PL84559B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pirydo/3,2-d/pirymidyn o wzorze ogólnym 1 w którym 1^ i R2, sa jednakowe lub rózne i oznaczaja, ewentualnie podstawiona nizsza grupe alkilowa grupe morfolinowa, tiomorfolinowa, 1- -oksydo-tiomorfolinowa, 1,1-dwuoksydotiomorfoli¬ nowa, piperydynowa, ewentualnie podstawiona w polozeniu 4 grupa acylowa, karbamylowa, albo niz¬ sza grupa alkilowa grupe piperazynowa, grupe dwualkenolo-aminowa albo alkilenodwuaminowa, a R, oznacza atom wodoru, albo grupe metylowa, i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi albo organicznymi.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza bardzo silne dzialanie wstrzymujace skupianie sie i skle¬ janie trombocytów.Nowe pirydo[3,2-d]pirymidyny wytwarza sie we¬ dlug wynalazku na drodze reakcji zwiazku o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Rj i R2 posiadaja wyzej podane znaczenie, z aldehydem krotonowym wzglednie akroleina albo gliceryna wobec srodka utleniajacego i kwasnego srodka kondensujacego.Reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka utle¬ niajacego i kwasnego srodka kondensujacego ta¬ kiego jak kwas siarkowy albo kwas fosforowy w temperaturze 25°—150°C, jednak najskuteczniej w 100°C. Jako srodki utleniajace wchodza przy tym w rachube nitrobenzen, pieciotlenek arsenu, kwas pikrynowy, kwas nitroibenzenósulfonowy, trójtle¬ nek zelaza, albo chlorek zelazowy. /J. Amer. Chem.Soc. 70, 254 /l948/ i Organie Reactions, tom 7, s. 59—08 Wydawnictwo J. Wiley and Sons, New York 1953/. i Jesli otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Rj i/albo R2 stanowia wolne grupy pi- perazynowe, to moze on byc dodatkowo zacylowa- ny. Dodatkowe acylowanie przeprowadza sie sku¬ tecznie za pomoca odpowiedniego halogenku kwa- io sowego, bezwodnika kwasowego, albo odpowiednie¬ go kwasu przy zastosowaniu oddzielacza wody, albo wobec srodka odciagajacego wode takiego jak N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimid: grupe karba- mylowa wprowadza sie najkorzystniej, dzialaniem cyjanianu metalu alkalicznego w slabo kwasnym roztworze.Zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 2 otrzy¬ muje sie ze znanej z literatury fachowej 2,4-dwu- chloro-5-nitropirymidyny /J. Chem. Soc. 1951, 1568/ 2o przez dwustopniowa wymiane atomów chlorowca w polozeniu 4 i 2 odpowiednia amina o wzorze H—Rx wzglednie H—R2 i nastepnie redukcje gru¬ py nitrowej.Otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna ?s ewentualnie przeprowadzic w ich sole z dopuszczal¬ nymi fizjologicznie kwasami. Odpowiednimi kwa¬ sami okazaly sie, na przyklad kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas winowy so albo kwas meleinowy. 84 55984 559 Jak wspomniano ma wstepie nowe zwiazki o L ogólnym wzorze 1 wykazuja cenne wlasnosci far¬ makologiczne, zwlaszcza bardzo silne dzialanie M wstrzymujace skupianie sie i sklejanie sie trom¬ bocytów. f N Sposród nich rózne zwiazki, jak na przyklad 4-piperazyno-2-/l-oksydo-tiomorfolino/-piry do- O /3,2-d/pirymidyna, 4-pifrerazyno-2-tiomorfolino-pi- rydo/3,2-d/pirymidyna i 2-piperazyno-4-/1-oksydo- p -tiomorfolino/-pirydo-/3,2-d/pirymidyna, wykazuja 10 równiez dzialanie obnizajace cisnienie tetniczne Q krwi.Dzialanie powstrzymujace skupianie sie trombo- cytów mozna wykrywac za pomoca metody Born'a i Cross'a J. Physiol. 170, 397 /1964/ lub K. Bred- din'a Schweiz. Med. Wschr. 95, 655—660 /1965/; dzialanie na sklejanie sie trombocytów mozna o- kreslac za pomoca tak zwanego testu retencji, np. wedlug Morrisa /E. Deutssh, E. Gerlach i K. Moser: 1. Miedzynarodowe sympozjum o przemianie ma¬ terii i o blonowej przepuszczalnosci erytrocytów i trombocytów, Wieden 1969; wydanie Georg Thiema Verlag Stuttgart/; a oddzialywanie przedluzajace czas krwawienia mozna stwierdzic metoda Duke'a /t. Amer. Med. Assoc. 15, 1185 /1910/.Badania przebiegu prowadzone na uspionych ko¬ tach lub na psach /Eckenhoff, Amer. J. Physiol. 148, 582 /1947/. Dzialanie powstrzymujace skupia¬ nie 6ie trombocytów wedlug metody Morrisa i od¬ dzialywanie na przedluzenie czasu krwawienia oznaczono przykladowo dla nastepujacych zwiaz¬ ków: A Maleinian 2-piperazyno-4-tiomorfolino-pirydo- /3,2-d/pirymidyny B Dwuchlorowodorek 2-/N-metylopiperazyno/-4- -tiomorfolino-pirydo/3,2-d/pirymidyny C Dwuchlorowodorek 2-piperazyno-4-/l-oksydo- -tiomorfolino/-pirydo/3,2-d/pirymidyny D Dwuchlorowodorek 2-/N-metylopiperazyno/-4- -/l-oksydotiomorfolino/-pirydo/3,2-d/pirymidyny E Chlorowodorek 2-/dwupropanoloamino/-4-/l - -oksydo-tiomorfolmo/-pirydo/3,2-d/pirymidyny F Chlorowodorek 2-/etanolo-heksanoloamino/-4- l. -l-oksydotiomortolino/-pirydo/3,2-d/pirymidy- ny ^ G Dwuchlorowodorek 2-/piperazyno-4-/l-oksydo- -2-metylotiomorfolino/-pirydo/3,2-d/piiymidy- ny H Dwuchlorowodorek 2-piperazyno-4-morfolino- ~pirydo/3,2-d/pirymidyny I Dwuchlorowodorek 2-/N-metylopiperazyno/-4- -morfolino-pirydo/3,2-d/pirymidyny J Dwuchlorowodorek 2-dwupropanokamino-4- -morfolino-pirydo/3,2^d/pirymidyny K Dwuchlorowodorek 2-piperazyno-4-piperydyno- -pirydo/3,2rd/pirymidyny Chlorowodorek 2-dwupropanoloamino-4-pipery- dyno-pirydo/3,2-d/pirymidyny Dwuchlorowodorek 2-piperazyno-4-/l,l-dwu- oksydo-tiomorfolino/-pirydo/3,2-d/pirymidyny Dwuchlorowodorek 2-tiomorfolino-4-piperazy- no-pirydo/3,2-d/pirymidyny Dwuchlorowodorek 2-/l-oksydotiomorfolino/-4- -ipiperazynoHpitydo/S^/pirymidyny Dwuchlorowodorek 2-piperazyno-4/l-oksydo- -tiomorfolino/-6-metylopirydo/3,2-d/pirymidyny Dwuchlorowodorek 2-tiomorfolino-4-piperazy- no-6-metylopirydo/3,2-d/pirymidyny 1) W celu okreslenia dzialania substancji czyn¬ il nych, powstrzymujacego skupienie sie trombocytów, kazdorazowo odpipetowywuje sie 1 ml ludzkiej krwi do malej probówki oraz badana substancje do koncowego stezenia równego 5 • 10-5 mola/litr.Probówki pozostawia sie w ciagu 10 minut w in- io kubatorze w temperaturze 37°C. Do polowy pro¬ bówki dodaje sie nastepnie po 1 g szklanych pere¬ lek /np. Glass-Beads for gas-chromatography, fir¬ my BDH, Poole, Wielka Brytania/, po czym za¬ mkniete probówki umieszcza sie na tarczy obra- cajacej sie wokól poziomej osi i porusza je w ciagu 1 minuty, dzieki czemu dochodzi do dokladnego zetkniecia perelek szklanych z krwia. Nastepnie krew w tych samych probówkach pozostawia sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, przy so czym zachodzi zadowalajaca sedymentacja erytro¬ cytów. Z warstwy osocza znajdujacej sie nad warstwa sedementacyjna odbiera sie 0,01 ml osocza, rozciencza go roztworem celoskopowym w stosun¬ ku 1:8000 i liczy ilosc plytek w celeskopie /mikro- si skopie biologicznym/. Okresla sie z 4—6 prób war¬ tosc srednia procentowego ofcmizenia ilosci zlepków pod wplywem substancji czynnej /w porównaniu z zawartoscia probówek bez szklanych perelek/. 2) W celu okreslenia czasu krwawienia, sufostan- « cje badane aplikuje sie bez narkozy myszom w dawce po 10 mg na 1 kg wagi zwierzecia. Po uplywie 1 godziny z konca ogona kazdego zwierze¬ cia odcina sie okolo 0,5 mm ogona, a wyplywajaca krew w odstepach 30 sekundowych ostroznie zbie- *• ra sie na bibule filtracyjnej. Liczba tak otrzyma¬ nych kropli krwi stanowi miare czasu, krwawienia dla porównania ze zwierzetami, którym nie apliko¬ wano substancji badanej /5 zwierzat w kazdej pró¬ bie/.I* 3) Ostra toksycznosc substancji okresla sie na myszach /czas obserwacji równy 14 dni/ czescio¬ wo orientacyjnie wzglednie jako LD50 z odsetka zwierzat, które padly po róznych dawkach substan¬ cji czynnej podczas okresu obserwacji /porównaj w metode wedlug J. Pharmacol. exper. Therap. 96, 99 /1949/.Ponizsza tablica zawiera wyniki prób dla sub¬ stancji czynnych A—J.7 84 559 * -tiomorfolino-5-amino-pirymidyny i akroleiny wy¬ twarza sie produkt, którego dwuchlorowodorek topnieje w temperaturze 278—280°C.Przyklad III. 4-piperazyno-2-/l-oksydotio- morfolino/-pirydo/3,2-d/pirymidyny.Analogicznie jak w przykladzie I, z 4-piperazyno- -2-/1-oksydo-tiomorfolino/-5-aminopirymidyny i akroleiny wytwarza sie pnodukt, którego dwuchlo¬ rowodorek topnieje w temperaturze ' 294—296°C.Przyklad IV. 2-piperazyno-4-/l-oksydotio- morfolino/-pirydo/3,2-d/pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie I, z 2-piperazy- no-4-/l-oksydo-tiomorlolino/-5-amino-pirymidyny i akroleiny, wytwarza sie produkt, o temperaturze topnienia 200—202°C.Przyklad V. 2-/N-metylopiperazyno/-4-tio- morfolinopirydo/3,2-/pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie I, z 2-/N-metylo- piperazyno/-4-tiomorfolino-5-amino-pirymidyny i akroleiny wytwarza sie produkt, o temperaturze topnienia 133—135°C. /po przekrystalizowaniu z octanu etylu/ i którego dwuchlorowodorek, wy¬ krystalizowany z etanolu topnieje z rozkladem w temperaturze 272—274aC.Przyklad VI. 2-/N-metylopiperazyno/-4-/l- -ojkteydotiDmoxfblino/^irydo/3,2-d Analogicznie jak w przykladzie L, z 2-/N-metylo- piperazynoM-Zl-oksyido^1aoniorf6Iilno/-6Ha!mdno- -pirymidyny i akroleiny wytwarza sie produkt, o temperaturze topnienia 192—194° /po przekrystali¬ zowaniu z benzenu/ i którego dwuchlorowodorek wykrystalizowany z etanolu topnieje z rozkladem w temperaturze 260—261°C.Przyklad VII. 2-/dwuprooanoloamino/-4-/l- -oksydotiomorfolino/-pirydo/3,2-d/pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie I, z 2-/dwupro- panoloamino/-4-/l-oksydo-tiomor£olino/-5-amino- -pirymidyny i akroleiny wytwarza sie produkt o temperaturze topnienia 146—148°C /po przekrysta¬ lizowaniu z benzenu/ i którego chlorowodorek wy¬ krystalizowany z roztworu etanolowo-eterowego topnieje w temperaturze 202—203°C.Przyklad VIII. 2-/etanolo-heksanoloamino/- -4-/l-oksydo-tiomorfolino/-pirydo/3,2-d/pirymidy- na Analogicznie jak w przykladzie I, z 2-/etanolo- heksa-noloalminio/-4-yil-oldsydo-tiomojtfoJinW-5- -amino-pirymidyny i akroleiny wytwarza sie pro¬ dukt, którego chlorowodorek wykrystalizowany z roztworu etanolo-eterowego topnieje w temperatu¬ rze 192—193°C.Przyklad IX. 2-piperazyno-4-/-oksydo-2-me- tylo-tiomorfolino/-pirydo/3,2-d/pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie I, z 2-piperazy- no-4-/l-oksydo-2-metylo-tiomorfolino/-5-pirymidy- ny i akroleiny, wytwarza sie produkt, o tempera¬ turze topnienia 165—167°C /po przekrystalizowaniu z benzenu/ cykloheksanu/.Przyklad X. 2-piperazyno-4-morfolino-piry- do/3,2-d/pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie I, z 2-pipera- zyno-4-morfolino-5-amino-pirymidyny i akroleiny wytwarza sie produkt, o temperaturze topnienia 167—168°C /po przekrystalizowaniu z benzenu/, którego wodzian dwuchlorowodorku wykrystalizo¬ wany z etanolu topnieje w temperaturze 281— —283°C.Przyklad XI. 2-/N-metylopiperazyn M- -morfolino-pirydo/3,2-d/pirymidyna i Analogicznie jak w przykladzie I, z 2-/N-metylo- piperpsyno/-4-morfolino-5-amino-pirymidyny i akroleiny wytwarza sie produkt o temperaturze topnienia 142—143°C, którego chlorowodorek wy¬ krystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 264—267°C.Przyklad XII. 2-dwupropanoloamino-4-mor- folinopirydo/3,2-d/pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie I, z 2-dwupro- panolamta)o-4-morfoliiK-5-aim!^^ i w akroleiny wytwarza sie produkt o temperaturze topnienia 112-413aC /po przekrystalizowaniu z czterochlorku wegla/.Przyklad XIII. 2npiperazyno-4-piperydyno- -pirydo/3,2-d/pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie I, z 2-piperazy- no-4-piperydyno-5-amino-pirymidyny i akroltiny, wytwarza sie produkt, o temperaturze topnienia 113—114,5°C. /po przekrystalizowaniu z cyklohek¬ sanu/. 21 Przyklad XIV. 2-dwupropanoloamino-4^pipe- rydynopirydo/3,2-d/pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie I, z 2-dwupro- panoloamino-4-piperydyno-5-amino-pirymidyny i akroleiny, wytwarza sie produkt, o temperaturze st 98—100°C /po przekrystalizowaniu z mieszaniny a ocfoamu etylu i eteru naftowego w stosuinku 2:1/ Przyklad XV. 2-piperazyno-4-/l,l-dwuoksy- do-tiomoitfolino/-pirydo/3,2-d/pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie I, z 2-piperazy- no-4-/l,l-dwuoksydo-tiomorfolino/-5-amino-pirymi- dyny i akroleiny wytwarza sie produkt, o tempe¬ raturze topnienia 208—210°C /po przekrystalizowa¬ niu z etanolu/, którego dwuchlorowodorek, wykry¬ stalizowany z roztworu etanolowo-wodnego /8:2/ 40 topi sie z rozkladem w temperaturze 328—"330°C.Przyklad XVI. 2-piperazyno-4-/l-oksydo- -tiomorfolmo/-6-metylo-pirydo/3,2-d/pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie I, z 2-piperazyno- -4-/l-oksydo-tiomorfolino/-5-amino-pirymidyny i 45 ! aldehydu krotonowego wytwarza sie produkt o temperaturze topnienia 192—194°C, a którego wo¬ dzian dwuchlorowodorku, topnieje z rozkladem w temperaturze 222^224°C.Przyklad XVII. 2-tiomorfolino-4-piperazyno- 50 -6-metylo-pirydo/3,2-d/pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie I, z 2-tiomorfo- lino-4-pdperazyno-5-amino-pirymidyny i aldehydu krotonowego otrzymuje sie produkt, którego dwu¬ chlorowodorek topnieje z rozkladem w tempera- 55 turze 295—297°C.Przyklad XWIiI. 2-/N-acetylopiperazynoM- -tiomorfolino-pirydo/3,2-d/pirymidyna 6,3 g /20 milimoli/ 2-piperazyno-4-tiomorfolino- pirydo/3,2-d/pirymidyny, rozpuszczonej w 40 ml •o dioksanu, zadaje sie 2,9 ml /30 milimolami/ bez¬ wodnika kwasu octowego i na koniec wkrapla sie 3,0 g /30 milimoli/ trójetyloaminy.Po trzygodzinnym mieszaniu w temperaturze po¬ kojowej, rozciencza sie woda, odsacza sie wytraco- «* ny produkt reakcji i przekrystalizowuje sie z izo-84 559 Substancja czynna A B c D • E *'¦ G H 1 J . K L M ¦ N O ¦ P Q Obnizenie ilosci zlepien¬ ców w °/o 99 53 99 87 88 71 96 ¦S' 50 39 88 77 • 98 89 34 Przedlu¬ zenie czasu krwawie¬ nia w °/o 171 118 —" 88 40 55 55 40 45 138 103 98 98 98 — 6 LD50 w mg/kg wagi zwierzecia (doustnie) 413 — 872 — — — — — — — — J — 250 (0 z 10 zwierzat padlo) 250 (0 z 10 zwierzat padlo) 250 (0 z 10 zwierzat padlo) Zwiazki o wzorze 1 i ich sole mozna powszech¬ nie znanymi metodami, równiez w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi, przetwarzac sie w zwykle formy farmaceutyczne. Dawka jednostkowa dla doroslych wynosi 5—100 mg, korzystnie 10—15 mg, a dawka dobowa 100 do 200 mg.Podane tytulem przykladu nastepujace sposoby od A do C wyjasniaja wytwarzanie produktów wyjsciowych.A. 2-chloro-4-tiomorfolino-5-nitropirymidyna.Do roztworu 50,4 g /0,26 mola/ 2,4^dwuchloro- -5-nitropirymidyny w 500 ml acetonu ochlodzone¬ go do temperatury od —30°C do —40°C wkrapla sie w ciagu 20 minut za pomoca dwóch wkrapla- czy roztwór 26,8 g /0,26 mola/ tiomorfoliny w 30 ml wody i roztwór 36,3 g /0,273 mola/ weglanu pota¬ sowego w 70 ml wody. Po jednogodzinnym miesza¬ niu w temperaturze 10°C wytracone krysztaly od¬ sacza sie, przemywana ml acetonu, trzykrotnie porcjami po 50 ml wody i dwukrotnie porcjami po ml acetonu. Po przekrystalizowaniu osuszonych krysztalów z 350 ml octanu etylowego otrzymuje sie 44,7 g A66Vo wydajnosci teoretycznej /2-chloro- -4-tiomorfolino-5-nitropirymidyny, o temperaturze topnienia 148—149°C.B. 2-/N-formylopiperazyno/-4-tiomorfolino-5- -nitropirymidyna.Do roztworu 44,0 g /0,168 mola/ 2-chloro-4-tio- tnorfolhio-5-nitropirymidyny w 400 ml absolutnego dioksanu mieszajac dodaje sie 45,2 g /0,397 mola/ N-formylopiperazyny.Po dwugodzinnym mieszaniu wytracony produkt reakcji odsacza sie, ekstrahuje na cieplo kilkakrot¬ nie woda i jednokrotnie etanolem. Otrzymuje sie 50,1 g /80% wydajnosci teoretycznej/ produktu, o temperaturze topnienia 190^192°C.Identyczny zwiazek otrzymuje sie z 2-piperazyno- -4-tiomorfolino-5-nitro-pirymldyny/ o temperaturze topnienia 152-^153°C/ na drodze ogrzewania z kwa¬ sem mrówkowym i toluenem przy uzyciu oddziela¬ cza wody, z wydajnoscia równa 81% wydajnosci teoretycznej.C. 2-/N-formylopiperazyno/-4-tiomorfolino-5- -amino-pirymidyna. 29 05 •0 Zawiesine 22,5 £ /0,066 mola/ 2-/N-formylopipe- razyno/-4-tiomorfolino-5-nitro-pirymidyny w 500 ml metanolu uwadarnia sie w obecnosci niklu Raney'a pod cisnieniem 50 at wodoru w temperaturze 50°C w ciagu 2,5 godziny. Nastepnie odsacza sie katali¬ zator, a przesacz zateza sie. Otrzymana pozostalosc przekrystalizowuje sie. Otrzymuje sie 15,9 g /78f/t wydajnosci teoretycznej/ produktu o temperaturze topnienia 165—167°C.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek. •¦¦¦"•.¦¦ Przyklad I. 2-piperazyno-4-tiomorfolino- -pirydo/3,2-d/pirymidyna 3 g 70,01 mola/ 2-/N-formylopiperazyno/-4-tio- morfolino-5-amino-pirymidyny i 2,84 g /0,0109 mola/ wodzianu ¦"¦' pieciotlenku arsenu /3AstOB • 5HfO/ ogrzewa sie z 10 ml 85% kwasu fosforowego do temperatury 100°C. W tej temperaturze, przy mie¬ szaniu, wkrapla sie powoli 0,85 g /0,015 mola/ akroleiny. Po 30 minutowym ogrzewaniu w tem¬ peraturze 100°C schladza sie mieszanine reakcyj¬ na, rozciencza woda, alkalizuje i ekstrahuje octa¬ nem etylu.Warstwe organiczna oddziela sie i zateza, a po¬ zostalosc w celu oczyszczenia poddaje chromato¬ grafii na 100 g zelu krzemionkowego /wielkosc ziarna 0,05—0,2 mm/ w ukladzie metanol /stezona woda amoniakalna — 20/1.Frakcja o wartosci Rf okolo 0,5 /gotowe plytki z zelem krzemionkowym F 254 firmy Woelm; uklad rozwijajacy etanol/ stezona woda amoniakalna =20/1 ponownie sie zateza i pozostalosc przepro¬ wadza w hydrat dwuchlorowodofku, 'który po prze¬ krystalizowaniu z etanolu wykazuje temperature topnienia 222^225°C /z rozkladem/. Wydajnosc 80 mg /2°/o wydajnosci teoreitycznej/. Temperatura topnienia trójhydratu siairczanu: 285^2S86°C /z roz¬ kladem, w 110°C spiekla sie/. Temperatura topnie¬ nia octamiu przekrystalizowfcnegio z etanolu: 163— —165°C. Temperatura topnienia fumaranu: 197— -^19i80C.Przyklad II. 4-piperazyno-2-tiomorfolino- -pirydo/3,2-d/pirymidyna.Analogicznie do przykladu I, z 4-piperazyno-2-9 propanolu, uzyskujac produkt o temperaturze top¬ nienia 168—159°C, w ilosci 4,6 g co odpowiada 65% wydajnocci teoretycznej.Przyklad XIX. 2-/N-metanosulfonylopipera- zynoM-tiomotfolino-pirydo/a^-d/pirymidyna Analogicznie jak w przykladzie XVIII z 2-pipe- razyno-4-tiomorfolino-pirydo/3,2-d/pirymidyny i chlorku kwasu metanosulfonowego w dioksanie, webec pirydyny, wytwarza sie produkt z wydaj¬ noscia odpowiadajaca 66% wydajnosci teoretycznej, który po krystalizacji z benzenu topnieje w tem¬ peraturze 218—219°C.P r z y k l a d XX. 2-/N-formylopiperazyno/-4-tio- morfolino-pirydc/3,2-d/pirymidyna 9,5 g 2-piperazyno-4-tiomorfolino-pirydo/3,2-d/- 15 pirymidyny z 7,5 g kwasu mrówkowego w 120 ml toluenu ogrzewa sie w aparacie do oddzielania wody w ciagu.90 minut, nastepnie oddestylowuje sie toluen pod zmniejszonym cisnieniem, a pozosta¬ losc z octanem etylu ogrzewa sie pod chlodnica 20 zwrotna. Po odsaczeniu czesci nierozpuszczalnych; filtrat zadaje sie eterem naftowym, co powoduje wykrystalizowanie produktu reakcji, który oczysz¬ cza sie przez przekrystalizowanie z izopropanolu, uzyskujac produkt o temperaturze topnienia 129,5— ^ ^-d31°C, w ilosci 7,3 g, co odpowiada 71% wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad XXI. 2-/N-aminokarbonylopipera- zyno/-4-/l-oksydo-tiomorfolino/-pirydo/3,2-d/piry- M midyna Roztwór 8,0 g /20 milimoli/ dwuchlorowodorku 2-piperazyno-4-/l -oksydo-tiomorfolino/-pirydo/- 3,2-d/pirymidyny w 40 ml wody zadaje sie 1,9 g /23 milimilami/ cyjanianu potasowego i pozos«,a- 35 wia w temperaturze otoczenia na 15 godzin, po¬ czym w ciagu 30 minut ogrzewa sie w tempera¬ turze 40°C. Nastepnie alkalizuje sie lugiem sodo¬ wym i odsacza wydzielony produkt reakcji. Otrzy¬ muje sie 5,8 g produktu o temperaturze topnienia 40 230—031°C. Dzialajac etanolowym roztworem kwa¬ su solnego, przeprowadza sie w chlorowodorek, który po przekrystalizowaniu z roztworu etanolo- wowodnego /9:1/, uzyskuje sie w ilosci 6 g, co odpowiada 73% wydajnosci teoretycznej. Tcmpe- 45 ratura topnienia /rozklad/ 190—192°C. PL

Claims (8)

1. Zastrzezenia patentowe 50 1. Sposób wytwarzania nowych pirydo/3^2-d/piry- midyn o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja, ewentualnie pod¬ stawione nizsza grupa alkilowa grupy morfolino- we, tiomorfolinowe, 1-oksydo-tiomorfolinowe, 1,1- -dwuoksydotiomorfolinowe, piperydynowe, ewen- 55 tualnie podstawione w polozeniu 4 grupa acylowa, karabamylowa, albo nizsza grupa alkilowa grupy piperazynowe, grupy dwualkanoloaminowe albo alkilenodwuaminowe, a R3 oznacza atom wodoru albo rodnik metylowy, jak równiez ich fizjologicz- w 559 nie dopuszcralnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z aldehydem krotonowym wzglednie z akroleina albo gliceryna w obecnosci srodka utleniajacego i kwasnego srodka konden- sujacego i w przypadku otrzymania zwiazku o o- gólnym wzorze 1, w którym Rj i/albo R2 oznaczaja wolne grupy piperazynowe, ewentualnie acyluje sie je, i/albo otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie do¬ puszczalne sole z kwasami nieorganicznymi albo organicznymi.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym Rt i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja ewentualnie podstawione grupa alkilo¬ wa, grupy morfolinowe, tiomorfolinowe, 1-oksydo- -tiomorfolinowe, 1,1-dwuoksydo-tiomorfolinowe, piperydynowe, ewentualnie podstawione w poloze¬ niu 4 grupa acylowa lub nizsza grupa alkilowa grupy piperazynowe, grupy dwualkanolaminowe lub alkilenodwuaminowe oraz akroleine lub glice¬ ryne w obecnosci srodka utleniajacego i kwasnego srodka kondensujacego.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako produkty wyjsciowe stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Rt oznacza podstawiona w polozeniu 4 grupa formylowa, acetylowa, karbamy- lowa grupe piperazynowa lub dwuetanoloaminowa, a R2 oznacza grupe 1-oksydo-tiomorfolinowa oraz akroleine lub gliceryne w obecnosci srodka utle¬ niajacego i kwasnego srodka kondensujacego.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako produkty wyjsciowe, stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w któryrn jeden z symboli Ri lub R2 oznacza ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa grupe 1-oksydo-tiomorfolinowa lub 1,1- -dwuoksydotiomorfolinowa, a drugi z symboli Ri lub R2 oznacza ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa grupe morfolinowa, tiomorfolinowa, piperydynowa, ewentualnie podstawiona w poloze¬ niu 4 grupa acylowa lub nizsza grupa alkilowa grupe piperazynowa, dwualkiloaminowa lub alki- lenodwuaminowa i aldechyd krotonowy w obec¬ nosci srodka utleniajacego i kwasnego srodka kon¬ densujacego.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadzi sie w rozpuszczalniku.
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwasny srodek kondensujacy stosuje sie kwas siarkovvy albo kwas fosforowy.
7. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek utleniajacy stosuje sie nitrobenzen, pieciotlenek arsenu, kwas pikrynowy, kwas nitro- benzenosulfonowy, trójtlenek zelaza albo trójchlo¬ rek zelaza.
8. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 25 do 150°C, najkorzystniej jednakze w 100°C.84 559 Wzór 1 H2N R< Wzór 2 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL