FI60703C - Friflytande kristaller av foereningarnas pge2 och pgf2 alfa salter anvaendbara foer foedelsekontroll i daeggdjur - Google Patents
Friflytande kristaller av foereningarnas pge2 och pgf2 alfa salter anvaendbara foer foedelsekontroll i daeggdjur Download PDFInfo
- Publication number
- FI60703C FI60703C FI770520A FI770520A FI60703C FI 60703 C FI60703 C FI 60703C FI 770520 A FI770520 A FI 770520A FI 770520 A FI770520 A FI 770520A FI 60703 C FI60703 C FI 60703C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pge2
- acetonitrile
- crystals
- solution
- salt
- Prior art date
Links
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 title description 17
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 title description 16
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 16
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 title description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 butyl nitrile Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical class CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Γνδτ^Ι ΓβΙ ««KUULUTUSJULKAISU /non 7
JgT® lBJ (11) UTLÄGCNINCSSKRIFT 6U /U 0 • C (4¾ Patentti ayonnetty 10 03 1982 i£PV2r. Patent meddelat V' y / (51) K».ik.3/int.a.3 C 07 0 177/00 SUOMI—FINLAND (21) Pat*nttlhak«mu< — Pitantansekning 770520 . (22) H»k*ml»pWvt — AnaOtuWngsdag 17.02.77 ' ' (23) Alkuptlvi—Glltlghtuda( 28.05.71 (41) Tulkit JulklMksI — Bllvit offuntllg 17.02.77
Patentti- )a rekisterihallitus .... .... . , , » .. . . .__. . (44) Nlhtivlktlptnon »kuuL|ulk*ltun pvm. — Pätene- och registarstyralsan v ' Aniektn utitgd oeh uti.skrifUn pubiko 30.11.8l (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeui—Begird prtoritet 01.06.70 USA(US) 1*21+58 (71) The Upjohn Company, 301 Henrietta Street, Kalamazoo, Michigan, USA(US) (72) Walter Mbrozowich, Kalamazoo, Michigan, USA(US) (7*0 Berggren Oy Ah (5l*) Yhdisteiden PGE2 ja PGF2a nisäkkäiden syntyvyyden säännöstelyyn käyttökelpoisten suolojen pölyttömät kiteet - Friflytande kris-taller av föreningarnas PGE2 och P0Fga salter användbara för födelsekontroll i däggdjur (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 11*99/71 (patentti 53308) -
Avdelad frän ansökan 11*99/71 (patent 53308) Tämä keksintö konaistuu sellaisen ynaisteen suolojen pölyttömiin kiteisiin, jolla on kaava
" \-/V COOH
ho// ir ''ΌΗ jossa X on =0 tai
'vOH
Kaavan I yhdiste, jossa X on =0 on optisesti aktiivinen yhdiste nimeltä prostaglandiini E2 (PGE2). Kaavan I yhdiste, jossa X on ^ , on optisesti aktiivinen yhdiste nimeltä prostaglandiini F2a (PG^^)· Nämä yhdisteet ovat tunnetusti käyttökelpoisia syntyvyyden säännöstelyssä eläimillä, ihminen mukaanluettuna. Näissä tarkoituksissa on tavallinen antotapa laskimoruiske, anto suun kautta, anto emättimeen tai peräsuoleen.
2 60703
On vaikea muodostaa näitä kaavan I karbonihappoja kokoomuksiksi, jotka sopivat farmakologisiin ja lääketieteellisiin tarkoituksiin.
Ne eivät esim. liukene helposti veteen tai laskimoruiskeeseen tarvittaviin samajännitteisiin liuoksiin. Tavallisesti on tarpeen esikäsitellä prostaglandiini veteen liukenevalla orgaanisella liuottimena ja/tai emäksen, esim. natriumhydroksidin tai natriumkarbonaatin vesiliuoksella, ennenkuin väkevyydeltään sopiva samajännit- teinen vesiliuos voidaan muodostaa. PGF„ on lisäksi alhaisessa 2a lämpötilassa sulava vahamainen kiinteä aine, joka on vaikeasti kiinteytettävissä ja puhdistettavissa ja joka liukenee hitaasti vesipitoisiin emäsliuoksiin. Vaikka PGE2 on kiteinen kiinteä aine on se myös vahamainen ja liukenee hitaasti vesipitoisiin emäsliuoksiin.
PGE- ja PGF, ovat karbonihappoja ja suolanmuodostus tapahtuu, kun PGE2 tai ρ0^2α liuotetaan vesipitoisiin emäsliuoksiin tunnettujen sekoitusmenetelmien esivaiheena. Katso myös brittiläinen patentti n:o 1 040 544, jossa yhdisteiden PGE2 ja PGFj^ farmakologista ja lääketieteellistä käyttöä farmakologisesti hyväksyttävässä suolan muodossa on ehdotettu. Siinä ehdotettujen farmakologisesti hyväksyttävien kationien joukossa ovat ne, jotka on johdettu alkali- ja maa-alkalimetalleista, ammoniakista ja erilaisista amiineista.
Tämän patentin mukaisella menetelmällä valmistetut suolat saadaan kuitenkin vahamaisten, agglomeroitujen kiintoaineiden seoksena.
Nyt on tehty se yllättävä ja odottamaton havainto, että yhdisteiden PGE2 ja PGF2a tris(hydroksimetyyli)aminometaanisuolojen pölyttömät kiteet, joita voidaan valmistaa sekoittamalla prostaglandiinin laimennettua asetonitriililiuosta lämpötilassa 65-85°C yhtä suuren määrän tris(hydroksimetyyli)aminometaanin väkevöidyn vesiliuoksen kanssa, jolloin saatua seosta jäähdytetään lämpötilaan 20-30°C, seos pidetään lämpötila-alueella 20-30°C, kunnes kiteet ovat muodostuneet ja kiteet otetaan talteen, ovat ei-hygroskooppisiä, helposti kuivattavia, vapaita vesi- ja asetonitriilisolvaattimolekyyleistä sekä uudelleenkiteytettävissä, ja että ne liukenevat myös nopeasti ja täydellisesti veteen ja tavanomaisiin samajännitteisiin liuoksiin, joita käytetään laskimoruiskeisiin ja että niitä voidaan käyttää nisäkkäiden syntyvyyden säännöstelyyn.
On edullista käyttää yhtä suuria määriä prostaglandiinia ja tris-(hydroksimetyyli)-aminometaania. Jälkimmäinen liukenee melko hyvin asetonitriiliin ja ylimäärä saostuu halutun suolan kanssa saastuttaen sitä. Jos käytetään vähemmän kuin ekvivalenttista määrää amiinia, jää osa prostaglandiinista asetonitriiliin.
3 60703
Keksinnön mukaisilla PGE2sn ja PGF2a:n suoloilla on se etu, että niiden kiteet ovat pysyviä ja ne sulavat korkeassa lämpötilassa sekä liukenevat nopeasti veteen tai laskimonsisäistä antoa varten tarpeelliseen samajännitteiseen liuokseen. Nämä suolat ovat myös käyttökelpoisia muita antotapoja varten tarkoitetuissa kokoonpanoissa esim. suun kautta, poskeen, emättimeen ja intrauteriinisesti.
Nämä suolat voidaan myös uudelleenkiteyttää puhtausasteeltaan haluttujen valmisteiden valmistamiseksi. Yllä mainitut edut ovat erityisen edullisia PGF2a:n kohdalla, joka kuten yllä on mainittu on vaikeaa puhdistaa vapaana happona.
Kuten yllä on mainittu, tapahtuu suolanmuodostus ja kiteytyminen asetonitriilin ja veden seoksessa. On tärkeää, että asetonitriilin ja veden suhteet ovat sellaiset, että suurin mahdollinen määrä suolaa kiteytyy liuotinseoksesta. Tarpeeksi vettä on tietenkin lisättävä tris(hydroksimetyyli)aminometaanin homogeenisen liuoksen muodostamiseksi ja siirtämiseksi prostaglandiinin asetonitriililiuokseen. Mutta käytettäessä olennaisesti tämän pienimmän mahdollisen määrän yläpuolella olevia vesimääriä, tarvitaan asetonitriiliä ylimäärin. Jokaista vesitilavuutta kohti on käytettävä noin 100-200 tilavuutta asetonitriiliä. Käyttämällä olennaisesti vähemmän asetonitriiliä saadaan asetonitriilin ja veden seos, joka tarpeettomasti pidättää haluttua suolaa liuoksessa. Suurempien asetonitriilimäärien käyttö on tarpeetonta ja asetonitriilin tuhlaamista. Tavanomainen sekä sopiva määrä vettä on noin 3 ml per gramma tris(hydroksimetyyli)-aminometaania. Paljon vähempää ei voida käyttää johtuen tämän amiinin liukoisuudesta veteen (noin 0,5 g per ml 25°C:ssa). Jos käytetään enemmän vettä, tarvitaan ylisuuria määriä asetonitriiliä.
Prostaglandiinin asetonitriililiuoksen lämpötilan on oltava 65-85°C, kun se sekoitetaan tris(hydroksimetyyli)aminometaanin vesiliuokseen. Asetonitriililiuosta kuumennetaan edullisesti suurin piirtein sen kiehumispisteeseen, so. noin 80°C:seen ilmakehän paineessa. Prostaglandiinin hajoamisen tekemiseksi mahdollisimman pieneksi on kuumennuksen oltava nopea ja se on sekoitettava heti vesipitoiseen amii-niliuokseen, kun asetonitriililiuos on halutussa lämpötilassa. Vesipitoista amiiniliuosta lämmitetään edullisesti joskaan ei välttämättä lämpötilaan 50-80°C, ennen sekoitusta.
60703
Vesipitoinen amiiniliuos lisätään edullisesti hitaasti ja voimakkaasti sekoittaen kuumaan asetonitriililiuokseen. Saatua kuumaa seosta jäähdytetään sen jälkeen huoneen lämpötilaan (noin 20-30°C).
Tätä menetelmää ensi kertaa sovellettaessa tapahtuu se edullisesti lasiastiassa, jonka sisäseinämiä raaputetaan voimakkaasti lasipuikolla, juuri kun seos alkaa tulla sameaksi. Tämä nopeuttaa kiteiden muodostumista. Seuraavissa toimenpiteissä voidaan muutamia kiteitä tästä ensimmäisestä kiteytyksestä lisätä ymppeinä tähän samaan alkusamenemispisteeseen kiteiden muodostumisen nopeuttamiseksi, jolloin mitään lasiastiaa ei tarvitse käyttää.
Tämän alkujäähdytyksen jälkeen pidetään seosta huoneen lämpötilassa (noin 20-30°C), kunnes mitään kiteytymistä ei enää tapahdu. Sen jälkeen kiteet kootaan tavanomaisella tekniikalla, esim. suodattamalla tai sentrifugoilmalla ja pestään pienellä määrällä asetonitriiliä. Suurin osa asetonitriilistä poistetaan joko alennetussa paineessa tai lämpimän typen tai argonin virrassa.
Sen jälkeen kiteet jauhetaan hienompaan osaskokoon, jos niin halutaan, ja kuivausta täydennetään kuumentamalla lämpötilassa 50-7 5°C.
Kun yhdisteet PGE2 tai PGF2a tris(hydrokslmetyyli)aminometaani-suolaa halutaan uudelleenkiteyttää, tapahtuu se edullisesti liuottamalla suola pieneen määrään vettä (1-3 ml vettä per gramma suolaa) , lisäämällä tätä liuosta voimakkaasti sekoittaen kuumaan asetonitriiliin (65-85°C), noin 200 ml per gramma suolaa) ja jäähdyttämällä saatua seosta huoneen lämpötilaan (20-30°C) edullisesti lisäten samepisteessä muutamia kiteitä välittömästi tapahtuvien kiteytymisien varmistamiseksi. Kiteet kootaan, pestään ja kuivataan kuten yllä.
Kaikki yllämainitut toimenpiteet suoritetaan edullisesti joskaan ei välttämättä niin vähäisessä kosketuksessa hapen kanssa kuin mahdollista korvaamalla ilma inerttikaasulla esim. typellä tai argonilla.
f J * il 5 60703
Kun yhdiste PGE2 tai PGF2a halutaan ottaa talteen niiden vastaavista tris(hydroksimetyyli)aminometaanisuoloista, toteutetaan tämä liuottamalla suola veteen (10 ml per gramma suolaa), säätmällä tämän liuoksen pH arvoon 6-7 ja uuttamalla liuos toistuvasti etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutteet yhdistetään, pestään peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan PGE2 tai PGF2a.
Keksintöä selitetään alla lähemmin esimerkkien avulla.
Esimerkki 1
Yhdisteen PGF2a tris(hydroksimetyyli)aminometaanisuolan pölyttö- mät kiteet_________
Tris(hydroksimetyyli)aminometaanin (1,645 g) liuos 3,0 mltssa 60°C:sta vettä lisätään voimakkaasti sekoittaen liuokseen, jossa on yhdistettä PGF2a (5,00 g) 700 mlrssa asetonitriiliä, joka on juuri saatettu sen kiehumispisteeseen. Amiinin vesiliuosta sisältänyt astia puhdistetaan kolmella 0,66 ml:n suuruisella vesi-annoksella, jolloin jokainen puhdistusannos lisätään voimakkaasti sekoittaen asetonitriililiuokseen. Seosta jäähdytetään sen jälkeen noin 55°C:een upottamalla astia kylmään veteen ja sen jälkeen 25°C:een ympäristön olosuhteissa. Samepisteessä (noin 50°C) raaputetaan nestepinnan alapuolella olevaa astian seinämää (lasi) voimakkaasti lasipuikolla. Sen jälkeen seosta pidetään 25°C:ssa 12 tuntia. Saadut kiteet kootaan suodattamalla typpi-atmosfäärin alla, pestään suodattamalla 50 ml:lla asetonitriiliä ja kuivataan sen jälkeen johtamalla 50°C:sta typpeä suodin-kakun läpi yhden tunnin ajan. Kuivausta täydennetään 70°C:sessa uunissa kaksi tuntia, jolloin saadaan 5,965 g yhdisteen PGF2a tris(hydroksimetyyli)aminometaanisuolaa pölyttömässä kidemuodossa, sp. 100-101°C.
Seuraamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää, mutta käyttämällä muutamia esimerkin 1 tuotteen kiteitä lasipuikolla raaputtaml-sen sijasta, saadaan sama suola pölyttömien kiteiden muodossa, joilla on sama sulamispiste.
?t- N
60703
Esimerkki 2
Yhdisteen PGE2 tris(hydroksimetyyli)aminometaanisuolan pölyttömät kiteet_
Seuraamalla esimerkin 1 menetelmää, mutta käyttämällä yhdistettä PGE2 yhdisteen PGF2a sijasta, saadaan yhdisteen PGE2 tris(hydroksimetyyli) aminometaanisuolan pölyttömiä kiteitä.
Esimerkki 3
Yhdisteen PGE2 tris(hydroksimetyyli)aminometaanisuolan pölyttömät kiteet_
Liuosta, jossaon tris(hydroksimetyyli)aminometaania (36,5 mg) 0,4 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisätään liuokseen, jossa on yhdistettä PGE2 (116 mg) 1 ml:ssa asetonitriiliä 25°C:ssa. Asetonitriiliä (3 ml) lisätään asteittain tähän seokseen sekoittaen. Tässä kohdassa seos on hieman samea. Sen jälkeen lisätään sekoittaen vielä asetonitriiliä (15 ml) ja seosta jäähdytetään 0°C:een ja annetaan sen jälkeen hitaasti lämmetä 25°C:een. Muodostuvat höytälemäiset pölyttömät kiteet erotetaan seoksesta puristussuodattamalla (typpeä), pestään suodattimena asetonitriilillä ja kuivataan sen jälkeen johtamalla 25°C:sta typpeä suodatinkakun läpi 15 min. Kuivausta täydennetään alennetussa paineessa 30°C:ssa 24 tuntia, jolloin saadaan 80 mg yhdisteen PGE2 tris(hydroksimetyyli)aminometaanisuolan pölyttömiä kiteitä, Rf 0,3 - TCL - EtOAc φ 3 %.
Seuraamalla esimerkin 3 mukaista menetelmää, mutta käyttämällä erikseen dimetyyliformamidia, metanolia ja tetrametyylivirtsa-ainetta dimetyylisulfoksidin sijasta, saadaan samojen pölyttömien kiteiden suola.
Seuraamalla esimerkin 3 mukaista menetelmää, mutta käyttämällä erikseen metyylipropyyliketöniä, dietyylieetteriä, kloroformia, dikloo-rimetaania ja butyylinitriiliä asetonitriilin sijasta, saadaan sama pölyttömien kiteiden suola.
Esimerkki 4
Yhdisteen PGE2 tris(hydroksimetyyli)aminometaanisuolan pölyttömät kiteet_
Tris(hydroksimetyyli)aminometaania (48,8 mg) lisätään sekoittaen liuokseen, jossa on PGE2 (140,8 mg) 0,8 ml:ssa dimetyyliformamidia. Asetonitriiliä (150 ml) lisätään asteittain saatuun liuokseen sekoit- 7 60703 taen 25°C:ssa. Seosta pidetään sen jälkeen 25°C:ssa 24 tuntia typpi-atmosfäärin alla. Muodostuneet kiteet erotetaan, pestään ja kuivataan, kuten on esitetty esimerkissä 3, jolloin saadaan 50 mg yhdisteen PGE2 tris(hydroksimetyyli)aminometaanisuolaa pölyttömien kiteiden muodossa, sp. 94,2-95°C.
Seuraamalla esimerkkiä 4, mutta käyttämällä sulfolaania dimetyyli-formamidin sijasta, saadaan sama pölyttömien kiteiden suola.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4245870A | 1970-06-01 | 1970-06-01 | |
| US4245870 | 1970-06-01 | ||
| FI1499/71A FI53308C (fi) | 1970-06-01 | 1971-05-28 | Foerfarande foer framstaellning av dammfria kristaller av foereningarnas pge2 och pgf2a tris (hydroxymetyl) aminometansalter med farmakologisk och medicinsk anvaendning |
| FI149971 | 1971-05-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI770520A7 FI770520A7 (fi) | 1977-02-17 |
| FI60703B FI60703B (fi) | 1981-11-30 |
| FI60703C true FI60703C (fi) | 1982-03-10 |
Family
ID=26156482
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI770521A FI770521A7 (fi) | 1970-06-01 | 1977-02-17 | |
| FI770520A FI60703C (fi) | 1970-06-01 | 1977-02-17 | Friflytande kristaller av foereningarnas pge2 och pgf2 alfa salter anvaendbara foer foedelsekontroll i daeggdjur |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI770521A FI770521A7 (fi) | 1970-06-01 | 1977-02-17 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (2) | FI770521A7 (fi) |
-
1977
- 1977-02-17 FI FI770521A patent/FI770521A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-02-17 FI FI770520A patent/FI60703C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI770520A7 (fi) | 1977-02-17 |
| FI60703B (fi) | 1981-11-30 |
| FI770521A7 (fi) | 1977-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH04253941A (ja) | イブプロフェンリシネートの生成及び分割 | |
| CA1228851A (en) | Crystalline ceftazidime salts | |
| JPS5885893A (ja) | ７−β−〔２−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（５−カルボキシメチル−４−メチル−１，３−チアゾ−ル−２−イルチオメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸の結晶質水溶性塩およびその製造方法 | |
| US3657327A (en) | Prostaglandin salts of tris(hydroxymethyl)aminomethane | |
| FI60703C (fi) | Friflytande kristaller av foereningarnas pge2 och pgf2 alfa salter anvaendbara foer foedelsekontroll i daeggdjur | |
| KR100532898B1 (ko) | 플루다라빈 포스페이트의 제조를 위한 정제 방법 | |
| US4294766A (en) | Preparation of pure potassium ribonate and ribonolactone | |
| JPS5810561A (ja) | Ｐｇｆ型化合物の製法 | |
| US3703544A (en) | Process for preparing the tris(hydroxymethyl)-aminomethane salt of pge2 | |
| SU657750A3 (ru) | Способ получени кристаллической модификации натриевой соли 7 цианацетиламино-3-ацетоксиметил3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| US4168376A (en) | Process for crystalline sodium cefamandole | |
| KR840000036B1 (ko) | 옥사-β-락탐 2산 화합물의 D-세스퀴나트륨염의 제조방법 | |
| EP0105664B1 (en) | Process for the preparation of 3-carboxy-1-methylpyrrol-2-acetic-acid and alkali metal salts thereof | |
| IL31169A (en) | Penicilloic acid derivatives and process for the manufacture thereof | |
| US4263454A (en) | Lithium ribonate, lithium arabonate and the preparation and purification of these salts | |
| JPS60120859A (ja) | Ｐｇｅ↓２類似体のエステルの製法 | |
| SU454739A3 (ru) | Способ получени 5(6)-ацилбензимидазолилалкилкарбаматов | |
| SU474991A3 (ru) | Способ получени кристаллической соли щелочного металла -карбоксибензилпенициллина | |
| KR810001154B1 (ko) | 5-설파모일-오르트아닐린산의 제조방법 | |
| KR20100128051A (ko) | 클로피도그렐 황산수소염의 결정 형태 ｉ의 선택적 제조방법 | |
| JP2576598B2 (ja) | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製法 | |
| NO132353B (fi) | ||
| DK142724B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af fritstrømmende krystaller af tris (hydroxymethyl)aminomethan-saltet af prostaglandin E2. | |
| JPH0237358B2 (ja) | 55mechiruu77jechiruaminoosstoriazoro*1*55a*pirimijinnoseiseiho | |
| JPH0342262B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: THE UPJOHN COMPANY |