DK142698B - Fremgangsmåde til fremstilling af fritstrømmende krystaller af tris (hydroxymethyl) aminomethan-saltet af prostaglandin E2 eller F2alfa. - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af fritstrømmende krystaller af tris (hydroxymethyl) aminomethan-saltet af prostaglandin E2 eller F2alfa. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142698B DK142698B DK263771AA DK263771A DK142698B DK 142698 B DK142698 B DK 142698B DK 263771A A DK263771A A DK 263771AA DK 263771 A DK263771 A DK 263771A DK 142698 B DK142698 B DK 142698B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- tris
- hydroxymethyl
- acetonitrile
- free
- prostaglandin
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 17
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 15
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 title description 12
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 title description 12
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 10
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 amine salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 2
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 101000692466 Bos taurus Prostaglandin F synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- CAJZGSNKLFFARL-UHFFFAOYSA-N aminooxymethanol Chemical compound NOCO CAJZGSNKLFFARL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/46—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i 142698 o
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af fritstrømmende krystaller af de kendte tris(hydroxymethyl)aminomethan-salte af prostaglandinerne E2 °9 F2a (PGE2 °9 PGF2a^ ' der har forrnlen (i)
HO' H ''OH
10 hvor X betegner =0 i PGE2 og f i PGF2q.
Forbindelserne PGE2 og PGF2a er anvendelige til forskellige farmakologiske og medicinske formal, f.eks. til fremkaldelse af veer og abort og til menstruationsregulering. Til dis-15 se formål er den sædvanlige indgivningsmade injektion eller infusion, men der kan også til vefremkaldelse anvendes den orale vej, medens den vaginale og intrauterine vej også kan anvendes til abort og menstruationsregulering.
Imidlertid er det vanskeligt at opberede disse carboxyl->20 syrer af formlen I til produkter, der er velegnede til farmakologisk og medicinsk anvendelse, idet de f.eks. ikke opløses let i vand eller i de isotoniske opløsninger til intravenøs injektion eller infusion, hvorfor der sædvanligvis kræves en forbehandling af prostaglandinen med et med vand blandbart organisk 25 opløsningsmiddel og/eller en vandig opløsning af en base som f.eks. natriumhydroxid eller natriumcarbonat, før der kan dannes en isotonisk vandig opløsning af passende koncentration.
Desuden er PGF2(J et lavtsmeltende, voksagtigt stof, som det er vanskeligt at bringe til størkning og at rense, og som kun op-30 løses langsomt i vandige base-opløsninger. Selv om FGE2 er et krystallinsk stof, er det også voksagtigt og opløses kun langsomt i vandige base-opløsninger.
Forbindelserne PGE2 og PGF2a er carboxylsyrer og danner salte, når de opløses i vandige base-opløsninger som et indle-35 dende trin ved de kendte opberedningsmetoder, se i øvrigt engelsk patentskrift nr. 1.040.544, hvor der er foreslået farmakologisk og medicinsk anvendelse af PGE2 og PGF2a i form af far- 2
O
142698 makologisk acceptable salte, og hvor der blandt de farmakologisk acceptable kationer er nævnt kationer af alkali- og jordalkali-metaller, ammoniak og forskellige aminer, deriblandt tris-(hydroxymethyl} aminomethan.
^ Det vil forstås, at det ville være en væsentlig fordel, hvis man rådede over forbindelserne PGE2 og PGF2a i form af stabile krystallinske, højtsmeltende salte, som var let opløselige i vand eller i de isotoniske opløsninger, der anvendes til intravenøs indgivning. Sådanne salte ville også være an-^0 vendelige til præparater beregnet til andre indgivningsveje, f.eks. oralt, buccalt, intravaginalt og intrauterint. Desuden ville det være en væsentlig fordel, hvis man var i stand til at omkrystallisere sådanne salte til frembringelse af produkter af den ønskede renhedsgrad, og dette ville især gælde for PGF2ar der som nævnt ovenfor er vanskeligt at rense som den frie syre.
I fransk patentskrift nr. 1.489.478 er det angivet ganske generelt, at aminsalte (og deriblandt også tris(hydroxymethyl) aminomethan-saltet) af prostansyrederivater kan frem-2q stilles ved opløsning af prostansyrederivatet i et opløsningsmiddel af moderat eller svag polaritet og tilsætning af i det mindste en ækvivalent mængde af aminen, men der er intet nærmere oplyst om fremstillingens udførelse eller om karakteren af saltene. Faktum er imidlertid, at det kun var muligt at op-22 nå saltene i form af olieagtige og vanskeligt håndterlige produkter .
Man har nu efter omfattende eksperimentering fundet frem til, at man under ganske særlige betingelser og under anvendelse af netop tris(hydroxymethyl)aminomethan som saltdanner kan opnå et fritstrømmende, krystallinsk salt med alle de fordele, som en sådan produktform frembyder. Disse særlige betingelser omfatter bl.a. anvendelse af acetonitril som opløsningsmiddel for prostaglandinen, anvendelse af en fortyndet opløsning af prostaglandinen og en koncentreret opløsning af aminen, 2^ samt anvendelse af ganske bestemte reaktionstemperaturer, hvilket alt sammen er foranstaltninger, der ikke findes nævnt eller antydet i de ovenfor nævnte patentskrifter.
3
O
142698 I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af fritstrømmende krystaller af tris(hydroxymethyl)aminomethan-saltet af PGE2 eller PGF^ ejendommelig ved, at man (1) sammenblander en fortyndet aceto-5 nitril-opløsning af prostaglandinen ved en temperatur i området 65-85°C med en koncentreret vandig opløsning af en ækvivalent mængde tris(hydroxymethyl)aminomethan, (2) afkøler den fremkomne blanding til en temperatur i området 20-30°C, og (3) holder blandingen i dette temperaturområde, indtil der er 10 dannet krystaller, og (4) samler de dannede krystaller.
De således opnåede fritstrømmende saltkrystaller er ik-ke-hygroskopiske, tørrer let, er fri for vand- og acetonitril-solvat-molekyler og er omkrystalliserbare. Endvidere opløses de hurtigt og fuldstændigt i vand og i de sædvanlige isotoni-15 ske opløsninger, der anvendes til intravenøs injektion eller infusion, og de er anvendelige til de saiprae farmakologiske og medicinske formål som PGE2 og PGP2a·
Til udførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes der som nævnt ækvivalente mængder af prostaglandinen 20 og tris(hydroxymethyl)aminomethanen. Den sidstnævnte er ret uopløselig i acetonitril, og et overskud vil derfor udfældes sammen med og forurene det ønskede salt, medens anvendelse af mindre end en ækvivalent mængde af aminen vil resultere i, at en del af prostaglandinen forbliver i acetonitrilen.
25 Som nævnt ovenfor sker saltdannelsen og krystallisatio nen i en blanding af acetonitril og vand, og det er vigtigt, at mængderne af acetonitril og vand er således,, at der krystalliserer den maksimale mængde salt fra opløsningsmiddelblandingen, Selvfølgelig må der anvendes tilstrækkeligt vand 30 til, at der dannes og overføres en homogen opløsning af tris-(hydroxymethyl)aminomethan til acetonitril-opløsningen af prostaglandinen, og der bør ikke anvendes mere end denne minimumsmængde, da der i så fald kræves anvendelse af for stor mængde acetonitril. For hvert rumfang vand bør der anvendes mellem 35 ca. 100 og ca. 200 rumfang acetonitril, idet afvendelse af væsentligt mindre mængder acetonitril vil resultere i en blanding
O
142698 4 af acetonitril og vand/ som i unødvendig grad vil fastholde det ønskede salt i opløsning, medens anvendelse af større mængder af acetonitril vil være unødvendig og betyde et spild af acetonitril. En hensigtsmæssig og velegnet mængde vand er 5 ca. 3 ml pr. g tris(hydroxymethyllaminomethan, og der kan ikke anvendes meget mindre på grund af dennes opløselighed i vand, der er ca. 0,5 g pr. ml ved 25°C. Anvendelse af mere vand vil som nævnt kræve for store mængder acetonitril.
Acetonitril-opløsningen af prostaglandinen skal have 10 en temperatur i området 65-85°C, når den blandes med den vandige tris (hydroxymethyl1aminoraethan-opløsning, og det er fordelagtigt at opvarme acetonitril-opløsningen til ca. dens kogepunkt, dvs. ca. 80°C ved atmosfæretryk. For at nedsætte sønderdelingen åf prostaglandinen til et minimum, bør opvarm-15 ningen ske hurtigt, og sammenblandingen med den vandige amin--opløsning bør ske straks, når acetonitril-opløsningen har nået den ønskede temperatur. Det er fordelagtigt, men ikke nødvendigt at opvarme den vandige aminopløsning til 50-80°C før sammenblandingen.
20 Den vandige amini-opløsning sættes fortrinsvis langsomt og under kraftig omrøring til den varme acetonitril-opløsning, og den fremkomne varme blanding afkøles derefter til 20-30°C.
Når denne proces udføres første gang, er det hensigtsmæssigt at foretage den i en glasbeholder, hvis indvendige væg 25 da skrabes kraftigt med en glastang, når blandingen netop begynder at blive uklar, idet dette vil fremskynde krystaldannelsen. Ved de følgende udførelser kan der så tilsættes nogle få krystaller fra den første krystallisation som kim, når der begynder at fremkomme uklarhed, til fremskynding af krystaldan-30 nelsen, og man behøver ikke at anvende en glasbeholder.
Efter afkølingen holdes blandingen på 20-30°C, indtil der ikke sker nogen yderligere krystallisation, og krystallerne samles derefter på sædvanlig måde, f.eks. ved filtrering eller centrifugering, og kan vaskes med en lille mængde acetonitril. Det 35 meste af acetonitrilen fjernes enten under formindsket tryk eller i en strøm af varm nitrogen eller argon, og krystallerne 5
O
142698 formales derefter til finere partikler, om ønsket, og tørringen afsluttes ved opvarmning til 50-75°C.
Når der ønskes en omkrystallisation af tris(hydroxymethyl) aminomethan-saltet af PGE2 eller PGF2af udføres denne 5 fortrinsvis ved, at saltet opløses i en lille mængde vand (1-3 ml vand pr. g salt), hvorefter opløsningen under kraftig omrøring sættes til varm acetonitril (65-85°C, ca. 200 ml pr. g salt) og den fremkomne blanding afkøles til stuetemperatur (20-30°C), fortrinsvis under tilsætning af nogle få 10 krystaller ved uklarhedspunktet til sikring af hurtig krystallisation. Krystallerne samles, vaskes og tørres som beskrevet ovenfor.
Selv om det ikke er essentielt, er det fordelagtigt at udføre alle de ovenfor beskrevne operationer under den mindst 15 mulige udsættelse for oxygen, hvilket opnås ved at erstatte luften med en indifferent gas som f.eks. nitrogen eller argon.
De følgende eksempler skal tjene til nærmere illustrering af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
20 Eksempel 1
Fritstrømmende krystaller af tris(hydroxymethyl)aminomethan- -saltet af PGF-
ZCL
En opløsning af 1,645 g tris(hydroxymethyl)aminomethan 25 1 3'° ml vand af 60°C sættes under kraftig omrøring til en opløsning af 5,00 g PGF2Q i 700 ml acetonitril, der netop er bragt op på sit kogepunkt. Beholderen, som indeholdt den vandige amin-opløsning, skylles med 3 x 0,66 ml vand, og hvert skyllevand sættes under kraftig omrøring til acetonitril-op-3Q løsningen. Derefter afkøles blandingen til ca. 55°C ved ned-dypning af beholderen i kølevand og derefter til 25°C under omgivelsesbetingelser. Ved uklarhedspunktet (ca. 50°C) gnides glasbeholderens væg under væskeoverfladen kraftigt med en glasstang. Blandingen holdes derefter på 25°C i 12 timer, hvoref-35 ter de fremkomne krystaller samles ved filtrering under nitrogen, vaskes på filteret med 50 ml acetonitril og derefter tør- 142698 6
O
res ved, at der ledes nitrogen af 50°C gennem filterkagen i 1 time. Tørringen afsluttes i en ovn ved 70°C i 2 timer, hvorved der fås 5,965 g af tris(hydroxymethyl)aminomethansaltet af PGF2a i fritstrømmende krystallinsk form, Smp. 100-101°C.
5 På samme måde, men med tilsætning af nogle få krystal ler af det først opnåede produkt i stedet for gnidning med en glasstang fås der det samme salt i fritstrømmende krystallinsk form og med det samme smeltepunkt.
10 Eksempel 2
Fritstrømmende krystaller af tris(hydroxymethylLaminomethan- -saltet af PGE2 På samme måde som i eksempel 1 fås der ved anvendelse af
1 R
PGE2 i stedet for PGF2a fritstrømmende krystaller af tris(hydroxymethyl laminomethan-saltet af PGE2· Smp. 94,2-95°C.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK400972A DK142724B (da) | 1970-06-01 | 1972-08-14 | Fremgangsmåde til fremstilling af fritstrømmende krystaller af tris (hydroxymethyl)aminomethan-saltet af prostaglandin E2. |
| DK401072A DK133539B (da) | 1970-06-01 | 1972-08-14 | Middel til regulering af pattedyrs reproduktive cyclus. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4245870A | 1970-06-01 | 1970-06-01 | |
| US4245870 | 1970-06-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK142698B true DK142698B (da) | 1980-12-22 |
| DK142698C DK142698C (da) | 1981-08-24 |
Family
ID=21922041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK263771AA DK142698B (da) | 1970-06-01 | 1971-05-28 | Fremgangsmåde til fremstilling af fritstrømmende krystaller af tris (hydroxymethyl) aminomethan-saltet af prostaglandin E2 eller F2alfa. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3657327A (da) |
| JP (1) | JPS5523825B1 (da) |
| BE (1) | BE767926A (da) |
| CH (2) | CH563329A5 (da) |
| DE (1) | DE2126127C2 (da) |
| DK (1) | DK142698B (da) |
| ES (1) | ES391759A1 (da) |
| FI (1) | FI53308C (da) |
| FR (1) | FR2100712B1 (da) |
| GB (1) | GB1288174A (da) |
| GT (1) | GT197129402A (da) |
| IL (1) | IL36860A (da) |
| NL (1) | NL7107062A (da) |
| NO (2) | NO132194C (da) |
| OA (1) | OA03734A (da) |
| PH (1) | PH9218A (da) |
| PL (1) | PL81549B1 (da) |
| SE (3) | SE387340B (da) |
| SU (1) | SU384228A3 (da) |
| ZA (1) | ZA713181B (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3888916A (en) * | 1974-08-01 | 1975-06-10 | Upjohn Co | Amantadine salt of 16,16-dimethyl-pge' 2 |
| HU185926B (en) * | 1979-09-27 | 1985-04-28 | Agostne Kahan | Process for preparing water soluble derivatives of non-steroid antiinflammatory compositions and pharmaceutical compositins containing such derivatives |
| ZA815504B (en) * | 1980-09-15 | 1982-08-25 | Upjohn Co | Crystalline pgi2 methyl ester |
| US4912235A (en) * | 1983-12-22 | 1990-03-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and their stereoisomers |
| US4804787A (en) * | 1983-12-22 | 1989-02-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| US6103765A (en) * | 1997-07-09 | 2000-08-15 | Androsolutions, Inc. | Methods for treating male erectile dysfunction |
| EP1005336A4 (en) | 1997-07-09 | 2001-01-17 | Androsolutions Inc | IMPROVED METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING MALE ERECTIONAL DISORDERS |
| JP5666464B2 (ja) * | 2008-12-08 | 2015-02-12 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ | 新規化合物 |
| CN106810484B (zh) * | 2016-12-28 | 2019-04-12 | 宁波第二激素厂 | 氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3069322A (en) * | 1958-05-28 | 1962-12-18 | Bergstrom Sune | Pge and pgf |
-
1970
- 1970-06-01 US US42458A patent/US3657327A/en not_active Expired - Lifetime
-
1971
- 1971-05-14 GT GT197129402A patent/GT197129402A/es unknown
- 1971-05-14 IL IL36860A patent/IL36860A/xx unknown
- 1971-05-17 ZA ZA713181A patent/ZA713181B/xx unknown
- 1971-05-17 GB GB1521171A patent/GB1288174A/en not_active Expired
- 1971-05-24 NL NL7107062A patent/NL7107062A/xx unknown
- 1971-05-26 DE DE2126127A patent/DE2126127C2/de not_active Expired
- 1971-05-28 FI FI1499/71A patent/FI53308C/fi active
- 1971-05-28 SE SE7402845A patent/SE387340B/xx unknown
- 1971-05-28 FR FR7119658A patent/FR2100712B1/fr not_active Expired
- 1971-05-28 SE SE7106934A patent/SE377459B/xx unknown
- 1971-05-28 NO NO2017/71A patent/NO132194C/no unknown
- 1971-05-28 OA OA54263A patent/OA03734A/xx unknown
- 1971-05-28 DK DK263771AA patent/DK142698B/da not_active IP Right Cessation
- 1971-05-31 SU SU1664093A patent/SU384228A3/ru active
- 1971-05-31 PL PL1971148507A patent/PL81549B1/pl unknown
- 1971-05-31 ES ES391759A patent/ES391759A1/es not_active Expired
- 1971-06-01 CH CH800071A patent/CH563329A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-06-01 CH CH366475A patent/CH563330A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-06-01 BE BE767926A patent/BE767926A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-06-01 JP JP3756871A patent/JPS5523825B1/ja active Pending
-
1972
- 1972-06-13 NO NO2082/72A patent/NO142499C/no unknown
-
1973
- 1973-05-07 PH PH14398*UA patent/PH9218A/en unknown
-
1974
- 1974-03-04 SE SE7402846A patent/SE411345B/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH563330A5 (da) | 1975-06-30 |
| ES391759A1 (es) | 1973-06-16 |
| DE2126127A1 (de) | 1971-12-09 |
| PH9218A (en) | 1975-07-10 |
| DE2126127C2 (de) | 1981-11-12 |
| SE377459B (da) | 1975-07-07 |
| PL81549B1 (da) | 1975-08-30 |
| DK142698C (da) | 1981-08-24 |
| FI53308B (da) | 1977-12-30 |
| IL36860A0 (en) | 1971-07-28 |
| NO132194B (da) | 1975-06-23 |
| SE387340B (sv) | 1976-09-06 |
| OA03734A (fr) | 1971-12-24 |
| NO132194C (da) | 1975-10-15 |
| ZA713181B (en) | 1972-02-23 |
| SU384228A3 (da) | 1973-05-23 |
| NL7107062A (da) | 1971-12-03 |
| FR2100712B1 (da) | 1975-01-17 |
| SE411345B (sv) | 1979-12-17 |
| GT197129402A (es) | 1972-11-04 |
| BE767926A (fr) | 1971-12-01 |
| IL36860A (en) | 1974-09-10 |
| JPS5523825B1 (da) | 1980-06-25 |
| GB1288174A (da) | 1972-09-06 |
| CH563329A5 (da) | 1975-06-30 |
| FI53308C (fi) | 1978-04-10 |
| FR2100712A1 (da) | 1972-03-24 |
| NO142499C (no) | 1980-09-03 |
| US3657327A (en) | 1972-04-18 |
| NO142499B (no) | 1980-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK142698B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af fritstrømmende krystaller af tris (hydroxymethyl) aminomethan-saltet af prostaglandin E2 eller F2alfa. | |
| KR900001422B1 (ko) | 5-클로로-3-(2-테노일)-2-옥신돌-1-카복스아미드의 무수 결정성 나트륨 염 | |
| CA1097341A (en) | Method of preparing a rapidly dissolving powder of sterile crystalline cefozolin sodium for parenteral administration | |
| SE469633B (sv) | Fysikaliska blandningar av cefalosporinsalter, kristallina sulfatsalter och ett foerfarande foer framstaellning av dessa | |
| DK148022B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-formen af krystallinsk natrium-o-formyl-cefamandol | |
| US3703544A (en) | Process for preparing the tris(hydroxymethyl)-aminomethane salt of pge2 | |
| US2765321A (en) | Process of making crystalline warfarin sodium | |
| DK142724B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af fritstrømmende krystaller af tris (hydroxymethyl)aminomethan-saltet af prostaglandin E2. | |
| SU657750A3 (ru) | Способ получени кристаллической модификации натриевой соли 7 цианацетиламино-3-ацетоксиметил3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| Foote et al. | Equilibrium in systems composed of sulfur dioxide and certain organic compounds | |
| FI60703C (fi) | Friflytande kristaller av foereningarnas pge2 och pgf2 alfa salter anvaendbara foer foedelsekontroll i daeggdjur | |
| US3886203A (en) | 3-Hydroxyacyl aminomethyl-5-acylamino-2,4,6-triiodobenzoic acid salts as x-ray contrast agents | |
| SU925251A3 (ru) | Способ получени кристаллической формы D-конфигурации полуторной натриевой соли 7 @ -/ @ -карбокси- @ -(п-оксифенил) ацетамидо/-7 @ -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| Chattaway et al. | LXXVI.—Isomeric phthalylhydrazides | |
| US2659722A (en) | Penicillin salts of aminoalkylhydroxybenzoates | |
| GB1589317A (en) | Freeze drying cephalothin sodium | |
| RU218891C (ru) | Способ получени 3-оксиацетилиндола, его эфиров и аналогов | |
| Patterson et al. | Stereochemistry of N-Phenylpyrroles. XXIX. 1 Preparation and Properties of oN-Carbazyl-and oN-(3-Nitrocarbazyl)-benzoic acid | |
| US3109001A (en) | X-ray diffraction pattern of crystalline | |
| US2552696A (en) | Separation of the optical isomers of certain x-ray contrast agents | |
| US2883399A (en) | Method of preparing l(+)-glutamine | |
| NO132353B (da) | ||
| US2516276A (en) | Method of preparing arsenic compounds | |
| US2134672A (en) | Pyridine derivatives of barbituric | |
| Raiziss et al. | N-ACYL DERIVATIVES OF 3-AMINO-4-HYDROXY-PHENYLARSONIC ACID |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |