Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, dwupodstawionych w polozeniu-3 1-fe¬ nylotriazenów o ogólnym wzorze 1, w którym RL oznacza grupe cykloheksylowa, grupe fenyloalkilo- wa zawierajaca w lancuchu alkilowym 1—2 ato¬ mów wegla lub grupe pirydyloalkilowa zawiera¬ jaca w lancuchu alkilowym 1—2 atomów wegla, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—2 atomach wegla, R3 oznacza prosty lub roz¬ galeziony rodnik alkilowy o 1—4, atomach wegla lub grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla..Sposób wytwarzania nowych, triazenów polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie dwuazowaniu, a o- trzymany zwiazek dwuazowy poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze 3, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie.Dwuazowanie zwiazku o wzorze 2 zachodzi w znany sposób przez rozpuszczenie lub sporzadzenie zawiesiny tego zwiazku w wodzie, dzialanie nad¬ miarem stezonego kwasu mineralnego, np. kwasu solnego, i dodawanie azotynu sadowego w wa¬ runkach chlodzenia mieszaniny reakcyjnej. Po za- ^ti&tttmmiu. reakcji dwuazowania, wlewa sie powoli roztwór otrzymanej soli dwuazoniowej do oziebio¬ nego roztworu zawierajacego amine p wzorze 3 oraz nadmiar wodnego roztworu zasady, takiej jak weglan sodowy, a utworzony produkt koncowy poddaje sie w znany sposób dalszej obróbce. 19 u Te sposród produktów koncowych o wzorze 1, w których podstawnik B.t stanowi grupe pirydy¬ loalkilowa zawierajaca 1—2 atomów wegla w lan¬ cuchu alkilowym, a podstawniki R2 i R8 maja wy¬ zej podane znaczenie, ewentualnie przeksztalca sie za pomoca mocnych kwasów, np. kwasów chlo¬ rowcowodorowyeh, w znany sposób w ich sole addycyjne z kwasami.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie np. podane nizej zwiazki o wzorze 1, przy czym gdy podstawnik Rt oznacza grupe pirydyloalkilowa za¬ wierajaca 1—2 atomów wegla w lancuchu alkilo¬ wym, równiez ich sole addycyjne z kwasami: l-[p-/N-cykioheiksylobenzamido/]-3-'me,tylo-3-{a-/m- -pikolilo/]-triazen, l-[p-/N-izopropylobenzamido/]^3-metylo-3-{a-/o- -pikolilo/]-triazen, l-[p-/N-izopropylobenzamido/]-3-metylo-3-[a-/m- -pikolilo/]-triazen, l-[p-/N-izopropylobenzarnido/]^3-metylo-3-[a-/p- -pikolilo/]-triazen, l-[p-/N-izopropylobenzamido/]-3-metylo-3-cyklo- heksylotriazen, l«[p-/N-izopropylo!benzamido/]-3-metylo-3Hbenzylo- triazen, l-[p-/N-metylobenzamido/]-3-metylo-3-0-/o-piry- dyloetylo/]-triazen, l-[p-/N-propylolbenzamido/]-3-metylo-3-[a-/m-piko- lilo/]-triazen, 84 71284 71* l-[p-/N-propylobenzamido/]-3-metylo-3-[a-/p-piko- lilo/]-triazen, l-[p-/N-izobutylobenzamido/]-3-metylo-3-{a-/p^pi- kolilo/]-triazen, l-|p-/N-izobutylobenzamido/]-3-metylo-3-[a-/m-pi- kdlltó/1-triazefl, { l-fp-/W-c^klflpropylobenzamido/]-3-metylo-3-[a-/m- ^pikolilo/]-triazen, l-[p-/N-izopropylobenzami«io/]-3-P-/fenyloetyló/-*.; ; -triazen, l-(p-/^-metylobenzamido/]-3-metylo-3-[a-/m-piko- ililo/G-tjia^en^ , ;; , , . ¦ i-[p-/N4zbpropylótóeiizamido/]-3-metylo-3-(P^/o- -pirydyloetylo/]-triazen, l-[p-/N-etylobenzamido/]-3-metylo-3-{|3-/o-pirydylo- etylo/]-triazen, l-[p-/N-propylobenzamido/]-3-metylo-3-[(3-/o-piry- dyloety}o/]-triazen, l-[p-/N-cyklopropylobenzamido/]^Siinertyi0^3-[p-/o- : -pirydyloetylo/Hriazen, l-[p-/N-propylobenzamido/]-3-metylo-3-[a-/o-piko- lilo/]-triazen, l-[p-/N-cykloheksylobenzamido/]-3-metylo-3-[a-/o- -.pikolilo/]-triazen, 14p-M-cykloftekS3rló^^metyióftfeh^ainidó/]^3^iiie- • tylo-3-{u-/o-pikolilo/]-triazen, l-[p-/N-etylobenzamido/]-3-metylo-3-[a-/o-pikoli- lo/]-triazen, l-[p-/N-etylobenzamido/]-3-metylo-3-[a-/m-piko- liio/]-triazen, l-[p-/N-etylobenzamido/]-3-metydo-3-[a-/p-pikoli- lo/]-tiiaze.n, l-[p-/N,N-dwuetylobenzamido/]-3-metylo-3-[a-/o- -pikolilo/]-triazen, l-[p-/N-izobutylobenzamido/]-3-metylo-3-[a-/p-pi-- koliló/]-triazeh, i4p-/N-metylobeiizamidó/]-3-ttietylo-3-[a-/ iilb/]-triazen, l-tp-/N-cyklopropylobenzamido/]-3-metylo-3-[(x-/o- ^pikdlil6/]-triazen, i4p-/N^cyklóhekfiylo-N-hietyldbetizamidó/]-3-me- tylo-3-P-fenyioetylo-trtazGh, l-[p-/N-cykloheksylo-N-metyldbdnzamido/]^3-me- tylo-3-(a-/o-pirydylo-etyIo/]-triazen, l-[p-/N-propylobenzamido/]-3-metylo-3-0-fenylo- . etylotriazen* l-[p-/N-cykloheksyiobenzainido/]-3-metylo-3-[P-/o- -piry^yloetylo/Hriazen, . l-|p-/^-izopropylobenzamido/]-3-metylo-3-[a-/m- -pikoiilo/]-triazen, l-[p-/N^prppylobenzamido/]-3-metylo-3-t(x-/o-piko- lilo/]-triazen, l-[p^/^-cykloheksylobenzamido/]-3-metylo-3-P-fe- nyloetylotriazen, l-tp^/NfN-dwuetylobenzamido/]-3-lrietyio-3-P-fe- nyloetylotriazen, l-tP!-W,N-dwuetylobenzamido/]-3-metylo-3-[p-/o- -pirydyloetylo/i-triazen, ^l-[p-/N-Gylkoheksylobenzamido/]-3-nietylQ-3-[(x-/&- -pikolilo/]-triazen, i l-tp-M-etyloberizaniidó/]-3-iTie- , tyJó-3-P-fenyloetyJotriazen.Stosowane jako suflastrat -p-amiinokarbónyloahili- _ny p^ifea^cU^ania&iy o wzorze 2 wytwarza sie np. na dró z nadmiarem aminy o ogólnym wzdfzfc 4, W któ- / rym Rj i Ra maja wyzej podafti zfiaeaente, W sro*-a dowisku odpowiedniego razpttózcfcalniKa, takisgó jak ' chlorek metylenu lub Jaeazen, i nastanie tta dro- *e chemicznej lub katalitycznej redukcji, nt. za pomoca wiórków zelaznych i wodnego roztworu kwasu lub za pomoca Pt02 w srodowisku eta¬ nolu.Nowe* triazyny wykazuja silne dzialanie tlumiace » czynnosc immunologiczna* co pozwala tta stosowa¬ lo nie ich zarówno przy przeszczepach organów, jak i w takich schorzeniach* któfych przyczyna jest wzmozone wytwarzanie przeciwcial.' ' I tak ftp. W próbie Wedlug Jerne zwanej testem agar-plytka, przez podawanie w ciagu dnia l-[p-/N- -izopropylobenzamido/l-3-metylo-3-tó-/rri-.piK61ilo/]- -triazenu lub 14p-/N-izópropylobenzamido/]-3<-iB€- tylo-3-[a-/o-pikolilo/]-trtazenu W dftWce 100 rng/kg niemal calkowicie (96°/o wzglednie 93,3%) tlumi sie otjpoffiósc wywolali^ przez owcze erytrocyty. Ta- 2ó kiego rzedu wstrzymanie dzialania uodpamiaja- cego bylo dotychczas mozliwe tylko za pomoca surowicy przeciwlimifocytowej lub za pomoca wy¬ sokich dawek prbkarbazyhy /N-izopropylo-a-/2-me- tylohydrazyno/-p-toluamidu/, przy czym jednak as wystepuja silne dzialania Uboczne, nie majace miej¬ sca w ptkypadku stosowania substancji czynnych wytworzonych sposobem wedlug wynalazku.W celu stosowania w lecznictwie nowe zwiazki miesza sie ze znanymi farmaceutycznymi wypel- niaczami, nosnikami, rozrzedzaczami, srodkami kru- ; szacymi, wiazacymi, poslizgowymi, zageszczajacy¬ mi lub rozcienczajacymi. Jako preparaty farma¬ ceutyczne stosuje sie np. tabletki, drazetki, pigulki, kapsulki lub proszki zawiesinowe. tabletki otrzymuje. si<* przez zmieszanie jednej lub kilku substancji ciynnych ze znanymi srod¬ kami póttitieniezymi, np. i obojetnymi rozcienczal¬ nikami, takimi jak weglan Wapniowy, fosofran Wapniowy lub laktoza, ze" srodkami rozkruszaja- 40 cymi, takimi jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, ze srodkami wiazacymi, takimi jak ste¬ arynian ftiagnezu lub talk, ewentualnie ze srodka¬ mi umozliwiajacymi Utkanie efektu zlozonego, takimi jak kaiib&metolksypolimetylen, karlboksyme- 45 tylocelUldia, oetanonaftalaii celulozy lub polioctan witiylU, nadobnie? wytwafza sie drazetki, powlekajac w fcnany sfJSsÓb ia pomoca srodków stosowanych do powlekania drazetek, takich jak kolidon, szelak, 50 gtfma arataska, dwutlenek tytanu lub dukier, rdze¬ nie flrazetelfc zzymane analogicznie jak tabletki.W celii uzyskania efektu zlozonego w celu unik¬ niecia niezgodnosci skladników* rdaen ewentual¬ nie Sklada sie 8 'kilku wafistw* przy czym stosuje 85 sie substancje gottisenicze podane wyzej przy o- rtiawianiu tabletek.Kapsulki zawlekajace jedna lub kilka substan¬ cji ctynnyfeh sporzadzi sie np. tak, ze substancje czynna ffitesaa sie z obojetnymi nosnikami, takimi ^ jak laktoitó lub sorbit* i otrzymana miaszafiina napelnia sitf kapsulki Zelatynowe.Dawka dzienna pfzy aplikowaniu zwiazku o wao- tfzt* 1 wytWorzbliegb sposobem wedlug wynalazku wynM 50^3tt0 mg --i HUtte byc podawana w 1-^4 6g dawktóh jednttóttlbW^h;84 712 Podane nizej przyklady objasniaja blizej spo¬ sób wedlug wynalazku, nie ograniczajace jego za¬ kresu.Przyklad I. l-[p-N-cykleh€lMsyiobentamido/]-» -3-metylo-3-[a-/m-i-pikOlilo/]-triazen ' Do zawiesiny 6,1 g p-cykloheksylokarbamoilo- aniliny w 200 ml! wody, ochlodzdfttfj do tempera¬ tury + 10°C, dodaje sie 5,* Ml stezonego kWAsli solnego, po czym roztwór chlodzi sle do tempera¬ tury 5°C i zadaje w temperaturze 1—5°C roztwo* rem 2 g azotynu sodowego w 5 ml wody. Tak otrzymany roztwór soli dwuazoliidwej dodaje si£ malymi porcjami{ w temperaturze d—rj5°C do mie¬ szaniny 4,i g lf-metylo-3-pikoliloaminy, 700 ml eteru i 40 ml £n roztworu weglanu sodowego, przy czym powstaje osad.Po 1 godzinnym mieszaniu*, do calosci dodaje sie 300 ml chloroformu, warstwe: organiczna oddziela sie, a warstwe 'wodria ponownie ekstrahuje sie chloroformem. Polaczone roztwory chloroformowe oczyszcza sie, suszy, zateza i przekrystalizowuje z benzenu. Otrzymuje sie 6,4 g <65% Wydajnosci teoretycznej) l-[p-/N-cykloheksylobenzamido/]-3- -metylo-3-{a-/m-tikolilo/]-triazenU o temperaturze topnienia 157-^159°C.Przyklad II. Hp^N^zópropylobenzamido/H'- -cykiaheksylo-3^metylotriazen g izópfopylokarbamoiloariiliny poddaje sie dwu-« azoWaniU analogicznie jak w przykladzie I. Roz¬ twór zdwuazowanej aitiiny dodaje sie milymi por* cjami w temperaturze 0—SPC do mieszaniny 3,84 g TS-metylocykloheksyloaminy, 500 ml eteru i 40 ml 2n loatWoTtt Weglanu sadowego^ po czym calosc pozostawia de w ciagu 1* gódfcihy W chlodzie; Po przeprowadzonej w znany sposób obróbce che¬ micznej, otrzymana pozostalosc przekryfctalizowuje sle z benzenu. Otrzymuje sie 5*8 g (SS^/o wydaj¬ nosci teoretycznej) podanego w tytule zwiazku o temperaturze topnienia 160—161°C.Stdsowana jako suibstrat p-izopropylokarfoamoiic- aniline wytwarza sie np. nastepujaco: a). N-izopropylo-p-nitrobenzamid Do zawiesiny 250 g (1,35 mola) chlorku p-nitro- benzoilu w 2500 ml chlorku metylenu dodaje sie 185 g (3,13 mola) izopropyloaminy z taka szybko¬ scia, aby temperatura reakcji nie przekroczyla temperatury 40°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 2 godzin, chlodzi do tem¬ peratury pokojowej i odsacza bialy osad. Prze¬ sacz zateza sie do sucha, a pozostalosc przekry- stalizowuje sie z ukladu chloroform-eter naftowy.Otrzymuje sie 259 g (92% wydajnosci teoretycz- ift nej) produktu o temperaturze topnienia 156,5— - b). p-izoptopylokaitoamoiloanilina a. Redukcja katalityczna W srodowisku 800 ml etanolu zawierajacego 1 g Pt08 uwadamia sie 40 g N-izopropylo-n-nitroben- Zamidu az óó ustania wchlaniania wodoru. Po od¬ saczeniu katalizatora i zatezertiu przesaczu otrzy¬ muje jsie 3$,5 g <98°/o wydajnosci teoretycznej) p*-ikopropyloharbamoiioaniliny, która mozna bezpo¬ srednio, bez dodatkowego oczyszczania, stosowac W najblizszym etapie reakcji Produkt wykazuje temperature topnienia 143^4tó6C. 0. Redukcja, chemiczna. ; ; £o zawiesiny • 250 g NJ-iz0pfrapylo-p-nitrobenza- ffiidu lv 2d0(r ml etanolu dodaje sie 250 g opilków zelaznach, a mieszanine njiesza sie w ciagu 15 mi- ftttt w temperaturze pokojowej* Nastepnie do j calosci dodaje sie 1000 ml wody, po czym do mieszaniny.: reakcyjnej wkrapla sie w cia^u 2 godzin 600 ml |4n kwasu solnego, wsku¬ tek czego: temperatura reakcji podwyzsza sie do temperatury 70°fc. Pd zakonczeniu dodawania kwa- ^u, calosc miesza sie jefczcze w ciagu 2 godzin, czym alkalizuje Sn lugiem sodowym i przesa- za, Roztwór suszy sie, a rozpuszczalnik odpedza sie. Po dodaniu do pozostalosci ukladu eter-eter naftowy, otrzymuje sie. 107 g bialych krysztalów, stosowanych bezposrednio w najblizszym etapie reakcji.P r z y ik l a d III. l^-yNnizopropyIobemaimido/l-3- -metylo-'3-[a-/mHpikoliilo/]-triiazetn g p-izopropyldkarbamoiloaniliny dwuazuje sie w znany sposób, zwiazek dwuazowy zobojetnia sie roztworem weglanu sodowego i porcjami dodage go w temperaturze 56C do mieszaniny 4,1 g Itf-ttie- tylo-3-pikoliloaminy rozpuszczone* w 700 ml eteru etylowego i 40 ml 2n roztworu weglanu sódo^ wego. Nastepnie mieszanine ekstrahuje sie eterem, warstwe eterowa przemywa sie woda, suszy i za¬ teza. Po krystalizacji pozostalosci z ukladu n- -heksan-benzen otrzymuje sie 2,8 g (32% wydaj¬ nosci teoretycznej) produktu koncowego o tempe¬ raturze topnienia 116—^1117°C.Przyklad IV. 1-[p-/N-izobutylobenzamido/]-3- -metylo-3-[a-/m-pikolilo/]-triazen ,4 g p-izobutylokarbamoiloaniliny dwuazuje sie w znany sposób, sól dwuazoniowa zobojetnia sie 2n lugiem sodowym i powoli dodaie ja do mie¬ szaniny 4,05* g N-metylo-3-pikoliloaminy rozpusz¬ czonej w 700 ml eteru etylowego i 40 ml 2n lugu sodowego. 8,5 g oleju otrzymanego jako pozosta¬ losc po obróbce krystalizuje powoli w chlodzie po Tablica Przy¬ klad V VI VII VIII IX o wzo¬ rze: 6 i 7 8 1 8 R* o wzo¬ rze: H 1 H H H 1 H | Ra o wzorze: /CH3/2-CH- /CHa/2-CH- /CIV2-CH- 9 CH3-CH2-CH2' Temperatura topnienia °C 141—142 110—liii 126 109-^111 97—9884712: Przy¬ klad X 1X1 XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX .XX XXI XXII •XXIII xxiv xxv XXVI 1 XXVII XXVIII XXIX xxx 1 xxxi Ri o wzo¬ rze: 8 ao 6 7 1 n ¦ 7 7 6 7 7 7 11 11 8 7 11 11 ao 6 1 n Rg o wzo¬ rze: H 1 H H H H H CH* H H H 1 H CHt | CH, H H H H H C^ C2H5 H H Rs o wzorze: ch^ ~n /CH8/2-CH- CHS-CH2-CH2- /CH,/8-CH-CH2/ /CH,/2-CH- j CHj-CH2-CH2- 13 /CHs/2-CH-CH2- CH8 13 12 12 12 CH^-CHg—CHg- 12 /CHa/2-CH- CH^CHB-CH2- \ 12 CgHg CgHs 12 Ofe Temperatura topnienia °C * 104—106 102—404 114—»L15,5 90—91 105 130,5—,132,5 123—124 76—77 103,5^104,5 140—142 163—164 90—92 92^94 i 108^110 1 107—108 118—119 chlorowodorek 110—111 chlorowodorek 122—123 w postaci oleju w postaci oleju 125—126 v 1 100—101 dodaniu ukladu aceton-eter. Otrzymuje sie 3,6 g (39°/o wydajnosci teoretycznej) krystalizowanego z eteru produktu o temperaturze topnienia 70— —72°C.Wyzej omówionymi sposobami otrzymuje sie na¬ stepujace zwiazki, podane nizej w tablicy.- WZÓR 4 WZÓR 5 WZÓR 6 HtN ,R. /= % ^ WZÓR 2 ; —n \ X-N KIÓG 7 O-CH.- N—y WZÓR 8 NH WZÓR 3 H,C NH Ri \ CH— WZÓR A H.C WZÓR ? O' 4 t~ CH,— CH,— ^ -N WZÓR 10 WZÓR 44 O - WZÓR 42 WZÓR 43 PL