PL86344B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia N-i(trans-4-hydroksycykloheksylo)-i(2-amino- -3,5-dwubromobenzylo)-aminy i jej soli addycyj¬ nych z kwasami.W opisie patentowym RFN nr 1593579 opisano hydroksyeykloheksyloaminy o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub bromu, a R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, i ich sole addycyjne z kwasami, oraz rózne sposoby ich wytwarzania. Zwiazki te oraz ich sole wyka¬ zuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlasz¬ cza wykazuja doskonala czynnosc sekretolityczna przy nieznacznej toksycznosci.Szczególnie silne dzialanie sekretolityczne wyka¬ zuja N-'(trans-4-hydroksycykloheksylo) -<2-amino- -3,5-dwubromobenzylo)-amina i jej sole addycyjne z kwasami.Zwiazek ten wytwarza sie jednak sposobem po¬ danym w opisie patentowym RFN nr 1593579 tylko z niewielka wydajnoscia. I tak np. wedlug przy¬ kladu I w tym opisie, na drodze bromowania odpowiedniego zwiazku otrzymuje sie produkt z wydajnoscia równa zaledwie 36% wydajnosci teo^ retycznej.Stwierdzono, ze powyzszy zwiazek mozna wy¬ twarzac z doskonala wydajnoscia, przewyzszajaca 90*/o wydajnosci teoretycznej i wysoka czystoscia sposobem wedlug wynalazku polegajacym na tym, ze nowy zwiazek o ogólnym wzorze 2 poddaje sie redukcji.Redukcje prowadzi sie za pomoca katalitycznie zaktywowanego wodoru, np. za pomoca wodoru w obecnosci niklu Raney'a lub kobaltu jako ka¬ talizatora, za pomoca wodoru in statu nascendi, np. za pomoca zaktywowanego glinu metalicznego, za pomoca amalgamatu sodowego i etanolu, lub cynku i kwasu solnego, albo szczególnie korzy¬ stnie za pomoca kompleksowych wodorków meta¬ li, .takich jak glinowodorek litowy lub borowodo¬ rek sodowy w odpowiednim rozpuszczalniku, ta¬ kim, jak etanol, uklad etanol-woda, czterowodoro- furan, dioksan, dioksan-woda lub eter w tempe¬ raturze nie przekraczajacej temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Ewentualnie otrzy¬ mana wolna zasade mozna, korzystnie bez po¬ przedzajacego wyodrebniania, ewentualnie prze¬ ksztalcic w jej sole addycyjne z kwasami za po¬ moca farmakologicznie dopuszczalnych kwasów nieorganicznych lub organicznych.Nowy zwiazek o ogólnym wzorze 2 otrzymuje sie z wysoka wydajnoscia na dirodze reakcji 2- -amino-3,5-dwubromoibenzaldehydu z trans-4-ami- ino^cykloheksanolem. Reakcja ta zachodzi korzyst¬ nie w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak eta¬ nol lub benzen, korzystnie w obecnosci katalitycz¬ nych ilosci kwasu, np. kwasu p-toluenosulfonowe- go i w temperaturze nie przewyzszajacej tempe¬ ratury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, a zwlaszcza korzystnie wobec oddzielacza wody. 8634486344 3 * 4 Przyklad"I. N-!(2-amirio-3,5-dwubromobenzy- lideno)-trans-4-aminoeyklaheksanol. 500 g chlorowodorku trans-4-aminocykloheksa- nolu zadaje sie roztworem 190 g wodoretlenku po¬ tasowego w 4 litrach goracego absolutnego etano¬ lu, mieszajac ogrzewa do temperatury wrzenia i ponownie chlodzi do temperatury pokojowej. Wy¬ tracony chlorek potasowy odsacza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, przesacz zadaje sie 693 g 4- -amino-SjS-dwubromobenzaldehydu i mieszajac ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po uplywie okolo 20 minut aldehyd roz¬ puszcza sie calkowicie.Roztwór reakcyjny po 4-godzinnym ogrzewaniu w temperaturze wrzenia zateza sie pod próznia wyt^o^rzona za ypontpda strumieniowej pompki wodnej, pozostalosc rozpuszcza sie w 1,8 litra ben¬ zenu, nierozpuszczalny )osad odsacza sie. a prze¬ sacz pozostawia sie w [temperaturze +5°C przez 1 dz%n w celu krystalisicji. Zólto zabarwiony osad odsacza sie, przemywa 400 ml benzenu i 200 ml cykloheksanu i suszy na powietrzu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 124—125,5°C.Temperatura topnienia chlorowodorku 233—234°C (rozklad).Przyklad II. Chlorowodorek N-(trans-4-hy- drok;sycykloheksylo)-(2-ami'no-3,5-dwubrc«mobenzy- lo)-aminy 1000 g N-<2-amino-3,5Hdwubromobenzylideno)- -trans-4-aminocykloheksanom zadaje sie 6 litrami absolutnego etanolu i 100 g borowodorku sodowe¬ go i miesza w ciagu 8 godzin. Po uplywie okolo 2 godzin tworzy sie roztwór. Temperatura reakcji powoli wzrasta w ciagu 3 godzin od 14°C do 29°C, utrzymujac sie w. ciagu 3 godzin na tym poziomie i nastepnie powoli obniza sie. Roztwór reakcyjny pozostawia sie przez noc, po czym nadmiar boro¬ wodorku sodowego ostroznie rozklada sie 0,8 li¬ tra stezanego kwasu solnego, przy czym wytraca sie chlorowodorek NJ(trans-4-hydroksycyklohe-ksy- lo)-(2-ammo-3,5-dwubromobenzylo)-aminy. Rozcien¬ cza sie^l2 litrami wody, aJkalizuje 0,8 litra ste¬ zonego amoniaku i dwukrotnie wytrzasa z por¬ cjami po 3 litry chloroformu.Warstwe organiczna zadaje sie weglem aktywo¬ wanym i siarczanem sodowym, przesacza i zateza pod próznia wytworzona za pomoca strumieniowej pompki wodnej. Pozostalosc rozpuszcza sie w 1,8 litra cieplego absolutnego etanolu, przesacza i za¬ daje absolutnym etanolowym roztworem kwasu solnego, przy czym wykrystalizowuje chlorowodo¬ rek N-(trans-4-hydroksycykioheksylo)-i(2-amino- -3,5-dwubromo,benzylo)-aminy, który po 20 godzin¬ nym pozostawieniu o,dsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa absolutnym etanolem i ace¬ tonem, po czym suszy, otrzymujac 1003 g (91% wydajnosci teoretycznej) produktu.Analogicznie wytwarza sie inne sole addycyjne z kwasami za pomoca innych farmakologicznie do¬ puszczalnych kwasów nieorganicznych lub organi¬ cznych. PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania N-,(trans-4-hydroksyey- kloheksylo)-i(2-amino-3,5-dwubromobenzylo)-aminy i jej soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze N-i(2-amino^3,5-dwubromobenzylideno)-trans-4- -aminocykloheksanol redukuje sie i otrzymana za¬ sade ewentualnie przeksztalca sie w jej sól ad¬ dycyjna z kwasem za pomoca farmakologicznie do¬ puszczalnego kwasu nieorganicznego lub organicz¬ nego.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika, w temperaturze nie przekraczajacej tempe¬ ratury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca kompleksowych wodorków metali.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako kompleksowy wodorek metalu stosuje sie glinowodorek litowy lub borowodorek sodowy. 15 20 25 30 35 :-o?286344 Ft Br. V R, -CH2-N NK WZ0R1 -OH Br. -CH=N NK V„ Br WZ0R2 PL