PL89242B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego kwasu 5-fluoro-2-metylo-l-(4'-metylosulfi- nylobenzylideno)-3-indenylooctowego o wzorze 1, o wlasciwosciach przeciwzapalnych, dzialaniu prze¬ ciwbólowym i obnizajacym goraczke, w zwiazku z tym jest uzyteczny w leczeniu chorób zwiazanych z bólami, podwyzszona temperatura ciala lub sta¬ nami zapalnymi.W leczeniu tego rodzaju schorzen kwas 5-fluoro- -2-metylo-l-(4'-metylo-sulfinylo-benzylideno)-3- -indenylooctowy moze byc stosowany zewnetrznie, doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowo w dawkach cd okolo 0,1 mg do 60 mg na 1 kg wagi ciala dzien¬ nie (korzystnie od okolo 1 mg do 15 mg na 1 kg wagi ciala dziennie).Jest rzecza oczywista dla fachowca w tej dzie¬ dzinie, ze kwas 5-fluoro-2-metylo-l-(4/-metylosulfi- nylobenzylideno)-3-indenylo-octowy mozna prze¬ ksztalcic w izomery cis i trans za pomoca znanych metod. W izomerze cis grupa benzylidenowa polo¬ zona jest pod pierscieniem fenylowym pierscienia indenylowego. Izomer cis jest chemicznie bardziej stabilny, a biologicznie bardziej aktywny od izo¬ meru trans.Atom siarki w kwasie 5-fluoro-2-metylo-l-(4/-me- tylosulfinylo-benzylideno)-3-indenylo-octowym jest asymetryczny, wobec czego kwas ten moze byc rozdzielony na izomery (+) i (—) za pomoca zna¬ nych metod.Kwas ten jest polimorficzny i moze wystepo¬ wac w róznych postaciach krystalicznych, wobec czego moze byc wyodrebniony w postaci cial sta¬ lych, o róznych temperaturach topnienia.Dotychczas inne kwasy l-benzylideno-3-indenylo- octowe otrzymywano za pomoca reakcji Claizena przez kondensowanie podstawionego benzaldehydu z podstawionym estrem kwasu octowego lub za pomoca reakcji Reformatsky'ego przy uzyciu estru kwasu alfa-halogeno-propionowego. Przez redukcje i hydrolize otrzymanego nienasyconego estru otrzy¬ mywano kwas beta-arylo-propionowy, który po zamknieciu pierscienia przechodzil w indanon. Na¬ stepnie za pomoca reakcji Reformatsky'ego lub Wittiga wprowadzano w boczny lancuch a podstaw¬ nik w polozeniu 1 wprowadzono do otrzymanego kwasu indenylooctowego lub estru kwasu indeny- lo-octowego przez reakcje z aromatycznym alde¬ hydem lub ketonem o odpowiednim wzorze natu¬ ralnym i odwodnienie.Sposób wedlug wynalazku polega na wprowa¬ dzeniu bocznego lancucha, stanowiacego reszte kwasu octowego w polozenie 3 zwiazku o wzorze 2 przez podstawienie go prekursorem kwasu octowego jakim jest kwas glikolowy. Sposób kondensacji zwiazku o wzorze 2 kwasem glikolowym w obec¬ nosci wodorotlenku arylotrójalkiloamoniowego a warunkach powodujacych odwodnienie, a nastep¬ nie poddaje sie dzialaniu powietrza. 89 24289 242 3 4 Zwiazek o wzorze 2 latwo reaguje z kwasem halogenooctowym lub glikolowym i daje zadany produkt w obecnosci zasady takiej jak wodorotle¬ nek arylotrójalkiloanioniowy (Triton B) w obojet¬ nym rozpuszczalniku organicznym w warunkach sprzyjajacych usuwaniu kwasu lub wody ze srodo¬ wiska reakcji, na przyklad w obecnosci srodków odwadniajacych lub przy uzyciu rozpuszczalników pozwalajacych na azeotropowe oddestylowanie wo¬ dy. Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje sie mie¬ szanine pirydyny i benzenu. Mieszanine reakcyjna zawierajaca triton B poddaje sie dzialaniu powie¬ trza, co powoduje nadutlenlenie w polozeniu 3.Proces ten wyjasnia schemat na rysunku. Na¬ stepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek.Przyklad I. Etap A: Wytwarzanie kwasu a-metylo-3-nitrocynamonowego.Mieszanine 150 g (1 mol) 3-nitro-benzaldehydu 200 g bezwodnika kwasu propionowego i 96 g (1 mol) propionianu sodowego mieszano w tempe¬ raturze 170° przez 5 godzin, po czym ochlodzono, wylano do 1 litra wody i zalkalizowano przez stop¬ niowe dodanie przy mieszaniu, weglanu sodowego.Otrzymany roztwór ogrzewano do wrzenia z we¬ glem aktywnym az do czasu gdy próbka po odwi¬ rowaniu dawala bezbarwny supernatant. Nastep¬ nie mieszanine odsaczono i zakwaszono kwasem solnym. Odsaczono kwas a-metylo-3-nitrocynamo- nowy i po wysuszeniu przekrystalizowano z eta¬ nolu.Etap B: Wytwarzanie kwasu a-metylo-3-amino- hydrocyinamonowego.Produkt z etapu A rozpuszczono w 2500 ml absolutnego etanolu i uwodorniono w temperatu¬ rze pokojowej pod cisnieniem 40 p.s. i wodoru (pallad-wegiel) az do czasu gdy mieszanina zaab¬ sorbowala 4 mole wodoru. Po usunieciu kataliza¬ tora odparowano etanol pod zmniejszonym cisnie¬ niem i otrzymano krystaliczny aminokwas.Etap C: Wytwarzanie kwasu a-metylo-3-fluoro- hydrocynamonowego.Kwas a-metylo-3-aminohydrocynamonowy (179 g, 1 mol) zawieszono w 2 litrach 4-normalnego kwasu solnego, ochlodzono do temperatury minus 5° i dwuazowano przy mieszaniu roztworem 88 g azotynu sodowego w 250 ml wody, z taka szybkos¬ cia, aby nie powodowac podnoszenia sie tempera¬ tury. Nastepnie dodano w temperaturze minus 5° 350 ml kwasu heksafluorofosfonowego kontrolujac temperature za pomoca stalego dwutlenku wegla.Odsaczono Jieksafluorofosfonian dwuazoniowy i przemyto woda, po czym wysuszono pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze pokojowej. Sól te poddano pirolizie w 20—30 graniowych porcjach pod warstwa 220 ml ksylenu w temperaturze 125° az do czasu gdy ustalo wydzielanie sie gazu. Mie¬ szanine ochlodzono i ekstrahowano roztworem kwasnego weglanu sodowego w celu oddzielenia kwasu a-metylo-3-fluorohydrocynamonowego od obojetnych produktów ubocznych. Ekstrakt odbar¬ wiono weglem aktywnym. Z bezbarwnego przesa¬ czu otrzymano kwas o niskiejHemperaturze topnie¬ nia przez zakwaszenie w temperaturze 0° i pociera¬ nie scianek naczynia az do czasu gdy pierwotnie oleisty osad zaczal krystalizowac.Etap D: Wytwarzanie 5-fluoro-2-metyloindanonu.Produkt z etapu C ogrzewano z 10-krotna iloscia wagowa kwasu polifosforowego w temperaturze 80—90° przez 2 godziny.Otrzymany plyn wlano do 1 litra lodowatej wo¬ dy, mieszano przez pól godziny i ekstrahowano 3-krotnie 100 ml eteru. Polaczone ekstrakty prze¬ myto woda i roztworem kwasnego weglanu sodo¬ wego az do czasu gdy faza eterowa byla obojetna, po czym ekstrakt wysuszono siarczanem sodowym i odparowano. Otrzymano 5-fluoro-2-metyloinda- non w postaci zóltego oleju.Etap E: Wytwarzanie 5-fluoro-2-metylo-l-(4/- -metylotiobenzylo)-1-indanolu.Roztwór bromku 4-metylotiobenzylomagnezowe- go otrzymano z 45,8 g bromku 4-metylotiobenzylu (0,2 mola) w 500 mililitrach eteru. Roztwór ten wkroplono do szybko mieszanego roztworu 32,8 g (0,2 mola) 5-fluoiro-2-metylo-indanonu w 1 litrze bezwodnego eteru w temperaturze 0° z taka szyb¬ koscia ze test Gilmana na wolny odczynnik Grig- narda nigdy-nie byl dodatni. Przy koncu tej opera¬ cji zimna mieszanine wlano do 500 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku amonowego. Oddzielono warstwe eterowa, przemyto ja az do zupelnego usuniecia chlorku amonowego i wysuszono siarcza¬ nem magnezowym. Otrzymany roztwór odparowa¬ no pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymano po¬ zostalosc, która byla indanolem.Etap F: Wytwarzanie 5-fluoro-2-metylo-l(4'-me- tylotiobenzylo)-indenu.Produkt z etapu E rozpuszczono w mieszaninie 600 ml bezwodnego eteru i 60 ml suchej pirydyny.Otrzymana mieszanine mieszano ochraniajac przed wilgocia w temperaturze minus 10° i wkroplono 31 g chlorku tionylu. Po zakonczeniu reakcji po¬ zwolono mieszaninie osiagnac temperature poko¬ jowa (spontanicznie przy mieszaniu) po czym wy¬ lano ja do jednego litra wody. Oddzielono war¬ stwe eterowa, przemyto woda, wysuszono siarcza¬ nem magnezowym i odparowano. Pozostalosc prze¬ krystalizowano z heksanu.Etap G: Wytwarzanie kwasu 5-iluoro-2-metylo- -1-(4'-metylosulfinylobenzylideno)-3-indenyloocto- wego.Roztwór 7,61 g (0,1 mola) krystalicznego kwasu glikolowego w 120 ml pirydyny zobojetniono przez dodanie 40% roztworu wodorotlenku benzylotrójme- tyloamoniowego Triton B w pirydynie) okolo 42 ml.Nastepnie dodano jeszcze 1 ml Tritonu B i 30 ml benzenu. Roztwór umieszczono w kolbie zaopatrzo¬ nej w kolumne frakcjonujaca i rurke wprowadza¬ jaca do azotu, po czym starannie odpowietrzono za pomoca czystego azotu i dodano 33,04 g (0,1 mola) -fluoro-2-metylo-1-(4'-metalotiobenzylo)-indenu.Mieszanine destylowano bardzo wolno pod azotem.Otrzymano heteroazeotrop zlozony z benzenu, wody i pirydyny. Mieszanine ogrzewano az do czasu gdy nie otrzymywano wiecej wody, nastepnie usunieto benzen. Powyzszy roztwór ochlodzono do tempera- 40 45 50 55 6089 242 6 tury pokojowej, odlaczono zródlo azotu, a roztwór mieszano przy dostepie powietrza. Nadtlenek 3-in- denylu tworzy sie zarówno przez odwodornienie do fulwenu jak i przez utlenienie tioeteru do sulfo- tlenku.Roztwór pozostawiono w kontakcie z powietrzem az do czasu gdy próbka pod azotem nie wykazy¬ wala pozytywnego testu jodowoskrobiowego. Na¬ stepnie oddestylowano pirydyne pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc traktowano 200 ml nor-1 malnego kwasu octowego. Otrzymano osad suro¬ wego kwasu 5-fluaro-2-metylo-l-(4'-metylosulfiny- lobenzylideno)-3-indenylo-octowego, który przekry- stalizowano i otrzymano produkt o temperaturze topnienia 184^186°.Przyklad II. Etap A: Wytwarzanie 5-fluoro- -2-metylo-l-(4'-metylosulfinylobenzylo)-indenu.Do roztworu 0,1 mola l-(4'-metylotiobenzylo)-2- -metylo-5-fluoroindenu w 100 ml benzenu wkroplo- no przy mieszaniu 1086 g (0,1 mola) podchlorynu trzeciorzedowego butylu. Gdy zniknal poczatkowy zólty kolor oddestylowano, rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostaly sulfotlenek zuzyto bezposrednio w nastepnym etapie.Etap B: Wytwarzanie kwasu 5-fluoro-2-metylo-l- -(4/metylosulfinylobenzylideno)-3-indenylooctowego.Z przykladu I, etap G, lecz uzywajac sulfotlenek z przykladu 2, etap A zamiast tio-zwiazku uzytego w przykladzie I etap G, otrzymano kwas 5-fluoro- -2-metylo-l-(4-metylosulfinylobenzylideno)-3-inde- nylo-octowy, o temperaturze topnienia 184—186°. PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego kwasu 5-fluoro-2- -metylo-l-(4/-metylosulfinylobenzylideno-3-indeny- looctowego o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie kondensacji z kwasem gli- kolowym w obecnosci wodorotlenku arylotrójalkilo- amoniowego w warunkach powodujacych odwod¬ nienie, a nastepnie poddaje dzialaniu powietrza. ch2cooh Wzór 189 242 HOChUCOOH ^TCH3 Triton B CHo O 0<-SCH3 Wzór 2 Wzór 1 H R)C00N(CHJo 2 | 3 3 SCHEMAT 0<-SCH3 H00N l^ii~CH3 CH2C6H CH2 0<^SCH3 Druk WZKart. Zam. D-5035. Cena 10 zl PL PL PL