PL89134B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego kwasu 5-fluoro-2-metylo-1-(4'-metylosulfinylo- benzylideno)-3-indenylo-octowego o wzorze 1, o wlasciwosciach przeciwzapalnych, dzialaniu przeciwbólowym i obnizajacym goraczke, w zwiazku z tym jest uzyteczny w leczeniu chorób zwiazanych z bólami, podwyzszo¬ na temperatura ciala lub stanami zapalnymi. W leczeniu tego rodzaju schorzen kwas 5-fluoro-2-metylo«1-(4'-me- tylosulfinylo-benzylideno)-3-indenylo-octowy moze byc stosowany zewnetrznie, doustnie, odbytniczo lub poza- jelitowo w dawkach od okolo 0,1 do 60 mg na 1 kg wagi ciala dziennie (korzystnie od okolo 1 mg do 15 mg na 1 kg wagi ciala dziennie).Jest rzecza oczywista dla fachowca w tej dziedzinie, ze kwas 5-fluoro-2-metylo-1-(4'-metylosulfinylo-benzy- lideno)-3-indenylo-octowy mozna przeksztalcic w izomery cis i trans za pomoca znanych metod. W izomerze cis grupa benzylidenowa poloza jest pod pierscieniem fenylowym pierscienia indenylowego. Izomer cis jest chemicz¬ nie bardziej stabilny, a biologicznie bardziej aktywny od izomeru trans.Atom siarki w kwasie 5-fluoro-2-metylo-1-(4'-metylosulfinylo-benzylideno)-3-indenylo-octowym jest asy¬ metryczny, wobec czego kwas ten moze byc rozdzielony na izomery (+) i (—) za pomoca znanych metod. Kwas ten jest polimorficzny i moze wystepowac w róznych postaciach krystalicznych, wobec czego moze byc wyodre¬ bniony w postaci cial stalych, o róznych temperaturach topnienia.Dotychczas inne kwasy 1-benzylideno-3-indenylooctowe otrzymywano za pomoca reakcji Claizena przez kondensowanie podstawionego benzaldehydu z podstawionym estrem kwasu octowego lub za pomoca reakcji Reformatsky'ego przy uzyciu estru kwasu alfa-halogenopropionowego. Przez redukcje i hydrolize otrzymanego nienasyconego estru otrzymywano kwas beta-arylo-propionowy, który po zamknieciu pierscienia przechodzil w indanon. Nastepnie za pomoca reakcji Reformatakye'go lub Wittiga wprowadzono boczny lancuch a podsta¬ wnik w polozeniu 1 wprowadzono do otrzymanego kwasu indenylo-octowego lub estru kwasu indenylo-octowe- go przez reakcje z aromatycznym aldehydem lub ketonem o odpowiednim wzorze naturalnym i odwodnienie.Sposób wedlug wynalazku opiera sie na fakcie ze rózne estry, takie jak proste estry alkilowe, estry dwuhydropiranylu, trzeciorzedowego butylu, winylu lub allilu ulegaja hydrolizie kwasowej. Równiez amidy r bezwodniki kwasu znajdujace sie w lancuchu bocznym kwasu octowego ulegaja hydrolizie kwasowej i daja /2 89 134 zadany kwas indenylo-octowy. Prawie wszystkie estry, amidy i bezwodniki ulegaja równiez hydrolizie alkalicznej.Niektóre estry, takie jak estry trójmetyIosi Iilowe i inne estry trójalkilosililowe ulegaja hydrolizie bez pomocy katalizatora pod wplywem wody.Wiele estrów kwasu indenylo-octowego, takich jak ester t-butylowy i cztero-hy- dropiranylowy, daje kwas indenylooctowy w wyniku pirolizy grupy estrowej, w obecnosci katalitycznych ilosci kwasu p-toluenosulfonowego. Inne estry, takie jak ester benzylowy, mozna rozszczepic przez uwodornienie katalityczne.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza grupe —CH2COORi., w której Rt oznacza rodnik alkilowy lub aralkilowy, grupe —CH2—CON(R2)2, w której R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub aralkilowy, grupe —CH2CO—CO—OR3, w której R3 oznacza rodnik alkilowy lub aralkilowy, poddaje sie hydrolizie, ewentualnie w obecnosci katalizatorów kwasowych lub zasado¬ wych. Korzystnie poddaje sie hydrolizie bez uzycia katalizatora zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza grupe —CH2COORi, w której Rt oznacza grupe trójalkilosililowa.Równiez korzystne jest poddawanie zwiazku o wzorze 2, w którym R oznacza grupe —CH2COORi, w której Ri oznacza grupe lll-butylowa lub czterowodoropiranylowa, hydrolizie pod wplywem ciepla.Sposób wedlug wynalazku obejmuje róWniez poddawanie zwiazku o wzorze 2, w którym R oznacza grupe —CH2COORi, w której Ri oznacza grupe benzylowa, wodorolizie w obecnosci wodoru jako katalizatora.Wszystkie opisane powyzej reakcje prowadza do uzyskania kwasu 5-fluoro-2-metylo-1-(4'-metylosu|finylo- benzyljdeno)-3-indenylooctowego.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady.Przy klad I.Etap A: 5-fluoro-2-metylo-1-(4'-metybsulfinylobenzylo)-inden.Do roztworu 0,1 mola 1-(4'-metylotiobenzylo)-2-metylo-5-fluoroindenu w 100 ml benzenu wkroplono przy mieszaniu 1086 g (0,1 mola) podchlorynu trzeciorzedowego butylu. Gdy zaniknal poczatkowy zólty kolor, oddestylowano rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostaly sulfotlenek uzyto bezposrednio w nas¬ tepnym etapie.Etap B: kwas 5-fluoro-2-metylo-1-(4'-meiylosulfinylobenzylideno)-3-indenylo-octowy.Roztwór 7,61 g (0,1 mola) krystalicznego kwasu glikolowego w 120 ml pirydyny zobojetniono przez do- i danie 40% roztworu wodorotlenku benzylotrójmetyloamoniowego Triton B w pirydynie) okolo 42 ml. Naste¬ pnie dodano jeszcze 1 ml Tritonu B i 30 ml benzenu. Roztwór umieszczono w kolbie zaopatrzonej w kolumne frakcjonujaca i rurke wprowadzajaca do azotu, po czym starannie odpowietrzono za pomoca czystego azotu i dodano 33,04 g (0,1 mola) 5-fluoro-2-metylo-1-(4'-metylosulfinylobenzylo)-indenu. Mieszanine destylowano bardzo wolno pod azotem. Otrzymano heteroazeotrop zlozony z benzenu, wody i pirydyny. Mieszanine ogrze¬ wano az do czasu gdy nie otrzymywano wiecej wody, nastepnie usunieto benzen. Powyzszy roztwór ochlodzono do temperatury pokojowej odlaczono zródlo azotu. Roztwór pozostawiono w kontakcie z powietrzem az do czasu gdy próbka pod azotem nie wykazywala pozytywnego testu jodowoskrobiowego. Nastepnie oddestylo¬ wano pirydyne pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc traktowano 200 ml normalnego kwasu octowego.Otrzymano osad surowego kwasu 5-fluoro-2-metylo-1-(4'-metylosulfinylobenzylideno)-3-indenylo-octowego, który przekrystalizowano i otrzymano produkt o temperaturze topnienia 184—186°C.Przyklad II.Etap A: 5-fluoro-2-metylo-1 -(4'-metylosulfinylobenzylo)-3-indenylometanol.Produkt z przykladu I etap A (0,1 mola) rozpuszczono w 200 ml suchego czterohydrofuranu i przy miesza¬ niu pod azotem wkroplono w temperaturze wrzenia 50 ml handlowego 2-normalnego bromku metylomagnezu w mieszaninie czterohydrofuranu i benzenu. Gdy ustalo wydzielanie sie azotu suchy aldehyd mrówkowy prze¬ puszczono przez szybko mieszany i ochlodzony w lodzie roztwór az do czasu, gdy test Gilmana stal sie ujemny.Nastepnie mieszanine wlano do nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahowano idenol trzykrotnie 100 ml porcjami benzenu. Ekstrakt przemyto trzykrotnie woda, wysuszono siarczanem sodowym i zatezonodo krystalizacji.Etap B: bromek 5-fluoro-2-metylo-1-(4'-metylosulfinylobenzylo)-3-indenylometylu, Produkt z etapu A (17,92 g, 0,05 mola) rozpuszczono w 100 ml suchego toluenu, dodano 3,96 g (0,05 mola) suchej pirydyny i przy chlodzeniu w lodzie wkroplono przy mieszaniu roztwór 2,97 g (0,025 mola) chlor¬ ku tionylu w 25 ml suchego toluenu. Po zakonczeniu reakcji roztwór toluenowy siarczanu indenylometylu odsa¬ czono od chlorowodorku pirydyny, a nastepnie traktowano 80 ml bromowodorku pirydyny. Zawiesine ochlo¬ dzono do temperatury 0° i przy mieszaniu wkroplono 5,20 (0,025 mola) bromku tionylu w 50 ml toluenu.Calosc mieszano az do czasu gdy ustalo wydzielanie sie dwutlenku siarki. Rozpuszczalnik usunieto w temperatu¬ rze pokojowej pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc uzyto natychmiast w nastepnym etapie.Etap Cr Bromek 5-fluoro-2-metylo-1-(4'-metylosulfinylo-benzylideno)-3-indenylo-metylu.89 134 3 Produkt z etapu B odwodorniono.Etap D. kwas 5-fluoro-2-metylo-1 -(4'-metylosulfinylo-benzylideno)-indenyl(£octawy.Produkt z etapu B (10,54 g, 0,025 mola) rozpuszczono w 100 ml suchego eteru i wkroplono w atmosferze azotu przy mieszaniu i chlodzeniu do 6,5 g aktywowanych wiórków magnezowych w 100 ml eteru. Po zakoncze¬ niu tworzenia sie odczynnika Grignarda przepuszczono strumien suchego dwutlenku wegla przez powierzchnie mieszanego roztworu az do czasu gdy test Gilmana stal sie ujemny. Produkt reakcji wlano do 50 ml 2-normalne- go kwasu octowego. Oddzielono warstwe eterowa, przemyto ja woda, wysuszono siarczanem sodowym i chro- matografowanp na zelu krzemionkowym w celu odzyskania kwasu 3-idenylo-octowego, który po przekrystali- zowaniu topnial w temperaturze 184—186°C.Przyklad III.Etap A. 5-fluoro-2-metylo-1-(4-metylosulfinylobenzylideno)-3-indenylo~acetonitryl. 3-bromometylo-inden z przykladu II etap C, traktuje sie cyjankiem sodu w dwumetylosulfotlenku standar¬ towa metoda.Etap B. Kwas 5-fluoro-2-metylo-1-(4-metylosulfinylobenzylideno)-3-indenylooctowy. 8,5 g (0,025 mola) indenylo-acetonitrylu z etapu A ogrzewa sie do wrzenia 30% kwasem siarkowym w cia¬ gu 1 godziny. Mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu, ekstrakt suszy i odparowuje. Otrzymuje sie kwas 3-inde- nylooctowy o temperaturze topnienia 184—186°C.Przy klad IV.Etap A. 5-fluoro-2-metylo-1:(4'-metylosulfihylobenzylideno)-3-indenylooctan etylu.Postepujac jak w przykladzie III etap A i B, lecz stosujac etanolowy roztwór kwasu siarkowego w etapie B zamiast 30% kwasu siarkowego otrzymano zadany ester etylowy. < Etap B. kwas 5-fluoro-2-metylo-1-(4'-metylosulfinylobenzylideno)-3-indenylo-octowy^ 7,7 g (0,02 mola) estru etylowego cgrzewano z 100 ml 50% etanolu zawierajacego-kilka kropli kwasu siarkowego. Kwasy zobojetniono kwasnym weglanem, roztwór traktowano weglem aktywnym; a wolny kwas 3-indenylooctowy stracil sie przez dodanie kwasu solnego. Jego temperatura topnienia wynosila 184—186°.Przyklad V.Etap A: 5-fluoro-2-metylo-1-(4-metylosulfinylobenzylideno)-3-indenyloacetamid.Postepujac jak w przykladzie III etap A i B, lecz stosujac stezony kwas siarkowy w etapie B zamiast 30% kwasu siarkowego, otrzymano zadany indenyloacetamid.Etap B. kwas 5-fluoro-2-metylo-1-(4'-metylosulfinylobenzylideno)-3-indenylo-octowy. 8,85 g (0,025 mola ) amidu mieszano z 100 ml 25% lugu az do zupelnego rozpuszczenia sie substancji stalych. Przez traktowanie weglem aktywnym i zakwaszenie kwasem mineralnym otrzymano wolny kwas 3-inde- nylo-octowy o temperaturze topnienia 184—186° (po przekrystalizowaniu).Przyklad VI.Etap A: 5- fluoro-2-metylo-1-(4'-metylosulfinylobenzylideno)-3-indenylooctan trójmetylosililu.Do zawiesiny 4,8 g 50% wodorku sodowego w 20 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodano roztwór 0,1 mola kwasu 5-fluoro-2-metylo-1-(4'-metylosulfinylobenzylideno),-3-indenylo-octowego w 80 ml bezwodnego dwumetyliformamidu w ciagu 20 minut w temperaturze 10—20°. Mieszanine reakcyjna chlodzono do temperatu¬ ry 0°—9 g trójmetylochlorosilanu przy mfeszaniu utrzymujac temperature pomiedzy 0—10°. Po uplywie 1 godzi¬ ny wyodrebniono ester trójmetylosulilowy. ¦ Etap B: kwas 5-fluoro-2-metylo-1-(4'-metylosulfinylobenzylideno)-3-indenylo-octowy. « 21,5 g (0,05 mola) estru trójmetylosiIilowego mieszano w 6 ml lodowatej wody zawierajacej 5 ml kwasu octowego. Odsaczono osad i przekrystalizowano z octanu etylu w celu otrzymania czystego kwasu 3-indenylo- octowego o temperaturze topnienia 184—186°.Przyklad VII.Etap A: 5-fluoro-2-metylo-1-(4'-metylosulfinylobenzylideno)-3-indenylo-octan t-butylu. Kwas 5-fluoro-2-metylo-1-(4'-metylosulfinylobenzylideno)-3-indenylo-octowy poddano estryfikowaniu z trzeciorzedowym butanolem metoda klasyczna.Etap B: kwas 5-fluoro-2-metylo-1-(4'-metylosulfinylobenzylideno)-3-indenylo-octowy. ,3 g (0,025 mola) estru t-butylowego w 100 ml benzenu zawierajacego 500 mg kwasu p-toluenosulfo- nowego ogrzewano do wrzenia przez okolo 1 godzine az do konca wydzielania sie izobutylenu. Roztwór przemyto mala iloscia wody, odbarwiono za pomoca 1 g wegla aktywnego, suszono i odparowano. Otrzymano wolny kwas indenylooctowy o temperaturze topnienia 184—186°.Przyklad VIII.Etap A:5-fluoro-2-metylo-1-(4'-metylosulfinylobenzylideno)-3-indenylo-octan benzylu.Kwas 5-fluoro-2-metylo-1-(4'-metylo$ulfinylobenzylideno)-3-indenylo-octowy estryfikowano alkoholem benzylowym metoda klasyczna.4 89134 Etap B: kwas5-fluoro-2-metylo-1-(4-metylosulfinylobenzylideno)-3-indenylo-octowy. 11,3 g (0,025 mola) estru benzylowego kwasu octowego poddano wodorolizie z 1 równowaznikiem wodoru w obecnosci 5 g 5% palladu na weglu. Odsaczono katalizator, a przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z octanu etylu otrzymano wolny kwas octowy o temperaturze topnie¬ nia 184-186°. PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego kwasu 5-fluoro-2-metylo-1-(4'-metylosulfinylobenzylideno)-3-indenylo-o- ctowego o wzorze 1rznamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 w którym R oznacza grupe —CH2COORi, w której Ri oznacza rodnik alkilowy lub aralkilowy, grupe —CH2—CON(R2)2, w której R2 oznacza atom wodo¬ ru, rodnik alkilowy lub aralkilowy, grupe —CH2—CO—COOR3, w której R3 oznacza rodnik alkilowy lub aralkilo¬ wy, poddaje sie hydrolizie, ewentualnie w obecnosci katalizatorów kwasowych lub zasadowych.

2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza grupe -CH2COORi, w której Rt oznacza grupe trójalkilosililowa.

3. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza grupe -CH2COORi, w której Rt oznacza grupe lllrzed.-butylowa lub czterowodoropiranylowa hydrolizuje sie pod wplywem ciepla.

4. Sposób wytwarzania nowego kwasu 5-fluoro-2-metylo-1-(4'-metylosulfinylobenzylideno)-3-indenyloo- ctowego o wzorze 1,znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza grupe —CH2COORi, w której Ri oznacza, grupe benzylowa, poddaje sie wodorolizie w obecnosci metalu jako katalizatora. CH2C00H 0<-SCH3 Wzór 1 O-SCH- Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL PL PL