KR0135580B1 - 수용성 비스무스 화합물의 제조 방법 - Google Patents
수용성 비스무스 화합물의 제조 방법Info
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Abstract
본 발명은 비스무스 시트레이트를 2 내지 5배 용량의 물에 분산시키고, 이 분산액에 알칼리 화합물의 수용액을 투입한 다음, 시트르산 수용액과 알칼리 화합물의 수용액을 동시에 투입하여 반응시켜 얻은 중성 용액을 동결 건조하는 것으로 이루어진 비스무스 서브시트레이트의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 종래 기술의 문제점이었던 암모니아의 과량 투입을 배제하여 작업 공정 상의 단점을 해결하고, 저온 반응, 정밀한 pH조절, 동결 건조 방법 등을 이용함으로써 중성 용액 내에서도 안정성이 우수하고, 경구용 액제로서의 사용에 매우 유용한 목적 화합물을 제조할 수 있다.
Description
제1도는 본 발명의 실시예 1에서 제조한 비스무스 서브시트레이트의 IR 스펙트럼.
제2도는 종래의 시판 비스무스 서브시트레이트(기스트-브로카데스사제)의 IR 스펙트럼.
제3도는 본 발명의 실시예 1에서 제조한 비스무스 서브시트레이트의1H NMR 스펙트럼.
제4도는 종래의 시판 비스무스 서브시트레이트(기스트-브로카데스사제)의1H NMR 스펙트럼.
본 발명은 수용성 비스무스 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게 말하자면, 본 발명은 비스무스 서브시트레이트(Bismuth subcitrate; Tripotassium dicitratobismusthate)의 신규 제조 방법에 관한 것이다. 비스무스 화합물은 위궤양 및 십이지장 궤양의 치료 약물로서 널리 알려져 있으며, 일반적으로 정제 또는 액제의 형태로 경구 투여된 경우 투여된 이 비스무스 화합물은 위장관 내에서 위산에 의하여 가스 분해되어 비스무스 이온을 형성하고, 이 비스무스 이온이 궤양 조직의 단백질과 결합하여 보호삼을 형성함으로써, 위산의 공격으로부터 궤양 부위를 보호하는 것으로 알려져 있다. 최근에는, 비스무스 화합물이 각종 위장 질환의 직접 발병 또는 재발의 원인으로 알려진 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori)라는 위장내 세균에 대해서 상당히 강력한 항균 효과를 가지고 있는 것으로 밝혀졌다. 종래, 궤양 치료제로서 사용된 비스무스 화합물을 열거하면 비스무스 시트레이트 비스무스 서브살리실레이트, 비스무스 서브카르보네이트, 비스무스 서브갈레이트, 비스무스 서브시트레이트 등이 있다.
이러한 비스무스 화합물 중 비스무스 서브시트레이트를 제외한 대부분의 화합물들은 수용성이 매우 낮아서 현재로는 궤양 치료제로서 거의 사용되지 않거나 매우 제한적으로 사용되고 있다. 비교적 최근에 개발되어 가장 일반적으로 사용되고 있는 것이 비스무스 서브시트레이트이다.
현재까지 비스무스 서브시트레이트의 정확한 화학적 구조는 알려져 있지 않다. 단지 구조가 복잡한 비스무스 시트레이트의 칼륨염 및 암모늄염들의 혼합물 형태라는 정도라고 알려져 있다. 머크 인덱스(Merck Index) 제11판(1989)에는 이 비스무스 서브시트레이트의 구조가 의 K3(NH4)2[Bi6O3(OH)5(C6H5O7)4]분자식에 가깝다고 기재되어 있으나, 이것도 정확히 규명된 구조식으로 볼 수 없다. 이 비스무스 서브시트레이트는 현재 기스트-브로카데스 사에서 데놀(De-N1)이라는 상표로 시판 중에 있다.
종래, 비스무스 서브시트레이트의 제조 방법은 미합중국 특허 제 4,801608호에 상세하게 기재되어 있다. 이 방법에서는, 비스무스 시트레이트, 암모니아수, 시트르산, 수산화 칼륨 등을 혼합하고, 이 혼합물을 물에 용해시켜 알칼리성 수용을 제조한 다음, 이 수용액을 200℃ 내지 220℃에서 분무 건조하여 분말상의 비스무스 서브시트레이트를 제조한다. 그러나, 이 방법은 몇 가지 심각한 문제를 가지고 있다.
우선, 이 방법은 암모니아가 과량 투입되는 문제점이 있다. 이 방법에서는 비스무스 시트레이트에 대하여 중량비로 1:1비율의 암모니아수를 사용하는데, 이는 분무 건조 후에 목적 화합물인 비스무스 서브시트레이트 내에 존재하는 3내지 5%의 암모니아의 함유량을 고려하면 상당량의 암모니아가 과량으로 투입되는 것이다. 이와 같이 암모니아가 과량으로 사용되는 이유는 난용성인 비스무스 시트레이트를 물에 용해시키기 위해서 과량의 암모니아수가 필요하기 때문이다. 그러나, 암모니아를 과량으로 사용하게 되면, 암모니아의 자극성으로 인하여 제조 공정 상 작업자에게 상당한 불편이 따르게 되고 또한 공해를 유발할 소지가 있다.
상기 제조 방법의 또 다른 문제점은 200℃ 내지 220℃이 고온 상태에서 분무 건조하는 것에 있다. 목적 화합물인 비스무스 서브시트레이트는 비스무스 시트레이트의 칼륨염 및 암모늄염의 형태이라는 것은 전술한 바 있다. 그러나, 이러한 염들은 일반적으로, 특히 휘발성이 있는 암모늄염은 고온에서 분해되는 경향이 있다. 따라서, 고온에서의 분무 건조 방법은 결코 바람직하다고 할 수 없다. 본 발명자들의 실험 결과, 상기 제조 방법에 의하여 제조되는 비스무스 서브시트레이트의 10% 수용액은 정도의 차이는 있으나, 수시간 또는 수일 내에 수용성이 저하되어 침전이 생기는 정도가 빈번한 정도로 용액 안정성이 좋지 않았다.
따라서 상기 제조 방법에 의하여 제조된 비스무스 서브시트레이트를 사용하여 경구용 액제를 제조할 경우, 지금까지는 침전의 생성을 방지하기 위하여 암모니아수를 가하여 pH 9 내지 11로 조절한 알칼리 수용액 형태로 제조하여야만 하다. 그러나, 이와 같이 제조된 경구용 액제는 암모니아의 자극적인 냄새와 맛으로 인하여 환자에게 심한 불쾌감을 주게 된다. 이는 결국 상기 제조 방법에 의하여 제조되는 비스무스 서브시트레이트의 용도, 특히 액제로서의 용도가 제한될 수밖에 없음을 의미하는 것이다.
따라서, 이와 같은 종래 기술에 나타난 문제점을 해결한 비스무스 서브시트레이트의 제조 방법을 개발하려는 요구가 높아지고 있는 것이 현실적이다.
따라서, 본 발명의 목적은 수용성이 우수하고, 특히 pH 6 내지 8의 중성 용액에서도 용액 안정성이 탁월하여 경구용 액제로서의 사용에 매우 유용한 비스무스 서브시트레이트를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 전술한 종래의 제조 방법의 단점을 해결하기 위하여 장기간 예의 연구를 거듭한 결과, 암모니아의 투입량을 정밀하게 제어하면 종래의 제조 방법 상의 단점을 해결할 수 있고, 중성 용액내 안정성이 우수한 비스무스 서브시트레이트를 제조할 수 있음을 밝혀내기에 이르렀다.
본 발명에 따르면, a) 비스무스 시트레이트를 2 내지 5배 물에 분산시키는 단계, b) 이 분산액에 알칼리 금속의 수산화물 및 탄산염의 수용액을 투입하는 단계, c) 이 용액에 시트르산 수용액과 암모니아 또는 암모니아의 수용액을 동시에 투입하여 반응시켜 투명한 중성 용액을 제조하는 단계 및 d) 이 용역액을 동결 건조하여 백색 분말상의 비스무스 서브시트레이트를 수득하는 단계로 이루어진 비스무스 서브시트레이트의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 방법에 따라 제조한 비스무스 서브시트레이트는 종래의 방법으로 제조한 비스무스 서브시트레이트와 비교할 때 IR 및1H NMR 스펙트럼에 있어서 거의 동일한 스펙트럼을 나타내며, 기타의 성분 분석에 있어서도 거의 동일한 결과를 나타낸다. 단지 본 발명의 방법에 따라 제조한 반응 용액 및 분말에서는 암모니아 냄새가 나지 않는다. 이는 종래의 방법에서와 달리 본 발명의 방법에서는 암모니아의 투입량을 정밀하게 제어함으로써 결합되지 않은 유리 암모니아가 거의 존재하지 않기 때문이다.
본 발명의 방법에서 사용되는 알칼리 금속의 수산화물 및 탄산염으로는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 등이 있다. 암모니아의 탄산염으로는 탄산암모늄, 탄산수소암모늄 등을 사용할 수 있다.
상기 알칼리 금속의 수산화물 및 탄산염들은 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있지만, 반응 용액의 pH를 정밀하게 조절하기 위해서 강알칼리, 이 보다 약한 알칼리 및 가장 약한 알칼리의 순서대로 투입하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨을 순차적으로 투입한다. 물론, 약알칼리만을 단독으로 사용하면, pH를 조절하기는 쉬우나, 반응 시간이 다소 길어진다. 암모니아 및 암모니아의 탄산염의 투입에도 같은 방법이 적응되나 휘발성이 강하고 강알칼리인 암모니아보다는 정량적 투입이 용이하고 반응 용액의 pH를 조절하기가 용이한 탄산암모늄 또는 탄산수소암모늄을 사용하는 것이 바람직하다.
반응 초기에 비스무스 시트레이트를 분산시킨 물의 pH는 약 3 내지 4의 약산성이다. 알칼리 금속의 수산화물 및 탄산염의 투입량은 초기의 pH가 3 내지 4인 반응 용액이 pH 6 내지 8, 바람직하기로는 pH 6.5 내지 7.5의 범위에 도달하도록 하는 양이다. 이렇게 투입된 알칼리 금속의 함유량은 목적 화합물인 비스무스 서브시트레이트의 전체 중량을 기준으로 할 때 칼륨의 경우 대략 10 내지 15%의 범위이며 나트륨의 경우 대략 6 내지 9%의 범위이다.
시트로산의 투입량은 비스무스 시트레이트의 중량을 기준으로 약 10 내지 20%의 범위이며, 바람직하기로는 약 13 내지 17%의 범위이다. 암모니아 및 암모니아 탄산염의 투입량은 시트르산 수용액을 적가할 때 반응 용액이 pH 6 내지 8, 바람직하기로는 pH 6.5 내지 7.5의 중성을 유지할 수 있는 범위의 양으로 한다. 이와 같이 투입된 암모니아의 함유량은 비스무스 서브시트레이트의 전체 중량을 기준으로 할 때 대략 2 내지 4%의 범위이다.
시트르산 수용액과 암모니아 및 암모니아 탄산염의 수용액을 적가할 때 이 두가지 용액을 따로 적가하지 않고 처음부터 암모늄 시트레이트를 제조하여 사용할 수도 있으나, 반응 용액의 pH를 정밀하게 조절하기 위해서는 별도로 적가하는 것이 유리하다.
또한, 상기와 같은 본 발명의 방법에 있어서 암모니아 화합물과 알칼리 금속화합물의 투입 순서를 바꾸어도 무방하다. 즉, 탄산수소암모늄 등의 암모니아 화합물을 먼저 투입하고, 알칼리 금속 화합물을 시트르산과 동시에 투입하는 방법을 이용할 수 있다. 이 방법은 실시예 2 및 4에 예시되어 있다.
본 발명의 방법에 있어서, 반응 온도는 0℃ 내지 20℃, 바람직하기로는 5℃ 내지 10℃로 한다. 반응용액의 pH는 pH 6 내지 8, 바람직하기로는 pH 6.5 내지 7.5의 중성 범위로 한다. 이 범위를 벗어나게 되면 용액의 장기 보관시에 침전이 생성될 우려가 있다. 반응 시간은 2 내지 8시간이다.
본 발명의 방법에서 생성되는 최종 반응 용액은 적당량의 물로 희석하면 그대로 경구 투여할 수 있다. 그러나, 용액 상태는 운반 및 보관이 불편하기 때문에, 또한 정제나 캅셀제 등의 고형 제제에 사용하기 위하여 반응 용액을 건조시켜야 한다. 본 발명의 방법에 있어서 건조 단계는 이하에서 행하는 통상의 동결 건조 방법을 따른다. 전술한 바와 같이 고온에서는 암모늄염이 분해되기 쉽기 때문에 고온에서 장시간 농축하는 고온 농축 방법이 비교적 짧은 시간이지만 통상 150℃이상의 고온에서 건조하는 분무 건조 방법은 결코 바람직하지 않다.
종래의 비스무스 서브시트레이트의 제조 방법에서는 이 동결 건조 방법을 적용할 수 없다. 그 이유는 동결 건조 방법은 순수한 수용액에만 적용될 수 있는 방법으로서 유기 용매나 암모니아 등의 휘발성 물질이 다량 혼합되어 있는 경우에는 적용이 불가능하기 때문이다.
이하에서,본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 구체적으로 설명한다.
그러나, 이들 실시예에 의하여 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
비스무스 시트레이트 70g을 정제수 200g에 분산시킨 후 온도를 5℃ 내지 10℃로 유지하면서 수산화칼륨(순도 95%)을 물 100g에 용해시킨 용액을 1시간 동안 서서히 적가하였다. 적가 종료 후, 탄산칼륨 10g을 물 50g에 용해시킨 용액을 약 30분간에 걸쳐서 적가하였다. 다시 탄산수소칼륨 10%(w/v) 수용액을 반응 용액의 pH가 6.5 내지 7.5의 범위가 될 때까지 서서히 적가하였다. 이어서, 시트르산(일수화물) 10g을 물 50g에 용해시킨 용액을 서서히 적가하였다. 동시에 탄산수소암모늄 10%(w/v) 수용액을 적가하여 반응 용액이 pF 6.5 내지 7.5의 범위를 유지하도록 하였다.
적가 종료 후, 1시간 동안 교반하여 여과시킨 다음 이 용액을 냉각실 온도가 -40℃ 이하인 조건에서 동결 건조하여 백색 분말의 목적 화합물 97g을 얻었다.
[실시예 2]
비스무스 시트레이트 70g을 정제수 200g에 분산시킨 후 온도를 5℃ 내지 10℃로 유지하면서 탄산수소암모늄 10%(w/v) 수용액을 반응 용액의 pH가 6.5 내지 7.5의 범위가 될 때까지 적가하였다. 적가 종료 후, 다시 시트르산(일수화물) 10g을 물 50g에 용해시킨 용액을 서서히 적가하였다. 동시에 수산화칼륨(순도 95%) 10g을 물 100g에 용해시킨 용액과 탄산칼륨 10g을 물 50g에 용해시킨 용액 및 탄산수소칼륨 10%(w/v) 수용액을 순차적으로 서서히 적가하여 반응용액이 pH 6.5 내지 7.5의 범위를 유지하도록 하였다. 이하, 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 백색 분말의 목적 화합물 96.5g을 얻었다.
상기 실시예 1 및 2에서 얻은 비스무스 서브시트레이트의 분석 결과를 다음 표 1에 나타낸다.
[실시예 3]
아래에 기재된 양의 성분들을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 백색 분말의 목적 화합물 92.5g을 얻었다.
·비스무스 시트레이트 70g
· 수산화나트륨 순도 7g
· 탄산나트륨 7.6g
· 탄산수소나트륨 3g
· 탄산수소암모늄 14g
· 시트르산(일수화물) 10g
[실시예 4]
아래에 기재된 양의 성분들을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법을 수행하여 백색분말의 목적 화합물 92g을 얻었다.
· 비스무스 시트레이트 70g
· 수산화나트륨(순도 98%) 7g
· 탄산나트륨 7.6g
· 탄산수소나트륨 1g
· 탄산수소암모늄 16g
· 시트르산(일수화물) 10g
상기 실시예 3 및 4에서 얻은 비스무스 서브시트레이트의 분석 결과를 다음 표2에 나타낸다.
상기 실시예 1내지 4에 의하여 제조된 비스무스 서브시트레이트의 1%. 5%, 10%(w/v) 수용액을 각각 만들어 6개월간 용액 안정성을 관찰한 결과 전혀 침전이 생성되지 않은 우수한 안정성을 나타내었다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 방법은 암모니아의 과량 투입을 배제하여 작업 공정 상의 단점을 해결하였고, 저온 반응, 정밀한 pH 조절, 동결 건조 방법 등을 이용함으로써 중성 용액 내에서도 안정성을 우수하고, 경구용 액제로서의 사용에 매우 유용한 목적 화합물을 제조할 수 있으므로, 선행 기술에 비하여 현저하게 개선된 비스무스 서브시트레이트의 제조 방법임을 알 수 있다.
Claims (12)
- a) 비스무스 시트레이트를 2 내지 5배 용량의 물에 분산시키는 단계, b) 이 분산액에 알칼리 금속의 수산화물 및 탄산염, 암모니아 또는 암모니아의 탄산염 중에서 선택된 1종 이상의 알칼리 화합물의 수용액을 투입하는 단계, c) 이 용액에 시트르산 수용액과 상기 알칼리 화합물의 수용액을 동시에 투입하여 반응시켜 투명한 중성 용액을 제조하는 단계 및 d) 이 용액을 동결 건조하여 백색 분말상의 비스무스 서브시트레이트를 수득하는 단계로 이루어진 비스무스 서브시트레이트의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 알칼리 금속의 수산화물은 수산화칼륨및 수산화나트륨 중에서 선택되고, 알칼리 금속의 탄산염은 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산수소나트륨 중에서 선택된 1종 이상이며, 암모니아의 탄산염은 탄산암모늄 및 탄산수소암모늄 중에서 선택되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, b)단계에서 알칼리 금속의 수산화물 및 탄산염의 수용액이 먼저 투입될 경우, c)단계에서 시트르산과 동시에 투입되는 알칼리 화합물의 수용액은 암모니아 또는 암모니아의 탄산염 수용액이고, b)단계에서 암모니아 또는 암모니아의 탄산염 수용액이 먼저 투입될 경우, c)단계에서 시트르산과 동시에 투입되는 알칼리 화합물의 수용액은 알칼리 금속의 수산화물 및 탄산염의 수용액인 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, b)단계에서 투입되는 알칼리 화합물의 투입량은 반응 용액의 pH가 6 내지 8의 중성 범위에 도달하도록 하는 양인 것인 방법.
- 제4항에 있어서, b)단계에서 투입되는 알칼리 화합물의 투입량은 반응 용액의 가 6.5 내지 7.5의 중성 범위에 도달하도록 하는 양인 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 시트르산의 투입량은 비스무스 시트레이트의 중량을 기준으로 10 내지 20% 인 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 시트르산의 투입량은 비스무스 시트레이트의 중량을 기준으로 13내지 17%인 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, c)단계에서 투입되는 알칼리 화합물의 투입량은 반응 용액의 최종 pH가 6 내지 8의 중성 범위에 도달하도록 하는 양인 것인 방법.
- 제8항에 있어서, c)단계에서 투입되는 알칼리 화합물의 투입량은 반응 용액의 최종 pH가 6.5 내지 7.5의 중성 범위에 도달하도록 하는 양인 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 알칼리 금속의 수산화물 또는 탄산염은 단독 또는 2종 이상 병용하여 순차적으로 투입되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, c)단계의 반응 온도는 0 내지 20℃이고, 반응 시간은 2 내지 8시간인 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 반응 온도는 5 내지 10℃인 것인 방법.
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| KR1019940008408A KR0135580B1 (ko) | 1994-04-21 | 1994-04-21 | 수용성 비스무스 화합물의 제조 방법 |
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