PL89119B1 - - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 30.04.1977 89119 MKP C07c 147/14 C07c 63/60 Int. Cl2.C07C 147/14 C07C 63/60 Twórcawynalazku:— - Uprawniony z patentu: Merck and Co., Inc., Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowego kwasu -fluoro-2-metylo-1-/4-metylosulfinylobenzylidenoA3-indenylooctowego P< -dmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego kwasu 5-fluoro-2-metylo-l-/4-metylosulfinylo- benzyliueno/-3-indenylo-octowego o wzorze 1, o wlasciwosciach przeciwzapalnych dzialaniu przeciwbólowym i obnizajacym goraczke, który w zwiazku z tym jest uzyteczny w leczeniu chorób zwiazanych z bólami, pod¬ wyzszona temperatura ciala lub stanami zapalnymi.W leczeniu tego rodzaju schorzen kwas 5-fluoro-2-metylo-l-/4-metylo-sulfinylo-benzylide- no/-3-indenylooctowy moze byc stosowany zewnetrznie, doustnie, doodbytnicowo lub pozajelitowo w dawkach od okolo 0,1 mg do 50 mg na 1 kg wagi ciala dziennie (korzystnie od okolo 1 mg do 15 mg na 1 kg wagi ciala dziennie).Jest rzecza oczywista dla fachowca w tej dziedzinie, ze kwas 5-fluoro-2-metylo-l-/4-metylo-sulfinylobenzy- lideno/-3-indenylo-octowy mozna przeksztalcic w izomery cis i trans za pomoca znanych metod.W izomerze cis grupa benzylidenowa polozona jest pod pierscieniem fenylowym pierscienia indenowego. Izomer cis jest chemicznie bardziej stabilny, a biologicznie bardziej aktywny od izomeru trans.Atom siarki w kwasie 5-fluoro-2-metylo-l-/4-metylosulfinylo-benzylideno/-3-indenylo-octowym jest asy¬ metryczny, wobec czego kwas ten moze byc rozdzielony na izomery (+) i (-) za pomoca znanych metod.Kwas ten jest polimorfoliczny i moze wystepowac w róznych postaciach krystalicznych, wobec czego moze byc wyodrebniony w postaci cial stalych, o róznych temperaturach topnienia.Dotychczas inne kwasy l-benzylideno-3-indenylo-octowe otrzymywane za pomoca reakcji Claisona przez kondensowanie podstawionego benzaldehydu za pomoca reakcji Reformatsky^go przy uzyciu estru kwasu alfa-halogeno-propionowego. Przez redukcje i hydrolize otrzymanego nienasyconego estru otrzymywano kwas beta-arylo-propionowy, który po zamknieciu pierscienia przechodzil w indenon. Nastepnie za pomoca reakcji Reformatsky'ego lub Wittiga wprowadzono boczny lancuch a podstawnik w polozeniu 1 wprowadzono do otrzymanego kwasu indenylooctowego lub estru kwasu indenylo-octowego przez reakcje z aromatycznym alde¬ hydem lub ketonem o odpowiednim wzorze strukturalnym i odwodnienie otrzymanego kwasu.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze poddaje sie hydrolizie grupe estrowa w zwiazku o wzorze 2, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa.2 89 119 Zwiazek o wzorze 2, sterowany jako produkt wyjsciowy w powyzszym sposobie mozna otrzymac na drodze reakcji zwiazku o wzorze 3, z azydkiem p-toluenosulfonylu w znany sposób i daje zwiazek o wzorze 4.Zwiazek ten w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak eter w temperaturze od —5° do okolo +10° traktowany glinoksylanem nizszego alkilu daje zwiazek o wzorze 5, który redukuje sie zwiazkami redukujacymi, takimi jak chlorek chromowy, dwuchlorek wanadu lub trójchlorek tytanu do odpowiedniego alkenu, otrzymujac w efekcie zwiazek o wzorze 2.Hydroliza grupy estrowej w zwiazku o wzorze 2 kwasem lub zasada powoduje tautomeryczne przesuniecie podwójnego wiazania, dzieki czemu otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1.Caly przebieg powyzszego procesu przedstawiono na zalaczonym schemacie.Sposób wedlug wynalazku ilustruje ostatni etap schematu.Nastepujacy przyklad ilustruje sposób wedlug wynalazku.Przyklad. Etap A: 3-dwuazo-5-fluoro-2-metylo-l-/4-metylosulfinylobenzylo/-inden.Mieszanine 5-fluoro-2-metylo-l-/4-metylosulfinylobenzylo/-indenu (0,1 mola) 20 g (0,1 mola) azydku para- tolueno-sulfonylu i 10 ml dwuetyloaminy w 50 ml cykloheksanu utrzymuje sie w temperaturze 0° przez trzy dni.Oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc rozpuszcza sie w 300 ml eteru.Etap B: 1,8-tlenek 2-metylo-3-/4-metylosulfinylobenzylo/-6-fluoro-10karboetoksybenzofulwenu Produkt z etapu A traktowano w temperaturze 0° 10,21 g (0,1 mola) glioksylanu etylu i mieszanine pozostawiono w temperaturze 0° az do czasu gdy ustalo wydzielanie sie azotu, a pomaranczowy kolor zwiazku dwuazoniowego zanikl. Usunieto eter, a oleista pozostalosc oczyszczono przez chromatografie na zelu krze¬ mionkowym.Etap C: 2-metylo-3-/4-metylosulfinylobenzylo/-6-fluoro-10-karboetoksybenzofulwen Produkt z etapu B (21,44 g, 0,05 mola) rozpuszczono w 350 ml lodowatego kwasu octowego w kolbie na 500 ml i pod azotem dodano mianowany roztwór chlorku chromawego w rozcienczonym kwasie solnym zawie¬ rajacy 1,2 mola (nadmiar) jonu chromawego Mieszanine utrzymywano pod azotem przez noc, po czym usunieto pod zmniejszonym cisnieniem wode i kwas octowy, pozostalosc wyekstrahowano benzenem, a fulwen oczysz¬ czono przez chromatografie.Etap D: kwas 5-fluoro-2-metylo-l-/4-metylosulfinylo-benzylideno/-3-indenylo-octowy Ester z etapu C ogrzewano z alkoholowym roztworem wodorotlenku potasowego, w celu dokonania jedno¬ czesnego zmydlenia i przegrupowania podwójnego wiazania indenowego i otrzymania kwasu 5-fluoro-2-mety- lo-l-/4-metylosulfinylobenzylideno/-3-indenylo-octowego o temperaturze topnienia 184-186°. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego kwasu 5-fluoro-2-metylo-l-/4-metylosulfinylobenzylideno/-3-indenylo-octo- wego o wzorze 1, znamienny tym, ze hydrolizuje sie grupe estrowa w zwiazku o wzorze 2, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa.89 119 Fi©q^3^^r CH- 0<-SCH 3 Wzór 3 CHCOOR Wzór U 0<-SCB fCH3 < srodek odtleniajacy SCH3 Wzór 2 j, hydroliza CH2COOH HC-COoR Q-CH-C02R Wzór 5 Q<— SCH- SCHEMAT -SC!!-, W/u 1 PL