PL81549B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: The Upjohn Company, Kalamazoo (Stany Zjed¬ noczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych pochodnych prostaglandyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych prostaglandyny zwlaszcza latwo rozpuszczalnych krysztalów trój(hydroksy- metylo)aminometanu prostaglandyny F2a (PGF2a).Krysztaly tej soli maja takie same zastosowania w farmakologii i w medycynie jak PGF2, jest rów¬ niez moga sluzyc jako srodek do oczyszczania pro- staglandyn.Szczególnie wynalazek dotyczy sposobu wytwa¬ rzania latwo rozpuszczalnych krysztalów trój(hy- droksymetylo)aminometanu o ogólnym wzorze przedstawionym ma rysunku.Zwiazek o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku optycznie czynna prostaglandyna znana jako F2a (PGF2a). Zwiazek ten znajduje róznorodne zastosowania w farmakologii i w medycynie i slu¬ zy na przyklad do wywolywania porodu i przery¬ wania ciazy u ciezarnych zwierzat i ludzi oraz do regulacji cyklu miesiecznego zarówno ciezarnych jak i nie ciezarnych ludzi i zwierzat. Do powyz¬ szych celów, lek podaje sie zazwyczaj w postaci dozylnych zastrzyków lub kroplówki, chociaz do wywolywania porodu mozna podawac go równiez doustnie a do przerywania ciazy i regulacji cyklu miesiecznego mozna go takze podawac dopochwo- WiO i doodbytniczo.Kwas kairboksylowy o ogólnym wzorze przedsta¬ wionym na rysunku trudno jest stosowac ido wy¬ twarzania mieszanek odpowiednich do zastosowan farmakologicznych i medycznych poniewaz jest 25 30 on trudno rozpuszczalny w wodzie lub w izoto- nicznych roztworach, potrzebnych do wstrzykiwa¬ nia domiesniowego lub kroplówki. Przed wytwo¬ rzeniem izotonicznego roztworu wodnego o wlasci¬ wym stezeniu, konieczne jest zazwyczaj wstepne dzialanie na prostaglandyme mieszajacym sie z wo¬ da rozpuszczalnikiem organicznym i/lub wodnym roztworem zasady, takiej jak np. wodorotlenek so¬ dowy lub weglan sodowy. Ponadto PGF2a wyste¬ puje w postaci woskowatego osadu o niskiej tem¬ peraturze topnienia, trudno ja wytracic i oczyscic oraz powoli rozpuszcza sie w zasadowych roztwo¬ rach wodnych.Zgodnie ze znanymi sposobami wytwarzania mieszanek leczniczych, pierwsza czynnoscia jest rozpuszczenie PGF2a w wodnych roztworach za¬ sadowych, oo wymaga zastosowania tych prosta- glandyn w postaci kwasów ikarboksylowych i soli.Zagadnienie to omówiono w brytyjskim opisie pa¬ tentowym nr 1 040 544, w którym do celów farma¬ kologicznych i medycznych sugeruje sie zastoso¬ wanie PGF2a, w postaci dopuszczalnych w farma¬ cji soli. Jako kationy takich soli zaleca sie zasto¬ sowanie kationów pochodzacych z metali alkalicz¬ nych i metali ziem alkalicznych, z róznych amin i kationu amonowego.Celem wynalazku jest otrzymanie PGF2a w po¬ staci trwalej, krystalicznej soli o wysokiej tempe¬ raturze topnienia szybko rozpuszczajacej sie w wo¬ dzie lub w izotonicznych roztworach, potrzebnych 815493 81549 4 do podawania dozylnego. Sole te uzyteczne sa do wytwarzania inaczej podawanych leków, np. do- ustanie, poddpoliczkowo, dopochwowo i doodbytni¬ czo. W celu wytwarzania soli o pozadanym stop¬ niu czystosci, bardzo korzystna jest mozliwosc ich krystalizacji. Szczególnie pozadane jest to w od¬ niesieniu do PGF2a, która jak to powyzej wspo¬ mniano, trudno jest oczyscic gdy wystepuje w po¬ staci wolnego kwasu.Nieoczekiwanie stwierdzono latwa rozpuszczal¬ nosc krysztalów trój(hydroksymetylo)aminometanu PGF2a, wytwarzanych przez zmieszanie rozcien¬ czonego* roztworu prostaglandyny w acetonitrylu z równowazna iloscia stezonego, wodnego roztwo¬ ru -trój(hydroksymetylo)aminometanu w tempera¬ turze 65—85°C a nastepnie ochlodzenie uzyskanej mieszaniny do temperatury 20—(30°C i utrzymywa¬ nie jej w tej temperaturze az do wytracenia i wydzielenie krysztalów. Latwo rozpusz¬ czalne krysztaly tej soli sa niehigroskopijne, latwo sie je suszy, nie zawieraja solwatowanych czaste¬ czek wody i acetonitrylu oraz latwo jest je kry¬ stalizowac. Ponadto, krysztaly te rozpuszczaja sie szybko i ilosciowo w wodzie i w izotonicznych roz¬ tworach stosowanych do wstrzykiwania dozylnego i kroplówki oraz znajduja zastosowanie do tych samych celów farmakologicznych i medycznych co PGF2a.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku pozada¬ ne jest zastosowanie równowaznych ilosci prosta¬ glandyny i trój(hydroksymetylo)aminometanu. Ten , ostatni nie rozpuszcza sie raczej w acetonitrylu i jego nadmiar wytraca sie i zanieczyszcza wytwa¬ rzana sól. Zastosowanie mniejszej ilosci aminy spowoduje niecalkowite przejscie prostaglandyny w sól.Jak wspomniano powyzej, wytwarzanie i kry¬ stalizacja soli zachodzi w mieszaninie acetonitrylu i wody. Istotne jest zapewnienie takiego stosunku acetonitrylu i wody aby jak najwieksza ilosc soli wykrystalizowala z mieszaniny rozpuszczalników.Nalezy oczywiscie zastosowac wystarczajaca ilosc wody do wytworzenia homogenicznego roz¬ tworu trój(hydroksymetylo)aminometanu i wpro¬ wadzenia go do roztworu prostaglandyny w aceto¬ nitrylu. Zastosowanie wody w ilosci znacznie wie¬ kszej od tej wartosci minimalnej pociaga za soba koniecznosc uzycia nadmiernej ilosci acetonitrylu.Na jedna objetosc wody powinno sie stosowac 100 do 200 obj. acetonitrylu.Przy uzyciu znacznie mniejszej ilosci acetonitrylu nastapi niecalkowite wytracenie soli z mieszaniny acetonitrylu i wody. Zastosowanie wiekszych ilosci acetonitrylu nie jest (konieczne i wiaze sie ze stra¬ tami tego odczynnika. Odpowiednia ilosc wody wynosi okolo 3 mililitrów na gram trój(hydroksy- metylo)amiinometanu. Z uwagi na rozpuszczalnosc tej aminy w wodzie (okolo 0,5 g/ml w temperatu¬ rze 25°C) nie mozna stosowac znacznie mniejszej ilosci wody. Wieksza ilosc wody wymaga zastoso¬ wania nadmterriej ilosci acetonitrylu.W trakcie mieszania z wodnym roztworem trój(hyda:oksy!m^ylo)^am;inometanu, temperatura roztworu prostaglandyiny w acetonitrylu powinna wynosic od 65—85°C. Korzystne jest ogrzewanie tego roztworu do temperatury bliskiej temperatu¬ rze wrzenia acetonitrylu, to znaczy okolo 80°C pod cisnieniem atmosferycznym. W celu zmniejszenia do minimum rozpadu prostaglandyny, ogrzewanie 5 i zmieszanie z wodnym roztworem aminy powinno sie przeprowadzac szybko, zaraz po dogrzaniu roz¬ tworu acetonitrylu do pozadanej temperatury. Ko¬ rzystne choc nie konieczne jest ogrzanie wodnego roztworu aminy przed zmieszaniem do temperatu- 10 ry 50—80°C. Reakcje prowadzi sie dogodnie dodajac powoli do energicznie mieszanego, goracego roz¬ tworu acetonitrylu wodny roztwór aminy. Nastep¬ nie, goraca mieszanine chlodzi sie do temperatury okolo 20—30°C. 15 Gdy te reakcje prowadzi sie po raz pierwszy, korzystne jest zastosowanie szklanego naczynia, wówczas w celu przyspieszenia krystalizacji, w chwili gdy rozpocznie sie metnienie mieszaniny obojetne scianki naczynia energicznie zarysowuje 20 sie bagietka. Przy powtarzaniu tej reakcji niepo¬ trzebne jest juz stosowanie szklanego naczynia.W celu przyspieszenia krystalizacji, w tym samym punkcie poczatkowego zmetnienia dodaje sie kil¬ ka krysztalów pozostawionych po pierwszej kry- 25 stalizacji.Po ochlodzeniu, mieszanine utrzymuje sie w tem¬ peraturze 20—&0°C, az do zakonczenia krystaliza¬ cji. Nastepnie, krysztaly zbiera sie znanymi spo¬ sobami, np. odsacza sie lub odwirowuje i przemy- 30 wa mala iloscia acetonitrylu. Wiekszosc acetoni¬ trylu usuwa sie albo pod zmniejszonym cisnieniem albo w strumieniu goracego azotu lub argonu.W razie potrzeby krysztaly rozdrabnia i suszy sie do konca ogrzewajac w temperaturze 50—75°. 35 Jesli potrzebna jest ponowna krystalizacja trój(hydroksymetylo)-aminometanu PGF2a , wów¬ czas korzystne jest rozpuszczenie tej soli w malej ilosci wody (1 do 3 ml wody na gram soli), wpro¬ wadzenie tego roztworu do energicznie mieszane- 40 go, goracego acetonitrylu (65—85°C, okolo '200 ml na gram soli) i ochlodzenie uzyskanej mieszaniny do temperatury 20—30°C, przy czym w celu przy¬ spieszenia krystalizacji, zaleca sie dodanie kilku krysztalów w chwili zmetnienia. Krysztaly od- 45 dziela sie, przemywa i suszy tak jak to powyzej opisano.W reakcjach prowadzonych zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, korzystne jest, choc nie ma zasadniczego znaczenia, ograniczenie do minimum 50 kontaktu mieszaniny reakcyjnej z tlenem powie¬ trza, które zastepuje sie gazem obojetnym, np. azotem lub argonem.PGF2a mozna regenerowac z odpowiedniej soli trój(hydroksymetylo)amin)ometanu przez rozpusz- 55 czenie soli w wodzie (10 ml na gram soli), dopro¬ wadzenie pH roztworu do wartosci 6—7 oraz kil¬ kakrotna ekstrakcje octanem etylu. Ekstrakty oc¬ tanu etylu laczy sie, przemywa kolejno woda i na¬ syconym, wodnym roztworem chlorku sodowego, 60 suszy sie i po odparowaniu otrzymuje sie PGF2a.Sposób wedlug wynalazku objasniaja nastepuja¬ ce przyklady: Przyklad I. Roztwór 1,645 g trój(hydroksy- metylo)aminometanu w 3,0 ml wody o temperatu- 65 rze 60°C dodaje sie do energicznie mieszanego roz-5 81549 6 tworu 5,00 g PGF2a w 700 ml acetonitrylu ogrzane¬ go do temperatury wrzenia. Naczynie, w którym przygotowano wodny roztwór aminy przeplukuje sie trzema poejami po 0,66 ml wody i dodaje sie je do energicznie mieszanego roztworu acetonitry¬ lu. Zanurzajac naczynie w zimnej wodzie, miesza¬ nine chlodzi sie do temperatury okolo 55°C a na¬ stepnie, w warunkach otoczenia, do temperatury 25°C. W punkcie zmetnienia przy temperaturze okolo 50°C, szklana scianke naczynia zarysowuje sie energicznie ponizej powierzchni cieczy przy uzyciu szklanej bagietki. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 12 godzin w temperaturze 25°C.Uzyskane krysztaly odsacza sie w atmosferze azotu, przemywa sie .na saczku przy uzyciu 50 ml acetonitrylu i suszy sie przepuszczajac przez osad strumien azotu o temperaturze 50°C w ciagu 1 go¬ dziny. Na zakonczenie substancje suszy sie w cia¬ gu 2 godzin w piecu o temperaturze 70°C i otrzy¬ muje sie 5,965 g latwo rozpuszczalnych krysztalów trój(hydroiksymetylo)aminometanu PGF2a o tempe¬ raturze topnienia 100—101°C.Sposobem podanym w przykladzie I lecz z za¬ stosowaniem kilku krysztalów uzyskanych zgodnie z opisem zamiast zarysowywania naczynia szklana bagietka, otrzymuje sie latwo rozpuszczalne krysz- 5 taly tej samej soli o takiej samej temperaturze topnienia. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych prosta- glandyny zwlaszcza latwo rozpuszczalnych krysz¬ talów soli trój-(hydroksymetylo)-aminometanu pro- staglandyny F2a, znamienny tym, ze rozcienczony roztwór prostaglandyny F2a w acetonitrylu o tem¬ peraturze 65—85°C miesza sie ze stezonym, wod¬ nym roztworem zawierajacym równowazna ilosc trój(hydroksymetylo)aminometanu, chlodzi sie uzy¬ skana mieszanine do temperatury 20—30°C, utrzy¬ muje sie mieszanine w temperaturze 20—30UC az do wytwarzania krysztalów po czym krysztaly wy¬ odrebnia sie. 1581549 H OH COOH HO OH OZGraf. Lz. 2439 (105 egz.) Cena zl 10 PL