PL89109B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania izomeru cis kwasu 5-fluro-2-metylo-l-/p-metylosulfinylo- benzylideno/-3-indenylo-octowego. Kwas ten wykazuje wlasciwosci przeciwzapalne, dzialanie przeciwbólowe i obnizajace goraczke, w zwiazku z tym jest uzyteczny w leczeniu chorób zwiazanych z bólami, podwyzszona temperatura ciala lub stanami zapalnymi. W leczeniu tego rodzaju schorzen kwas cis-5-fluoro-2-metylo-l-/p-mety- lo-sulfinylo-benzylideno/-3-indenylo-octowy moze byc stosowany zewnetrznie, doustnie, doodbytnicowo lub pozajelitowo w dawkach od okolo 0,1 mg do 60 mg na 1 kg wagi ciala dziennie (korzystnie od okolo 1 mg do mg na 1 kg wagi ciala dziennie).Kwas 5-fluoro-2-metylo-l-/p-metylo-sulfmylo-benzylideno/-3-indenylo-octowy jest zwiazkiem nowym, którego synteza zostala opisana w równoleglych opisach patentowych nr P 144488, 162658, 162659, 162660, 162661, 162663. Oczywiste jest, ze kwas ten tworzy izomery cis i trans. W izomerze cis grupa benzylidenowa polozona jest pod pierscieniem fenylowym pierscienia indenylowego. Izomer cis jest chemicznie bardziej stabil¬ ny, a biologicznie bardziej aktywny od izomeru trans.Atom siarki w kwasie 5-fluoro-2-metylo-l-/P/-metylo-sulfinylo-benzylideno/-3-indenylo-octowym jest asymetryczny, wobec czego kwas ten moze byc rozdzielony na izomery (+) i (-) za pomoca znanych metod.Kwas tenjest polimorfoliczny i moze wystepowac w róznych postaciach krystalicznych, wobec czego moze byc wyodrebniony w postaci cial stalych, o róznych temperaturach topnienia.Sposób wedlug wynalazku polega na przeksztalceniu izomeru trans kwasu 5-fluoro-2-metylo-l-/p-metylo- sulfinylobenzylideno/-3-indenylooctowego w izomer cis tego kwasu.Przeksztalcenie takie mozna uzyskac dwoma sposobami, a mianowicie przez przeksztalcenie izomeru trans, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak benzen, chloroform, dwumetylosulfotlenek, trójetyloamina itp. i traktowanie mieszaniny reakcyjnej jodem w ilosci 0,2-1,0% wagowych, albo przez rozpuszczenie izomeru trans lub mieszaniny izomerów cis i trans w odpowiednim rozpuszczalniku, takimjak metanol lub etanol i naswietlenie promieniowaniem nadfioletowym.Produkt wyjsciowy do izomeryzacji otrzymuje sie przez zsyntetyzowanie 5-fluoro-2-metylo-indenonu zna¬ nymi sposobami i poddanie reakcji tego indenonu z kwasem cyjanooctowym w celu wprowadzenia lancucha89 109 bocznego, zawierajacego grupe karboksylowa. Otrzymany kwas indeno-3-octowy poddaje sie reakcji z aldehydem p-metylotiobenzoesowym, a otrzymany produkt utlenia sie i otrzymuje kwas 5-fluoro-2-metylo-l-/p-metylosulfi- nylobenzylideno/-3-indenylo-octowy.Przyklad I. A. Kwas 5-fluoro-2-metyloindeno-3-octowy.Mieszanine 6-fluoro-2-metylidanonu (18,4 g 0,112 mola (kwasu cyjanooctowego) 10,5 g 0,123 mola, (kwa¬ su octowego) 6,6 g (i octanu amonowego) 1,76 g (w suchym toluenie) 15,5 ml). Ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przy mieszaniu przez 21 godzin zbierajac wydzielajaca sie wode w pochlaniaczu Dean Starka, odparowano toluen, a pozostalosc rozpuszczono w 60 ml goracego etanolu i 14 ml 2,2 N wodnego roztworu wodorotlenku potasowego. Dodano 22 g 85% KOH w 150 ml wody i mieszanine ogrzewano do wrzenia przez 13 godzin w atmosferze azotu. Etanol usunieto w prózni, dodano 500 ml wody, roztwór wodny przemyto eterem i ogrzewano do wrzenia z weglem aktywnym. Przesacz wodny zakwaszono do wartosci pH 2 przez dodanie 50% kwasu solnego, po czym ochlodzono i odsaczono osad. W ten sposób otrzymano kwas 5-fluoro-2-metylideny- lo-3-octowy, o temperaturze topnienia 164—166°.B. Kwas 5-fluoro-2-metylo-l-/p-metylotiobenzylideno/-3-indenylo-octowy.Kwas 5-fluoro-2-metylo-3-indenylo-octowy (15 g, 0,072 mola) p-metylotiobenzaldehyd (14,0 g 0,091 mola) i mctanolan sodowy (13,0 g), 0,24 mola) ogrzewano w 200 ml metanolu w temperaturze 60° w atmosferze azotu przy mieszaniu przez 6 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna wlano do 750 ml lodo¬ watej wody, zakwaszono 2,5 N kwasem solnym, a wytracony osad utarto z mala iloscia eteru w celu otrzymania kwasu 5-fluoro-2-metvlo-l-/p-metylotiobenzylideno/-3-indenylo-octowego o temperaturze topnienia 187-188,2°.C. Kwas 5-fluoro-2-metylo-l -/p-metylosulfinylobenzylideno/-3-indenylo-octowy.Do roztworu kwasu 5-fluoro-2-metylo-l-/p-metylotiobenzylideno-3-indenylo-octowego (3,4 g, 0,01 mola) w mieszaninie 250 ml metanolu i 100 ml acetonu dodano roztwór nadjodanu sodowego (3,8 g, 0,018 mola) w wodzie (50 ml) przy mieszaniu. Po 18 godzinach dodano 450 ml wody i odparowano w prózni rozpuszczalniki organiczne w temperaturze ponizej 30° Wytracony produkt odsaczono, suszono i krystalizowano z octanu etylu.Otrzymano kwas 5-fluoro-2-metylo-l-/pinetylosulfinylobenzylideno/-3-indenylo-octowy o temperaturze topnie¬ nia 184-186°.D. Kwas cis-5-fluoro-2-metylo-l-/p-netylosulfinylobenzylideno/-3-indenylo-octowy.W kolbie o pojemnosci 100 ml zaopatrzonej w mechaniczne mieszadlo i chlodnice zwrotna umieszczono 50 ml benzenu i 0,0294 M kwasu 5-fluoro-2-metylo-J-/p-nietylosulfinylobenzylideno/-3-indenylo-octowego. Mie¬ szanine ogrzewano az do rozpuszczenia substancji, a nastepnie dodano 0,5 g Darce G - 60. Roztwór ogrzewano przez 0,5 godziny, saczono na goraco przez uprzednio ogrzany saczek Ertla, a osad przemyto 2 razy po 5 ml benzenu w temperaturze 75-80°. Do polaczonych przesaczy dodano 28 ml jodu i mieszanine ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny, po czym schlodzono do temperatury 63™65° i mieszano az do ukazania sie krysztalów.Calosc ogrzewano do temperatury 70-73° pozostawiono w tej temperaturze na 0,5 godziny, a nastepnie ochlo¬ dzono z szybkoscia 5° na 15 minut do temperatury 20-23° i utrzymywano w tej temperaturze przez 18 godzin.Nastepnie roztwór saczono, produkt przemyto 2 razy po 7 ml benzenu w temperaturze 20-22° i suszono pod cisnieniem 3 mm HG w temperaturze 110°. Otrzymano kwas cis-5-fluoro-2-metylo-l-/p-metylosulfinylobenzy- lideno/-3-indenylo-octowy o temperaturze topnienia 184-186°.Przyklad II. A. Kwas 5-fluoro-2-metylideno-3-octowy.Mieszanine 6-fluoro-2-metyloindenonu (18,4 g, 0,112 mola) kwasu cyjanooctowego (10,5 g, 0,123 mola), kwasu octowego (6,6 g) i octanu amonowego (1,7 g) w 15,5 ml suchego toluenu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przy mieszaniu przez 21 godzin zbierajac wydzielona wode w pochlaniaczu Dean Starka.Toluen odparowano, a pozostalosc rozpuszczono w 60 ml goracego etanolu i 14 ml 2,2 N wodorotlenku potaso¬ wego. Nastepnie dodano 22 g 85% KOH w 150 ml wody i mieszanine ogrzewano do wrzenia przez 13 godzin w atmosferze azotu. Etanol odparowano w prózni, dodano 500 ml wody, roztwór wodny przemyto eterem i zagrza¬ no do wrzenia z weglem aktywnym. Przesacz zakwaszono do wartosci pH 2,50% kwasem solnym, ochlodzono i odsaczono produkt. Otrzymano kwas 5-fluoro-2-metyloindenylo-3-octowy, o temperaturze topnienia 164-166°.B. Kwas 5-fluoro-2-metylo-l-/p-metylotiobenzylideno/-3-indenylooctowy.Kwas 5-fluoro-2-metylo-3-indenylooctowy (15 g, 0,072 mola) (p-metylotiobenzyaldehyd) (14,0 g, 0,097 mola) i metanolan sodowy (13,0 g, 0,24 mola) ogrzewano w metanolu (200 ml) w temperaturze 60° w atmosfe¬ rze azotu przy mieszaniu przez 6 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna wlano do 750 ml lodowatej wody, zakwaszono 2,5 N kwasem solnym i przesaczono. Osad roztarto z mala iloscia eteru i otrzymano 541uo- ra-2-metylo/p-metylotiobenzylideno/-3-indenylo-octowy o temperaturze topnienia 187-188,2°C.89 109 3 C. Kwas 5-fluoro-2-metylo-l-/p-metylosulfinylobenzylideno/-3-indenylo-octowy.Do roztworu kwasu 5-fluoro-2-metylo-l-/p-metylotiobenzylideno/-3-indenylo-octowego (3,4 g, 0,01 mola), w mieszaninie metanolu (250 ml) i acetonu (100 ml) dodano roztwór nadjodanu sodowego (3,8 g, 0,018 mola) w 50 ml wody. Nastepnie dodano 450 ml wody (po 18 godzinach) i odparowano rozpuszczalnik organiczny pod zmniejszonym cisnieniem ponizej 30°. Produkt odsaczono i przekrystalizowano z octanu etylu. Otrzymano kwas -fluoro-2-metylo-l-/p-metylosulfinylobenzylideno/-3-indenylo-octowy o temperaturze topnienia 184—186°.D. Kwas cis-5-fluoro-2-metylo-1-/p-metylosulfinylobenzylideno/-3-indenylo-octowy.Roztwór 13,1 g kwasu trans-5-fluoro-2-metylo-l-/p-metylosulflnylobenzylideno/-3-indenylo-octowego w 2 litrach metanolu naswietlano swiatlem nadfioletowym przez 24 godziny. Metanol odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc krystalizowano z octanem metylu. Otrzymano czysty izomer cis o temperaturze topnienia 184—186°. PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania izomeru cis kwasu 5-fluoro-2-metylo-l-/p-metylosulfinylobenzylide- no/-3-indenylo-octowego, znamienny tym, ze roztwór izomeru trans powyzej wymienionego kwasu przeksztalca sie w roztwór izomeru cis tego kwasu za pomoca jodu.

2. Sposób wytwarzania izomeru cis kwasu 5-fluoro-2-metylo-l-/p-nietylosulfinylobenzylideno/-3-indeny- lo-octowego, znamienny tym, ze roztwór izomeru trans wyzej wymienionego kwasu przeksztalca sie w roztwór izomeru cis tego kwasu za pomoca promieniowania nadfioletowego. CZYTELNIA Urzede Pcnem\w#9QO Mttti) lzenipospor?:ei L" PL PL PL