12-22 | 1989-02-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
JP2001509480A (ja) | 1997-07-09 | 2001-07-24 | アンドロソリューションズ,インク. | 男性勃起機能不全を治療するための改良された方法及び組成物 |
US6103765A (en) * | 1997-07-09 | 2000-08-15 | Androsolutions, Inc. | Methods for treating male erectile dysfunction |
AU2009324811B2 (en) * | 2008-12-08 | 2013-01-24 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
CN106810484B (zh) * | 2016-12-28 | 2019-04-12 | 宁波第二激素厂 | 氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3069322A (en) * | 1958-05-28 | 1962-12-18 | Bergstrom Sune | Pge and pgf |
-
1970
- 1970-06-01 US US42458A patent/US3657327A/en not_active Expired - Lifetime
-
1971
- 1971-05-14 GT GT197129402A patent/GT197129402A/es unknown
- 1971-05-14 IL IL36860A patent/IL36860A/xx unknown
- 1971-05-17 GB GB1521171A patent/GB1288174A/en not_active Expired
- 1971-05-17 ZA ZA713181A patent/ZA713181B/xx unknown
- 1971-05-24 NL NL7107062A patent/NL7107062A/xx unknown
- 1971-05-26 DE DE2126127A patent/DE2126127C2/de not_active Expired
- 1971-05-28 NO NO2017/71A patent/NO132194C/no unknown
- 1971-05-28 SE SE7402845A patent/SE387340B/xx unknown
- 1971-05-28 OA OA54263A patent/OA03734A/xx unknown
- 1971-05-28 FR FR7119658A patent/FR2100712B1/fr not_active Expired
- 1971-05-28 DK DK263771AA patent/DK142698B/da not_active IP Right Cessation
- 1971-05-28 SE SE7106934A patent/SE377459B/xx unknown
- 1971-05-28 FI FI1499/71A patent/FI53308C/fi active
- 1971-05-31 PL PL1971148507A patent/PL81549B1/pl unknown
- 1971-05-31 SU SU1664093A patent/SU384228A3/ru active
- 1971-05-31 ES ES391759A patent/ES391759A1/es not_active Expired
- 1971-06-01 JP JP3756871A patent/JPS5523825B1/ja active Pending
- 1971-06-01 CH CH366475A patent/CH563330A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-06-01 BE BE767926A patent/BE767926A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-06-01 CH CH800071A patent/CH563329A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-06-13 NO NO2082/72A patent/NO142499C/no unknown
-
1973
- 1973-05-07 PH PH14398*UA patent/PH9218A/en unknown
-
1974
- 1974-03-04 SE SE7402846A patent/SE411345B/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA713181B (en) | 1972-02-23 |
SE387340B (sv) | 1976-09-06 |
DK142698B (da) | 1980-12-22 |
JPS5523825B1 (pl) | 1980-06-25 |
FI53308C (fi) | 1978-04-10 |
SU384228A3 (pl) | 1973-05-23 |
NO132194B (pl) | 1975-06-23 |
DE2126127C2 (de) | 1981-11-12 |
FI53308B (pl) | 1977-12-30 |
IL36860A0 (en) | 1971-07-28 |
BE767926A (fr) | 1971-12-01 |
NO132194C (pl) | 1975-10-15 |
DE2126127A1 (de) | 1971-12-09 |
CH563330A5 (pl) | 1975-06-30 |
CH563329A5 (pl) | 1975-06-30 |
PH9218A (en) | 1975-07-10 |
FR2100712A1 (pl) | 1972-03-24 |
OA03734A (fr) | 1971-12-24 |
SE411345B (sv) | 1979-12-17 |
NO142499B (no) | 1980-05-27 |
GT197129402A (es) | 1972-11-04 |
ES391759A1 (es) | 1973-06-16 |
SE377459B (pl) | 1975-07-07 |
NO142499C (no) | 1980-09-03 |
IL36860A (en) | 1974-09-10 |
FR2100712B1 (pl) | 1975-01-17 |
DK142698C (pl) | 1981-08-24 |
US3657327A (en) | 1972-04-18 |
GB1288174A (pl) | 1972-09-06 |
NL7107062A (pl) | 1971-12-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR900001422B1 (ko) | 5-클로로-3-(2-테노일)-2-옥신돌-1-카복스아미드의 무수 결정성 나트륨 염 | |
PL81549B1 (pl) | ||
JPS61140599A (ja) | 5’‐メチルチオ‐5’‐デオキシアデノシンと長鎖アルキルスルホン酸との塩 | |
TW424093B (en) | Process for the production of fludarabine-phosphate lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts and purification process for the production of fludarabine-phosphate and fludarabine-phosphate with a purity of at least 99.5% | |
KR840000702B1 (ko) | 빈카민 사카리네이트의 제조방법 | |
US2665277A (en) | Monobasic morphine phosphate hemihydrate and process of preparing same | |
Hoglan et al. | Preparation and properties of derivatives of inositol | |
US2729642A (en) | Water soluble salts of 8-(para-aminobenzyl) caffeine and method for their preparation | |
US2993833A (en) | Erythromycin esters | |
US3703544A (en) | Process for preparing the tris(hydroxymethyl)-aminomethane salt of pge2 | |
US1994213A (en) | Process for manufacture of sodium auro-thiomalate | |
US5049663A (en) | Process for producing 1-β-D-arabinofuranosylcytosine-5'-stearylphosphate monosodium salt and monohydrate thereof | |
US3493594A (en) | Ferrous malate trihydrates and preparation | |
US2799684A (en) | Crystalline compounds of tryptophane and methods of manufacturing them | |
CA1144558A (en) | Process for making sodium hydrogen divalproate | |
US3888916A (en) | Amantadine salt of 16,16-dimethyl-pge' 2 | |
US3899521A (en) | Complex compounds of aspartic acid with a rare earth metal and zinc | |
SU89684A1 (ru) | Способ получени кристаллических медноанабазиновых препаратов дл борьбы с вредител ми с.-х. культур | |
US2516276A (en) | Method of preparing arsenic compounds | |
Gibson et al. | LXXXIV.—Resolution of externally compensated p-toluenesulphonylalanine into its optically active components | |
PL85506B1 (pl) | ||
Haas et al. | Tribenzylsulfonium Hydrogen Sulfate and Hydroxide | |
GB2104521A (en) | Antiallergic n-methyl d-glucamine salt | |
US2666760A (en) | Insoluble methyl-benzodiazepin salts of penicillin | |
US2492710A (en) | Basic bismuth para amino benzoate |