PL89138B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego kwasu 5-fluoro-2-metylo-1-/4'-metylosulfinylo- benzylideno/-3-indenylooctowego o wzorze 1, o wlasciwosciach przeciwzapalnych, dzialaniu przeciwbólowym i obnizajacym goraczke, w zwiazku z tym jest uzyteczny w leczeniu chorób zwiazanych z bólami, podwyzszona temperatura ciala lub stanami zapalnymi. W leczeniu tego rodzaju schorzen kwas 5-fluoro-2-metylo-1-/4'-metylo- sulfinylo-benzylideno/-3-indenylooctowy moze byc stosowany zewnetrznie, doustnie, doodbytniczo lub pozajeli¬ towe w dawkach od okolo 0,1 mg do 50 mg na 1 kg wagi ciala dziennie (korzystnie od okolo 1 mg do 15 mg na 1 kg wagi ciala dziennie).Jest rzecza oczywista dla fachowca w tej dziedzinie, ze kwas 5-fluoro-2-metylo-1-/4'-metylo-sulfinylobenzy- lideno/-3-indenylo-octowy mozna przeksztalcic w izomery cis i trans za pomoca znanych metod. W izomerze cis grupa benzylidenowa polozona jest pod pierscieniem fenylowym pierscienia indenowego. Izomer cis jest chemicznie bardziej stabilny, a biologicznie bardziej aktywny od izomeru trans.Atom siarki w kwasie 5-fluoro-2-metylo-1-/4'-metylosulfinylo-behzylideno/-3-indenylo-octowym jest asy¬ metryczny, wobec czego kwas ten moze byc rozdzielony na izomery (+) i (—) za pomoca znanych metod. Kwas ten jest polimorfoliczny i moze wystepowac w róznych postaciach krystalicznych, wobec czego moze byc wyodrebniony w postaci cial stalych o róznych temperaturachtopnienia. j Dotychczas inne kwasy 1-benzylideno-3-indenylooctowe otrzymywano za pomoca reakcji Claisena przez kondensowanie podstawionego benzaldehydu z podstawionym estrem kwasu octowego lub za pomoca reakcji Reformatsky'ego przy uzyciu estru kwasu alfa-halogeno-propionowego. Przez redukcje i hydrolize otrzymanego nienasyconego estru otrzymywano kwas beta-arylo-propionowy, który po zamknieciu pierscienia przechodzil w indanon. Nastepnie za pomoca reakcji Reformatsky'ego lub Wittiga wprowadzono boczny lancuch a podstaw¬ nik w polozeniu 1 wprowadzono do otrzymanego kwasu indenylooctowego lub estru kwasu indenylo-octowego przez reakcje z aromatycznym aldehydem lub ketonem o odpowiednim wzorze strukturalnym i odwodnienie.Sposób wedlug wynalazku polega zasadniczo na przeprowadzeniu odpowiedniego podstawnika w poloze¬ niu 3 w zwiazku wyjsciowym w reszte kwasu octowego na drodze hydrolizy.Jako zwiazki wyjsciowe, poddawane hydrolizie moga byc stosowane trzy zwiazki, o wzorach 2, 3 lub 4.2 89138 W przypadku prowadzenia hydrolizy zwiazku o wzorze 2 reakcja polega na prostej hydrolizie grupy nitrylowej do grupy karboksylowej. W przypadku zastosowania zwiazków o wzorach 3 lub 4 zachodzi w toku reakcji hydroliza, dekarboksylacja i w ostatecznej fazie znów hydroliza. W efekcie tych hydrolitycznych reakcji uzyskuje sie zadany kwas 3-indenylooctowy o wzorze 1.Sposobem wedlug wynalazku poddaje sie hydrolizie zwiazek o wzorze 2. Mozna równiez zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, traktowac goracym kwasem lub alkaliami albo zwiazek o,wzorze4, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, traktowac rozcienczonym wodorotlenkiem sodu lub potasu, a nastepnie zakwasic.W wyniku tych reakcji powstaje zwiazek o wzorze 1.Ponizsze przykladu ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I.Etap A. 5-fluoro-2-metylo-1-/4'-metylosulfinylobenzylo/-inden.Do roztworu 0,1 mola 1-/4'-metylotiobenzylo/-2-metylo-5-fluoroindenu w 100 ml benzenu wkroplono przy mierzaniu 1086 g (0,1 mola) podchlorynu trzeciorzedowego butylu. Gdy zniknal poczatkowy zólty kolor oddestylowano rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostaly suIfotlenek uzyto bezposrednio w nastepnym etapie.Etap B. Kwas5-fluoro-2-metylo-1-/4'-metylosulfinylobenzylideno/-3-indenylo-octowy.Roztwór 7,61 g (0,1 mola) krystalicznego kwasu gl i kolowego w 120 ml pirydyny zobojetniono przez dodanie 40% roztworu wodorotlenku benzyIotrójmety Ioamon iowego Tri ton B w pirydynie (okolo 42 ml).Nastepnie dodano jeszcze 1 ml Tritonu B i 30 ml benzenu. Roztwór umieszczono w kolbie zaopatrzonej w kolumne frakcjonujaca i rurke wprowadzajaca do azotu, po czym starannie odpowietrzono za pomoca czystego azotu i dodano 33,04 g (0,1 mola) 5-fluoro-2-metylo-1-/4'-metylosulfinylobenzylo/-indenu. Mieszanine destylowano bardzo wolno pod azotem. Otrzymano heteroazeotrop zlozony z benzenu, wody i pirydyny.Mieszanine ogrzewano az do czasu gdy nie otrzymywano wiecej wody, nastepnie usunieto benzen. Powyzszy roztwór ochlodzono do temperatury pokojowej, odlaczono zródlo azotu. Roztwór pozostawiono w kontakcie z powietrzem az do czasu gdy próbka pod azotem nie wykazywala pozytywnego testu jodowoskrobiowego.Nastepnie oddestylowano pirydyne pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc traktowano 200 ml normalnego kwasu octowego. Otrzymano osad surowego kwasu 5-fluoro-2-metylo-l74/1metylosulfinylobenzylideno/-3- indenylo-octowego, który przekrystalizowano i otrzymano produkt o temperaturze topnienia 184-186°C.Przyk lad II.Etap A. 5-fluoro-2-metylo-1-/4'-metylosulfinylobenzylideno/-inden. -fluoro-2-metylo-l74';metylenosulfinylobenzylo/-ij?den (0,1 mola), 7,68 g (0,043 mola) N-bromosukcyni- midu i 0,8 g nadtlenku benzoilu w 800 ml suchego czterochlorku wegla ogrzewano do wrzenia w obecnosci swiatla slonecznego lub równowaznego zródla promieni nadfiolkowych przez 50 minut. Nastepnie calosc ochlodzono, odsaczono sukcynimid, odparowano czterochlorek wegla i otrzymano pozostalosc, która byla 3-bro» mo-5-fluoro-2-metylo-1-/4'-metylosulfinylobenzylo/-indenem, który przekrystalizowano z czterochlorku wegla. Produkt ten rozpuszczono w 200 ml suchej pirydyny i refluksowano przez 3 godziny, po czym wlano do lodowatej wody i zakwaszono stezonym kwasem solnym. Odsaczono 5-fluoro-2-metylo-l74'-metylosulfinyloben- zylidenoAinden i przekrystalizowano z czterochlorku wegla.Etap B. Kwas 5-fluoro-2-metylo-1-/4'-metylosulfinylobenzylideno/-3-indenylo-octowy.Postepujac wedlug przykladu I, etap B otrzymano kwas 5-fluoro-2-metylo-l74'-metylosultinylobenzyli- deno/-3-indenylo-octowy o temperaturze topnienia 184—186°.Przyklad III.Etap A. 3-bromo-5-fluoro-2-metylo-l74'-metylosulfinylobenzyhdeno/-inden.Produkt z przykladu II etap A (0,05 mola) rozpuszczono w 100 ml bezwodnego kwasu octowego i przy mieszaniu dodano nadbromek bromowodorku pirydyniowego z taka szybkoscia, ze kolor nie otrzymywal sie.Produkt wlano do wody zawierajacej nieco kwasu siarkowego, a wytracony zwiazek bromowy przekrystalizo¬ wano z benzenu.Etap B. Bromek trójfenylo7l74'-rnetylosulfinylobenzylideno/-2-metylo-5-fluoro-indenylo/karboetoksy- metylo-fosfoniowyr Mieszanine 0,05 mola powyzszego bromo-zwiazku i 17,42 g (0,05 mola) trójfenylofosfino-karboetoksyme- tylenu rozpuszczono w 200 ml bezwodnego chlorku metylenu i ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu.Stopniowo wydzielal sie czwartorzedowy bromek fosfoniowy, który przekrystalizowano z mieszaniny octanu89138 3 etylu i chloroformu.Etap C. Kwas 5-fluoro-2-metylo-l74'-metylosulfinylobenzylideno/-3-indenylo-octowy.Sól fosfoniowa z etapu B (0,025 mola) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna z 200 ml 1-normalnego wodorotlenku potasowego w mieszaninie etanolu i wody (1:1) przez jedna godzine. Po ochlodzeniu mieszanine wlano do 2 litrów wodyi odsaczono tlenek trójfenylofosfiny. Zadany kwas uzyskano przez zakwaszenie przesaczu. Jego temperatura topnienia wynosila 184—186°.Przyklad IV.Etap A. 5-fluoro-2-metylo-1-/4'-metylosulfinylobenzylo/-3-indenylo-metanol.Produkt z przykladu I etap A (0,1 mola) rozpuszczono w 200 ml suchego czterohydrofuranu i przy mieszaniu pod azotem wkroplono w temperaturze wrzenia 50 ml handlowego 2-normalnego bromku metylomag- nezu w mieszaninie czterohydrofuranu i benzenu. Gdy ustalo wydzielanie sie metanu suchy aldehyd mrówkowy przepuszczano przez szybko mieszany i chlodzony w lodzie roztwór az do czasu gdy test Gilmana stal sie ujemny. Nastepnie mieszanine wlano do nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahowano indenol trzykrotnie 100 ml porcjami benzenu. Ekstrakt przemyto trzykrotnie woda, wysuszono siarczanem sodowym i zatezono do krystalizacji.Etap B. Bromek 5-fluoro-2-metylo-1-/4'-metylosulfinylobenzylo/-3-indenylometylu.Produkt z etapu A (17,92 g 0,05 mola) rozpuszczono w 100 ml suchego toluenu, dodano 3,96 g (0,03 mola) suchej pirydyny i przy chlodzeniu w lodzie wkroplono przy mieszaniu roztwór 2,96 g (0,025 mola) chlorku tionylu w 25 ml suchego toluenu. Po zakonczeniu reakcji roztwór toluenowy siarczynu indenylometylu odsaczono od chlorowodorku pirydyny, a nastepnie traktowano 80 ml bromowodorku pirydyny. Zawiesine ochlodzono do temperatury 0° i przy mieszaniu wkroplono 5,20 g (0,025 mola) bromku tionylu w 50 ml toluenu. Calosc mieszano az do czasu gdy ustalo wydzielanie sie dwutlenku siarki. Rozpuszczalnik usunieto w temperaturze pokojowej pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc uzyto natychmiast w nastepnym etapie.Etap C. Bromek 5-fluoro-2-metylo-1-/4' metylosulfinylobenzylideno/-3-indenylo-metylu.Produkt z etapu B odwodorniono jak w przykladzie 11 etap A.Etap D. Kwas 5-fluoro-2-metylo-l74'-metylosulfinylobenzylideno/-indenylo-octowy.Produkt z etapu B (10,54 g, 0,025 mola) rozpuszczono w 100 ml suchego eteru i wkroplono w atmosferze azotu przy mieszaniu i chlodzeniu do 6,5 g aktywowanych wiórków magnezowych w 100 ml eteru. Po zakonczeniu tworzenia sie odczynnika Grignarda przepuszczono strumien suchego dwutlenku wegla przez powierzchnie mieszanego roztworu az do czasu gdy test Gilmana stal sie ujemny. Produkt reakcji wlano do 50 ml 2-normalnego kwasu octowego. Oddzielono warstwe eterowa, przemyto ja woda, wysuszono siarczanem sodowym i chromatografowano na zelu krzemionkowym w celu odzyskania kwasu 3-indenylo-octowego, który po przekrystalizowaniu topnial w temperaturze 184—186°.PrzykladV- 4 :l Etap A. 5-fluoro-2-metylo-1-/4'-metylosulfinylobenzylideno/-3-indenylo-acetronitryl. 3-bromometylo-inden z przykladu IV etap C, traktuje sie cyjankiem sodu w dwumetylosulfotlenku standardowa metoda.Etap B. Kwas 5-fluoro-2-metylo-1-/4-metylosulfinylobenzylideno/-3-indenylo-octowy. 8,5 g (0,025 mola) indenylo-acetonitrylu z etapu A ogrzewa sie do wrzenia 30% kwasu siarkowego w ciagu 1 godziny. Mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu, ekstrakt suszy i odparowuje. Otrzymuje sie kwas 3-indenylo- octowy o temperaturze topnienia 184—186°C.Przyklad VI.Etap A. 5-fluoro-2-metylo-1-/4'-metylosulfinylobenzylideno/-3-indenylo-a-cyjanooctan etylu. 3-Bromozwiazek z przykladu III etap A traktowano równowazna iloscia soli pochodnej cyjanboctanu \j etylowego metoda standardowa i otrzymano zadany 3-indenylo-a-cyjanooctan.Etap B. Kwas 5-fluoro-2-metylo-1-/4'-metylosulfinylobenzylideno/-3-indenylo-octowy. ,2 g (0,025 mola) a-cyjanooctanu z etapu A ogrzewano do wrzenia przez 12 godzin w mieszaninie (1 :2) % kwas solny i kwas octowy az do unikniecia pasma odpowiadajacego nitrylowi w widmie w podczerwieni próbki mieszaniny reakcyjnej. Po odparowaniu, rozpuszczeniu w kwasnym weglanie, traktowaniu weglem i zakwaszeniu otrzymano kwas 3-indenylooctowy. Przekrystalizowanie spowodowalo zwiekszenie temperatury topnienia do 184-186°.Przyklad VII.Etap A. 5-fluoro-2-metylo-1-/4'-metylosulfihylobe.nzylideno/-3-indenylo-a-maleinian dwuetylu. Bromozwia- zek z przykladu III etap A traktowano równowazna iloscia sodo-pochodnej malonianu dwuetylu metoda standardowa i otrzymano zadany 3-indenylo-a-malonian.4 89138 Etap B. Kwas 5-fluoro-2-metylo-l74-metylosulfinylobenzylideno/-3-indenylo-octowy. 13,2g (0,033 mola) 3-indenylo-maleinianu z etapu A w 100 mililitrach etanolu traktowano przez krótki okres czasu w temperaturze 100° 20% roztworem lugu az do rozpuszczenia. Przez zakwaszenie 50% kwasem siarkowym otrzymano natychmiastowa dekarboksylacja wytracenie sie kwasu 3-indenylooctowego o temperatu¬ rze topnienia 184—186°C (po przekrystalizowaniu). PL PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego kwasu 5-fluoro-2-metylo-1-/4'-metylosulfinylobenzylideno/-3-indenyloo- ctowego o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie hydrolizie.

2. Sposób wytwarzania nowego kwasu 5-fluoro-2-metylo-1-/4'-metylosulfinylobenzylideno/-3-indenylooc- towego o wzorze 1,znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, tcaktuje sie goracym kwasem lub alkaliami.

3. Sposób wytwarzania nowego kwasu 5-fluoro-2-metylo-1-/4'-metylosulfinylobenylideno/-3-indenyloo- ctowego o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, traktuje sie rozcienczonym wodorotlenkiem sodu lub potasu, a nastepnie zakwasza. CH2COOH 0«-SCH3 0«-SCH- Wzór 1 Wzór 3 CH2CN H(COOR). 0«-SCH, 0<-SCH3 Wzór 2 Wzór A Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL PL PL