PL87388B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania krotonylo-N-etylo-o-toluidyny, stosowanej w dermatolo¬ gii przeciw pasozytom skóry oraz jako srodek przeciwswiadowy.

Z opisów patentowych szwajcarskich nr nr 253472, 253473, 259047 oraz z opisów patentowych: Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2505682 oraz Republiki Federalnej Niemiec nr nr 954595, 954596,954597, znany jest ten zwiazek oraz zblizone do niego zwiazki. Z wymienjpnych patentów tylko nieliczne podaja sposób wytwarzania krotonylo-N-etylo-o-toluidny.

Ze szwajcarkiego opisu patentowego nr 253473 znany jest sposób wytwarzania tego zwiazku, polegajacy na etylowaniu krotonylo-o-toluidyny siarczanem dwuetylu w srodowisku bezwodnego ksylenu wobec amidku sodowego. Sposób ten jest niedogodny dla celów produkcyjnych, gdyz wymaga uzycia toksycznego siarczanu dwuetylu oraz wybuchowego amidku sodowego, a ponadto latwopalnego ksylenu. Proces jest niebezpieczny i wymaga zachowania idealnie bezwodnegosrodowiska. ....

Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2505682 znany jest sposób, w którym chlorek krotonylu poddaje sie reakcji z N-etylo-o-toluidyna. W metodzie tej do produkcji chlorku krotonylu stosuje sie chlorek tionylu, przy czym produktami ubocznymi sa silnie zrace chlorowodór i dwutlenek siarki. Agresywne srodowisko w polaczeniu z stosowana w tym procesie stosunkowo wysoka temperatura zmuszaja do uzycia drogich tworzyw do budowy aparatury. Ponadto produkt reakcji jest silnie zanieczyszczony zwiazkami ubocznymi, a wiec wymaga preochlonnego oczyszczania.

W patentach Republiki Federalnej Niemiec nr nr 954595, 954596, 954597, znacznie rozszerzonych w stosunku do patentów szwajcarkich, zastrzezono otrzymywanie srodków grzybo- i insektobójczych, przy czym jako znamienne podano, ze N-alkilotoluidyne lub N-alkiloaniline lub ich sól lub zdolne do reakcj!pochodne przeprowadza sie wznany sposób za pomoca kwasu krotonowego lub jego funkcjonalnych pochodnych jak chloki, bezwodniki, sole, jednoczesnie w obecnosci srodków kondensujacych i wiazacych kwasy, w zwiazki szeregu amidów kwasu krotnowego lub „-mety.okrotnowego. Autorzy tych patentów w zasadzie me: zas rzegaja sposobu prowadzenia reakcji, a jedynie w opisach powoluja sie na metody opisane w literaturze klasycznej.2 87 388 W opisach omawianych patentów podane sa schematy mozliwych reakcji klasycznych i powstajacych przy tym zwiazków ubocznych. W schemacie reakcji klasycznych miesci sie równiez reakcja N-etylo-o-toluidyny z kwasem krotonowym. Schemat tej reakcji ma w tym przypadku tylko znaczenie teoretyczne ze wzgledu na znikoma wydajnosc rzedu 5-10%. Wspomniane w opisach i

Claims (1)

1. zastrzezeniach patentowych bezwodniki nie sa uwzglednione w schematach ani tez w przykladach. Wynika to, z faktu ze metoda acylowania amin bezwodnika¬ mi kwasowymi, poza bezwodnikiem octowym, nie jest stosowana w technice. Proces wytwarzania bezwodników jest uciazliwy ze wzgledu na operacje usuwania odpadowych soli nieorganicznych w warunkach bezwodnych oraz wstepna frakcjonowana destylacje prózniowa bezwodnika w wysokiej temperaturze. Przy otrzymywaniu bezwod¬ nika krotonowego dodatkowa trudnosc stanowi sublimacja kwasu krotonowego w wyzszej temperaturze. Poza tym przy acylowaniu aminy bezwodnikiem krotonowym z polowy bezwodnika powstaje jako produkt odpado¬ wy kwasil krotonowy, podwyzszajacy znacznie koszt acylowania. Bezwodnik kwasu krotonowego z powodu ograniczonego zastosowania jest niedostepny jako techniczny produkt handlowy. Nieoczekiwanie okazalo sie, ze krotonylo-N-etylo-o-toIuidyne mozna otrzymac z bardzo dobra wydajnos¬ cia rzedu (95%) i czystoscia z pominieciem uciazliwych przejsc technologicznych (wyodrebnianie, oczyszczanie, destylacja) w jednym procesie technologicznym, który stanowi przedmiot wynalazku. Wedlug wynalazku, substratem wyjsciowym jest tani kwas krotonowy, który przeprowadza sie w jednej operacji i w tym samym reaktorze w bezwodnik, który z kolei acyluje amine. Eliminuje sie w ten sposób klopotliwe operacje usuwania odpadowych soli nieorganicznych w warunkach bezwodnych i wstepna frakcjono¬ wana destylacje prózniowa bezwodnika krotonowego w wysokiej temperaturze. Koszt bezwodnika jest prawie równy cenie kwasu krotonowego, poniewaz odzyskany kwas bez dodatkowych zabiegów, nawet w wilgotnym stanie, jest normalnym wyjsciowym substratem i wraca do obiegu. W sposobie wedlug wynalazku zbedne jest stosowanie srodków kondensujacych i wiazacych kwasy, bedacych nieodzownym warunkiem sposobów znanych z opisów patentowych Republiki Federalnej Niemiec, poniewaz proces wedlug wynalazku prowadzi sie w srodowisku chlorobenzenu, powstajacy kwas krotonowy nie jest zdysocjowany, wskutek czego zapobiega sie niepozadanej reakcji tworzenia sie jego soli z N-etylo-o-toluidyna. * Sposobem wedlug wynalazku kwas krotonowy, przeprowadza sie w roztworze wodnym w sól sodowa lub potasowa, a nastepnie dodaje chlorobenzen w celu azeotropowego oddestylowania wody, po czym w srodowisku chlorobenzenu wprowadza sie do reaktora tlenochlorek fosforu, a nastepnie N-etylo-o-toluidyne, która w,obec¬ nosci chlorku i fosforanu sodowego lub potasowego reaguje z wytworzonym bezwodnikiem krotonowym, po czym mieszanine alkalizuje sie woda amoniakalna do pH = 8-9 i po rozdzieleniu warstwy wodnej i olejowej, z warstwy olejowej, po ekstrakcji rozcienczonym kwasem siarkowym sladowych ilosci N-etylo-o-toluidyny, które odzyskuje sie przez zobojetnienie ekstraktu do pH = okolo 8, odparowuje sie chlorobenzen i uzyskuje krotonylo-N-etylo- -o-toluidyne. Z sie do procesu. Sposób wedlug wynalazku jest prosty i tanszy, od znanych dotychczas oraz nowy. Nie mozna bylo przewidziec, ze polaczenie dwóch róznych syntez i prowadzenie procesu w jednym reaktorze bez wydzielania i oczyszczania produktów posrednich oraz oddzielania produktów ubocznych i zanieczyszczen pozwoli uzyskac produkt o wymaganej czystosci. Przyklad Do reaktora, wyposazonego w mieszadlo oraz urzadzenie do azeotropowego odwadniania, laduje sie 160 kg kwasu krotonowego, 160 kg wody oraz 75 kg wodorotlenku sodowego. Po uzyskaniu obojetnego roztworu wprowadza sie 500 kg chlorobenzenu i oddestylowuje azeotrop woda-chlorobenzen o temperaturze par 92°C. Chlorobenzen , po wydzieleniu wody, samorzutnie splywa do reaktora. Osiagnawszy calkowite odwodnienie potwierdzone wzrostem temperatury par destylatu do 130°C wprowadza sie stopniowo do reaktora poprzez dozownik roztwór 71 kg tlenochlorku fosforu w 71 leg chlorobenzenu. Po uplywie godziny od wprowadzenia tlenochlorku dodaje sie 125 kg N-etylo-o-toluidyny i przedluza czas reagowania równiez o godzine. Z kolei wprowadza sie do reaktora wode amoniakalna, alkalizujac zawartosc do pH = 8-9 i po wymieszaniu oddziela warstwe wodna od olejowej. Warstwa wodna zawiera krotónian amonu oraz sole nieorga¬ niczne. Przez zakwaszenie wodnego roztworu do pH = okolo 2 wydziela sie okolo 60 kg kwasu krotonowego, który zawraca sie do procesu. Warstwe olejowa ekstrahuje sie 10% roztworem kwasu siarkowego, uwalniajac od sladowych pozostalosci N-etylo-o-toluidyny, a z ekstraktu przez zobojetnienie soda do pH = okolo 8 odzyskuje sie okolo 3-5 kg N-etylo-o-toluidyny. Z pozostalej warstwy olejowej odparowuje sie chlorobenzen z nieznaczna iloscia wody, resztki rozpuszczalnika odparowuje sie w prózni 40 torów, w temperaturze 100°C, a pozostalosc destyluje w prózni 12 torów. Destylat o temperaturze wrzenia 152-155° nie zawiera ani przedgonów ani pogonów i stanowi odpowiedni jakosciowo produkt do wyrobu leku. Z wsadowej ilosci surowców otrzymuje sie 175-180 kg gotowego produktu, co stanowi 95% wydajnosci teoretycznej.87 388 J Zastrzez ( " ic patentowe Sposób wytwarzania krotonylo-N-etyloo toluidyny z kwasu krotonowego, znamienny ty ni, ze kwas krotonowy przeprowadza sie w srodowisku wodnym w sól sodowa lub potasowa, a nastepnie dodaje sie chlorobenzen i ogrzewa oddestylowujac azeotropowo wode, po czym w srodowisku chlorobenzenu do reaktora wprowadza sie tlenochlorek fosforu, a nastepnie N-etylo-o-toluidyne, która reaguje w obecnosci chlorku i fosforanu sodu lub potasu z wytworzonym bezwodnikiem krotonowym, po czym mieszanine alkalizuje sie woda amoniakalna do pil =8*9 i po rozdzieleniu warstwy wodnej i olejowej, z warstwy olejowej, po ekstrakcji rozcienczonym kwasem siarkowym sladowych ilosci N-etyloo-toluidyny. odparowuje sie chlorobenzen i uzysku¬ je sie krotonylo-N-elylo-o-toluidyne a z warstwy wodnej, po zakwaszeniu do pH = okolo 2, kwas krotonowy, który zawraca sie do procesu.