Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzenosulfonylomocznika Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych benzenosulfonylomoczni¬ ka o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, Y oznacza nizszy rod¬ nik alkilowy, nizsza grupe alkoksylowa lub atom chlorowca, X1 oznacza atom wodoru lub grupe me- toksylowa, Y1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkoksylowa, a R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, z tym ograniczeniem, ze gdy Y oznacza atom chloru w polozeniu para, a X, X1 i Y1 oznaczaja atomy wodoru, to R oznacza rodnik metylowy, ewentualnie w postaci dopuszczalnych w farmacji soli. tych zwiazków.Pochodne mocznika podstawione przy atomach azotu, odpowiednio grupami takimi jak grupa ary- lo-, aralkilo-, alkilo- lub cykloalkilosulfonylowa przy jednym z atomów azotu i grupami takimi jak grupa cykloalkilowa, fenyloalkilowa lub fenylowa przy drugim atomie azotu znane sa z opisów pa¬ tentowych RFN nr. nr. 10810flil i 1066575. Zwiazki te maja wlasciwosci obnizania poziomu cukru we krwi, a wiec sa przydatne do leczenia cukrzycy.W przeciwienstwie do zwiazków znanych z wy¬ zej podanych opisów patentowych RFN, nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadajace budowe zblizona do budowy zwiazków znanych wykazuja nieoczekiwanie wlasciwosci przeciwdzialania aryt- mii serca i dusznicy bolesnej. Te wlasciwosci no¬ wych zwiazków nigdy dotad mie byly opisane. Far¬ maceutycznie dopuszczalnymi solami nowych 15 20 25 30 zwiazków sa zwykle sole z metalem alkalicznym, z metalem ziem alkalicznych lub solami amono¬ wymi.Powyzej uzyty termin „chlorowiec" obejmuje wszystkie chlorowce, ale podstawienie chlorem lub bromem jest korzystniejsze, termin „nizszy rodnik alkilowy" obejmuje rodniki alkilowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajace do 6 ato¬ mów wegla, korzystnie rodnik metylowy. W zwiaz¬ kach, w których pierscien fenylowy jest podsta¬ wiony grupami alkilowymi, alkoksylowymi lub chlorowcem, podstawniki te moga zajmowac pozy¬ cje orto lub meta, ale najkorzystniej jest, jezeli pierscien fenylowy zawiera pojedynczy podstawnik w pozycji para.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym X, X1, Y, Y1 i R maja podane znaczenie, otrzymuje sie w redakcji /reaktywnej po¬ chodnej kwasu karbaminowego o wzorze 2, w któ¬ rym X i Y maja wyzej podane znaczenie z amina o wzorze 4, w którym X1, Y1 i R maja wyzej po¬ dane znaczenie.Korzystnymi, reaktywnymi pochodnymi kwasu karbaminowego o wzorze 2 jest jego N-niepodsta- wiony amid, ester lub odpowiedni izocyjanian przedstawione wzorem 3, w którym Q oznacza atom wodoru, a Z oznacza grupe alkoksylowa lub grupe -NH2, albo obydwa podstawniki Q i Z oznaczaja dalsze wiazanie N—C.Korzystna jest reakcja reaktywnej pochodnej 82 799 rmw eslru kwasu karbaminowego z równowazna iloscia lub przy niewielkim nadmiarze aminy. Technika postepowania jest analogiczna do opisanej w J.Org.Chem. 23. str. 927(1958).Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna równiez otrzymac sposobem wedlug wynalazku w wyniku reakcji reaktywnej pochodnej kwasu karbamino¬ wego o wzorze 5, w którym X1, Y1 i R maja wy¬ zej podane znaczenie z sulfonamidem o wzorze 6, w którym X i Y maja podane wyzej znaczenie lub z jego reaktywna pochodna.Korzystna reaktywna pochodna kwasu karbami¬ nowego o wzorze 5 jest jego amid, ester lub odpo¬ wiedni izocyjanian przedstawione wzorem 7, w którym-O1 oznacza atom wodoru lub rodnik mety¬ lowy, a Z oznacza rodnik alkoksylowy lub grupe 4-NH2, albo tez obydwa podstawniki Q* i Z ozna¬ czaja dalsze wiazanie N—C. Jako reaktywna po- cnodn^sitifonamidu korzystnie stosuje sie sól me- taiu-^lkaliczfiego, na przyklad sól sodowa.Powyzsze reakcje reaktywnej pochodnej zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 4 i reaktywnej pochodnej zwiazku o wzorze 5 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 6, lub z jego reaktywna pochodna efektywnie prowadzi sie, ogrzewajac reagenty ze soba. Na przyklad stapia sie je razem lub ogrzewa w obec¬ nosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego, ta¬ kiego jak benzen, toluen, ksylen, dwuetyloforma- mid lub acetonitryl. Podczas reakcji temperature utrzymuje sie w granicach 80°C—180°C, korzystnie w granicach 80°C—il55°C, zas w przypadku uzycia rozpuszczalnika reakcje prowadzi sie w tempera¬ turze wrzenia rozpuszczalnika.Po kondensacji rozpuszczalnik usuwa sie albo przez destylacje albo przez odfiltrowanie, po czym produkt rozpuszcza sie w odpowiednim rozpuszczal¬ niku, na przyklad w goracym alkoholu lub eterze.Produkt oczyszcza sie znanymi metodami, a na¬ stepnie jezeli zachodzi potrzeba przeprowadza sie w sól metalu alkalicznego, ziem alkalicznych, lub amonowa znanymi metodami.Reakcje reaktywnej pochodnej kwasu karbami¬ nowego o wzorze 5 z sulfonamidem o wzorze 6 ze szczególnie dobrym wynikiem prowadzi sie kon- densujac sól sodowa sulfonamidu z pochodna mocz¬ nika wedlug schematu 1, albo kondensujac sam sulfonamid z izocyjanianem wedlug schematu 2.Sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzo¬ rze 1, otrzymuje sie równiez w reakcji reaktywnej pochodnej kwasu o wzorze 8, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie z mocznikiem o wzo¬ rze, w którym p jest równe 1 lub 2, a X1, Y1 i R maja wyzej podane znaczenie.Jako reaktywna pochodna kwasu stosuje sie ha¬ logenek kwasu, korzystnie chlorek. Powyzsza reak¬ cje korzystnie prowadzi sie albo miedzy chlorkiem kwasu o wzorze 10, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie z mocznikiem o wzorze 11, w którym X1, Y1 i R maja wyzej podane znaczenie, albo miedzy chlorkiem kwasu o wzorze 12, w któ¬ rym X i Y maja wyzej podane znaczenie i hydro- ksymocznikiem o wzorze 13, w którym X1, Y1 i R maja wyzej podane znaczenie.Powyzsza reakcje mozna na przyklad prowadzic w srodowisku obojetnego organicznego rozpuszczal¬ nika weglowodorowego w temperaturze jego wrze¬ nia.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym X, X1, Y, Y1 i R maja wyzej podane znaczenie otrzymuje sie 5 równiez sposobem wedlug wynalazku na drodze redukcji. I tak redukcji na drodze katalitycznego uwodornienia, korzystnie w obecnosci palladu na weglu drzewnym poddaje sie zwiazek o wzorze 14, w którym X, X1, Y i Y1 maja podane wyzej zna- 10 czenie, a R1 oznacza atom wodcru, rodnik mety¬ lowy, benzylowy, benzoksylowy, lub benzyloksykar- bonylowy, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik ben¬ zylowy, benzyloksylcwy lub benzyloksykarbonylo- wy, przy czym co najmniej jeden z podstawników 15 R1 i R2 oznacza rodnik benzylowy, benzyloksylowy lub benzyloksykarbonylowy, albo redukcji na dro¬ dze katalitycznego uwodornienia, na przyklad nad palladem lub stopem Raney'a poddaje sie zwiazek o wzorze 15 lub zwiazek o wzorze 16, w których 20 to wzorach B oznacza atom tlenu lub atom siarki, a pozostale podstawniki X, X1 i Y, Y1 maja wy¬ zej podane znaczenie.Grupe merkaptanowa BH równiez mozna usunac podczas redukcji cynkiem w obecnosci kwasu octo¬ wego. Redukcji na drodze katalitycznego uwodor¬ nienia poddaje sie zwiazek o wzorze 17, w którym jeden z podstawników W1 i W2 oznacza atom chlo¬ rowca a drugi oznacza atom wodoru lub chlorow¬ ca, zas pozostale podstawniki X, X1, Y, Y1 i R maja podane wyzej znaczenie, w celu wyelimino¬ wania W1 i/lub W2, albo zwiazek o wzorze 18 lub 19, w których to wzorach X, X1, Y, Y1 i R maja wyzej podane znaczenie, w celu otwarcia pierscie¬ nia cyklopropanowego lub azyrydynowego, albo re¬ dukcji poddaje sie zwiazek o wzorze 20, w którym X, X1 Y, Y1 i R maja wyzej podane znaczenie, a jeden z podstawników W3 i W4 oznacza grupe dwuazoniowa, a drugi oznacza atom wodoru lub grupe dwuazoniowa znanym czynnikiem redukuja¬ cym, korzystnie kwasem podfosforowym, albo na drodze redukcji zwiazku o wzorze 21, w którym X, X1, Y, Y1 i R maja wyzej podane znaczenie poprzez katalityczne uwodornienie albo za pomoca stopu Raney'a w srodowisku alkalicznym.Sposobem wedlug wynalazku zwiazek o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie równiez na drodze utlenia¬ nia zwiazku o wzorze 22, w którym m jest równe 0 lub 1, a X, X1, Y, Y1 i R maja wyzej podane 50 znaczenie korzystnie za pomoca nadtlenku wodoru, lub ze zwiazku o wzorze 23, w którym X, X1, Y, Y1 i R maja wyzej podane znaczenie, zas A oznacza atom siarki, grupe iminowa lub iminoloeterowa przez wymiane podstawnika A na atom tlenu. W 55 przypadku, gdy do reakcji wymiany stosuje sie tle¬ nek rteciowy lub tlenek srebrowy, korzystnie jest jezeli A oznacza atom siarki, a gdy wymiane pro¬ wadzi sie na drodze hydrolizy to korzystnie jest, jezeli A oznacza grupe iminowa lub iminoloete- 60 rowa.Zwiazek o ogólnym wzorze 1 otrzymany wedlug któregokolwiek z wyzej podanych wariantów spo¬ sobu wedlug wynalazku mozna przeprowadzic w jego farmaceutycznie dopuszczalna sól znanymi 65 metodami, na przyklad zadajac wodorotlenkiem 25 30 35 455 metalu alkalicznego, takim jak wodorotlenek so¬ dowy.Korzystnie jest, jezeli w wytworzonych zwiaz¬ kach o wzorze 1, X1 oznacza atom wodoru, Y1 ozna¬ cza atom wodoru lub nizsza grupe alkoksylowa, X oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a Y oznacza rodnik metylowy lub atom chlorowca.W szczególnie korzystnych zwiazkach, wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku, Y oznacza rod¬ nik metylowy, R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a X, X1 i Y1 oznaczaja atomy wodoru.Dzieki wybitnie cennym wlasciwosciom farmaceu¬ tycznym szczególnie korzystnym zwiazkiem jest l-(a-metylofenyioetylo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocz- nik. Stwierdzono, ze izomer zawierajacy ugrupowa¬ nie (d-a-metylofenyloetylo) jest bardziej efektywny od izomeru z ugrupowaniem (1-a-metylofenylo- etylo).Jednym z korzystnych zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1, który otrzymuje sie poddajac reakcji race- miczna amfetamine z izocyjanianem toluenosulfo- nylu lub z estrem alkilowym kwasu N-toluenosul- fonylokarbaminowego, w którym wystepuje nizsza grupa alkilowa jest l(a-metylofenyloetylo)-3-(tolu- enosulfonylo) mocznik o wzorze 24. il-(d-«-metylofenyloetylo)-3-|p-tolilosulfonylo)- -mocznik otrzymuje sie poddajac reakcji d-amfe- tamine z N-(p-tolilosulfonylo)-karbaminianem ety¬ lu, d-amfetamdne z N- dnamfetamine z izocyjanianem p-tolilosulfonylu, p-tolilosulfonamid z N-(d-«-metylofenyloetylo)kar- baminianem etylu, p-tolilosulfonamid z izocyjania¬ nem d-a-metylofenetylu, p-tolilosulfomamid z N-(d- -a-metylofenetylo)-mocznikiem, chlorek p-tolilosul¬ fonylu z N-(d-a-metylofenetylo)-mocznikiem lub sól sodowa p-tolilosulfonamidu z (d-a-metylofenetylo)- -mocznikiem. l-metylo-(d-a-metylofenetylo)-3-<-p-tolilosulfo- nylo)-mocznik otrzymuje sie poddajac reakcji d-de¬ zoksyefedryne z N-(p-tolilosulfonylo)-karbaminia- inem etylu, d-dezoksyefedryne z N-{p-tolilqsulfony- lo mocznikiem, d-dezoksyefedryne z izocyjanianem p-tolilbsulfonylu, p-tolilosulfonamid z 1-metylo-l- -(d-a-metylofenetylo)-karbaminianem etylu, p-tolilo- fonamid z l-metylo-l-(d-a-metylo-fenylo)moczni- kiem, chlorek p-tolilosulfonylu z 1-metylo-Md-a- -metylofenetylo)mocznikiem lub sól sodowa p-tolilo¬ sulfonamidu z 1-metylo-l-(d-«-metylofenety^mocz¬ nikiem.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopu¬ szczalne sole korzystnie stosuje sie w medycynie w lewoskretnej postaci, chociaz moze byc zastoso¬ wana postac prawoskretna lub mieszanina racemi- czna. W praktyce korzystnie jest otrzymywac op¬ tycznie czynne zwiazki wprowadzajac optycznie czynny reagent, na przyklad -a-metylofenyloetylo- amine do reakcji z pochodna kwasu karbaminowe- go, lub kwasu o wzorze 8, w którym X, Y i p maja wyzej podane znaczenie, gdy otrzymuje sie mie¬ szanine racemiczna, latwo rozdziela sie ja. znanymi metodami.Metoda leczenia arytmii serca u zywego ssaka polega ma podawaniu terapeutycznie aktywnej ilo¬ sci l-(a-metylofenyloetylo)-3-benzenosulfonylo-mo- cznika o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopu- i szczalnych soli. Terapeutycznie efektywna ilosc zwiazku ustala sie wzorcowymi i dobrze znanymi w tej dziedzinie metodami.- Jedna z takich labora¬ toryjnych metod jest próba arytmii u psa przez 5 digitalis, w której mieszane psy, obu plci znie¬ czula sie luminalem, . dawka 35 mg/kg in vivó.Do zyly udowej i arterii podlacza sie rurki w celu wprowadzenia leku i zarejestrowania cisnienia ca¬ lego systemu. Psa przygotowuje sie równiez djo io sporzadzenia zapisu II elektrokardiogramów na konczynie.Po okresie stabilizacji, w czasie którego sledzi sie cisnienie krwi w calym systemie i elektrokar- diogram, podaje sie dawke 35 mg digitalisu, in 15 vivo. Jezeli nie wystepuje odbiegajace od normy przewodzenie w postaci gazowej lub komorowej arytmii podaje sie nastepna dawke digitalisu, w ilosci 35 mg/kg. Taka dawke digitalisu podaje sie co 15 minut dopóki arytmia nie rozwinie sie i nie 20 trwa przynajmniej przez 30 minut. Nastepnie po¬ daje sie eksperymentalnie lekarstwo, aby znorma¬ lizowac odbiegajacy od normy elektrokardiogram.Chninidyne i propanolol stosuje sie jako wzorce odniesienia. 25 Na podstawie tej próby jak równiez innych prób, ma przyklad elektrycznie wywolanej fibrylacji, stwierdzono, ze zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku powoduja przeciwarytmiczny skutek u malych ssaków przy dawce 2—50 mg/kg 30 wagi ciala. Stwierdzono równiez, ze powyzsze zwiazki sa szczególnie uzyteczne w zapobieganiu i odwracaniu komorowej arytmii.Przeciwarytmicznym srodkiem, szczególnie uzy¬ tecznym jest l-(a-metylofenyloetylo)-3-(p-tolilosul'- 35 fonylo)-mocznik, który jak stwierdzono szczególnie skuteczny jest w leczeniu nadkomorowej arytmii.Z danych umieszczonych w tablicy t wynika, ze powyzszy zwiazek jest szczególnie skuteczny przy dawce 5 mg/kg wagi ciala. Drugim, wyjatkowo sku- 40 tecznym zwiazkiem jest 1-metylo-l-a-metylofenylo- etylo)3-(p-tolilosulfonylo)-mocznik. Obydwa te zwiazki sa bardziej skuteczne w postaci (d-a-me- tylofenyketylo), która dla l-(d-a-metylofenyloety- lo)-3-(p-tolilosulfonylo) mocznika jest lewoskretna 45 forma, a dla lmetylo-l-(d-«-metylofenyloetylo)-3- -(p-tolilosulfonylo)-mocznika jest prawoskretna forma.Podawanie terapeutycznie skutecznej ilosci l- -metylofenyloetylo)-3-benzenosulfonylo-mocznika o 50 ogólnym wzorze 1 lub farmaceutycznie dopusz¬ czalnej soli zapobiega symptomom anginy pektoris, takim jak: ostry ból nadmostkowy, dusznosc, hipó- xic zmiany elektrokardiogramu w konczynie, na przyklad obnizenie odcinka S—T jak równiez in- 55 nym objawom towarzyszacym anginie pektoris. Te¬ rapeutycznie skuteczna dawke w. leczeniu anginy pektoris okresla sie wedlug zmodyfikowanego po¬ stepowania Rona i Stantona, polegajacego na wy¬ wolaniu sercowej nekrozy u szczurów w nastepu- 00 jacy sposób. W doswiadczeniu stosuje sie wylacz¬ nie samca szczurów Charles River o wadze nie mniejszej niz 2O0 mg. Zwierzeta doprowadza sie do nalezytej formy przynajmniej na tydzien przed podaniem lekarstwa. Zwierzeta o porównywalnym *5 wieku i wadze ciala dzieli sie na grupy kontrolne827M * Tablica 1 Sumaryczna aktywnosc przeciw arytmii l-{a-mety- lofenylo-etylo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznika i pro- pranolom przy zatruciu digitalis Leczenie* in vivo Kontrolna grupa Eksperymentalne lekarstwo 1 mg/kg 2 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg Proipanolol 1 mg/kg 2 mg/kg % odbiegaja¬ cych od normy zwierzat 80—95 bez zmian 50 10 70 50 50 Czas trwania reakcji 30 minut — 60 minut 120 minut 60 minut 30 minut 30 minut * Kazda dawke sprawdzano przynajmniej trzy ra¬ zy. Badano siedem psów. i doswiadczalne i daje sie im standartowe pozy¬ wienie i wode ad libitum. Lekiem wywolujacym schorzenie jest dwuizoproterenol (w dalszym opi¬ sie okreslany jako ISU), który w ilosci 80 mg wstrzykuje sie podskórnie raz dziennie przez okres dwóch dni. Grupa kontrolna otrzymuje zastrzyki jednakowej objetosci soli fizjologicznej w ten sam sposób.Doswiadczalna grupa otrzymuje wlasciwa dawke badanego zwiazku do otrzewnej lub doustnie dwa dni wczesniej od rozpoczecia wstrzykiwania ISU.ISU rozpoczyna sie wstrzykiwac w trzecim dniu podawania leku i obydwa srodki podaje sie od¬ powiednim grupom przez nastepne dwa dni. Ba¬ dany lek podaje sie w dwóch równo podzielonych dawkach kazdego dnia, w trzecim i czwartym dniu podaje sie 30 minut przed i 30 minut po ISU.Czwarta grupa szczurów otrzymuje ISU plus 250 mg nitrogliceryny w postaci roztworu, który wkra- pla sie na blony sluzowe jamy gebowej na 5, 30, 60 i 90 minut po rozpoczeciu dzialania ISU.Nitroglicerynowa grupa okresla mozliwosc kaz¬ dego badanego pomiotu szczurów na wzorcowy sro¬ dek przeciwanginowy. Poczatkowa i koncowa wage ciala wszystkich zwierzat zapisuje sie, a nastepnie zwierzeta usmierca sie w 24 godziny po drugim zastrzyku ISU. Serce kazdego zwierzecia wyjmuje sie, wysusza bibula, wazy i klasyfikuje sie stopien narkozy. Cztery czesci serca — koniuszek, miedzy- komorowa przegrode, lewa komore i prawa komore bada sie na obrazenia. Stosuje sie stopniowanie od 0 do 4, jest ono nastepujace: 0 = nie wystepuja obrazenia 1 = pokryty plewkami koniuszek i przesunieta lewa komora 2 = wyraznie wyznaczona granica nekrotycznych powierzchni na koniuszku 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3 = duza nekroza typu zawalowego rozszerzajaca sie na przegrode miedzykomorowa 4 = duza nekroza typu zawalowego obejmujaca zarówno komory jak i przegrode miedzyko¬ morowa.Zapis intensywnosci dzialania leku mozna rów¬ niez ujac w nastepujacych stopniach: 0, 5;1, 5;2, 5 i 3,5. Przecietny stopien nekrozy okresla sie dla kazdej grupy i wylicza sie procentowe zabezpie¬ czenie. Po skompletowaniu tych danych, ogólna ocene uzupelnia sie nowoczesna analiza statystycz¬ na. Przy zastosowaniu tych metod okresla sie pro¬ gram, który oblicza procentowy stosunek miedzy waga serca i waga ciala i srednie wariancyjne wzorcowe odchylenie i wzorcowe bledy w tym sto¬ sunku. W celu uzyskania statystycznej oceny prze¬ prowadza sie analize wariancji stopni nekrozy wspólnych dla wszystkich grup.Na podstawie tej próby jak równiez przez po¬ równanie z innymr, poprzednio stosowanymi zwiaz¬ kami w leczeniu anginy pektoris stwierdzono, ze zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku dzialaja skutecznie u malych ssaków, w zakresie dawek okolo 10 do 50 kg/wagi ciala, korzystna jest dawka 20 mg/kg podawana doustnie.Podobnie zakres dawki w celu powstrzymywania zaniku aktywnosci glutaminowego, oksalotransami- nozowego enzymu w tkance sercowej wyznacza sie dobrze znanymi metodami i próbnymi proce¬ sami. Na podstawie tych procesów, okreslono ze zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sa skuteczne (u malych zwierzat) w zakresie da¬ wek od okolo 10 do 40 mg/kg wagi ciala, poda¬ wanych doustnie, korzystna jest dawka 20 mg/kg.Oczywiscie, ostateczne dozowanie zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, za¬ lezy od stopnia schorzenia i indywidualnej cha¬ rakterystyki kazdego przypadku i ostatecznie usta¬ la sie dawke w wyniku dokladnego rozpoznania schorzenia. Przy stawianiu diagnozy stosuje sie wzorcowe i przyjete parametry.Na podstawie wyników prób zmierzajacych do okreslenia dzialania antyarytmicznego, antyangino- wego i zapobiegania zanikowi glutaminowego oksa- lotransaminozowego enzymu w tkance sercowej stwierdza sie, ze skutecznym i pozadanym zwiaz¬ kiem w leczeniu powyzej opisanych schorzen u ssa¬ ków jest l-(a-metylofenyloetylo)-3-(p-tolilosulfony- lo)-mocznik. Rzeczywiscie, ten zwiazek wykazuje wyraznie wyzszy terapeutycznie wskaznik i o tyle lepsze wlasciwosci zastosowania w stosunku do wszystkich pozostalych zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1. Równiez jezeli porówna sie jego wlasciwosci zastosowania z takimi samymi wlasciwosciami zwiazków uprzednio znanych i uzytecznych w tym leczeniu, to wynika, ze l-(a-metylofenyloetylo)-3- ^(p-tolilosulfonylo)-mocznik jest istotnie najuzyte- czniejszym srodkiem leczniczym. Nalezy stwier¬ dzic, ze lewoskretna postac tego zwiazku ma wyz¬ szosc zarówno nad prawoskretna forma jak i ra- cemiczna mieszanina tego zwiazku. Tak wiec spo¬ sród zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku pozadany jest szczególnie ,l-(d-a-metylo- fenyloetylo)-3-(p-itiolilosulfonylo)-mocznik, który otrzymuje sie wedlug przykladu I, ze wzgledu na9 82799 10 jego podane tutaj terapeutyczne wlasciwosci. Dru¬ gim zwiazkiem szczególnie pozytecznym ze wzgledu na wymieniane poprzednio wyniki terapeutyczne jest l-metylo^l-(a-metylofenyloetylo)-3-(p-tolilosul- fonylo)-mocznik.Ze wzgledu na ich terapeutycznie uzyteczna funkcje zwiazki te najkorzystniej jest podawac zwierzeciu w postaci farmaceutycznych prepara¬ tów, to znaczy z domieszka farmaceutycznie dopu¬ szczalnego nosnika, lub z mniej lub wiecej obojet¬ nym dodatkiem nadajacych sie do podawania do- jelitowo lub pozajelitowo, przy czym powyzszy no¬ snik normalnie stanowi wieksza czesc domieszki.Takie preparaty mozna podawac w postaci malych dawek jednostkowych, na przyklad w postaci ta¬ bletek, kapsulek, czopków lub w plynie jako elik¬ siry, emulsje, zastrzyki w ampulkach.W formowaniu farmaceutycznych preparatów mozna stosowac takie substancje, które nie reagu¬ ja z substancja aktywna takie jak: woda, zelatyna, laktoza, skrobia, stearynian magnezowy, weglan wapniowy, talk, oleje roslinne, alkohole benzylowe, zywica naturalna, polialkilowe glikole, wazelina i podobne. Korzystne jest, aby preparaty farma¬ ceutyczne zawieraly od 0,1 do 50% wagowych ak¬ tywnego skladnika. Wskazane jest, aby dawki jed¬ nostkowe zawieraly 2—1O0 mg aktywnego sklad¬ nika, a najkorzystniej 5—i50 mg.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. l-(d-a-metylofenyloetylo)-3-(p-to- lilosulfonylo)-moczn'ik (we wzorze 1, Y = GH3).Roztwór 5 g d-a-metylofenyloatyloaminy w 35 ml toluenu dodaje sie powoli mieszajac do 7,5 g N-p-toluenosulfonylokarbaminianu etylu w 75 ml toluenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin a nastepnie rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc rozpuszcza sie w goracym alko¬ holu. Goracy, alkoholowy roztwór, wlewa sie do¬ brze mieszajac, do 10 ml 5°/o kwasu solnego, pro¬ dukt odfiltrowuje sie, przemywa woda i krystali¬ zuje z acetonu otrzymujac l-(d-a-metylofenyloety- lo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznik o temperaturze topnienia 180°—/181°C, [a] ™ —33° (c = 2%, diok¬ san).Przyklad II. l-(d-a-metylofenyloetylo)-3-(p- -tolilosulfonylo)-mocznik (we wzorze 1 Y = P-CH3).Do roztworu 7 g d-a-metylofenyloetyloaminy w 200 ml toluenu wkrapla sie, mieszajac roztwór 9,8 g izocyjanianu p-metylofenylosulfonylo w 75 ml toluenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa, sie na lazni parowej w ciagu 30 minut, a nastepnie chlodzi sie i odfiltrowuje pozostalosc, która przeinywa sie wo¬ da i rekrystalizuje z acetonem. Otrzymuje sie l-(d- -a-metylofenyloetylo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznik o temperaturze topnienia 180°C—181°C [ajf? —33° (C = 2°/o, dioksan).Przyklad III. l-metylonl-(d-a-metylofenylo- etylo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznik (we wzorze 1Y= =pCH3), R = —CH3).Roztwór 80 g d-dezoksyefedryny w jednym li¬ trze suchego benzenu chlodzi sie do temperatury 10°C, a nastepnie dodaje w ciagu pietnastu minut, dobrze mieszajac, roztwór 56g izocyjanianu p-to- luenosulfonylu w 200 ml suchego benzenu. Tempe¬ ratura mieszaniny reakcyjnej podnosi sie do okolo 30°C i tak dlugo miesza sie nie chlodzac, az opad- 5 nie do temperatury pokojowej. Nastepnie miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze 6-5—70°C w ciagu 2 godzin i obniza do tempera¬ tury 10°C, przy czym kolejno ekstrahuje sie do 350 ml zimnego 5% kwasu solnego, 50 ml tego sa- 10 mego roztworu, 50 ml wody i 20 ml 5°/o roztworu kwasnego weglanu sodu. Benzen odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i nieznacznie lepka pozostalosc rekrystalizuje sie z 100 ml acetonitrylu.Otrzymuje sie 70 g bialego krystalicznego produk- 15 tu o temperaturze topnienia 145—,149°C, [a]£6 +13,2 (C = 2%, etanol).Stosujac tak jak w powyzszych przykladach jako substrai a-metylofenyloetyloamine lub dezoksyefe- dryne, odpowiedni karbaminian lub izocyjanian 20 i prowadzac reakcje analogicznie do proces6w opi¬ sanych w przykladach I—III otrzymuje sie naste¬ pujace zwiazki. l-(d-a-metylofenyloetylo)^3-(m-tolilosulfonylo)- -mocznik, o temperaturze topnienia 147—.149°C [a] jf 25 +3,9° (C = 2%, dioksan), l-(l-a-metylofenyloetylo)- -3-(3,4-dwumetylobenzenosulfonylo)-mocznik, o tem¬ peraturze topnienia 177—178°C, [a]™ —4,2 (C = 1%, dwumetyloformamid), l-(a-metylofenyloetylo)-3-(p- 30 -metoksybenzenosulfonylo)-mocznik, o temperaturze topnienia 139^141°C, [a]% — 5,6 (C = 1%, aceton, l-(a-metylo-3,4-dwutoksyfenyloetylo)-3-(p-tolilosul- fonylo)-mocznik, o temperaturze topnienia 146— —147°C, Md6—7,5° (C=l% etanol) l-(l-a-metylo- 35 fenyloetylo)-3-(p-etylobenzenosulfonylo)-mocznik, o temperaturze topnienia 162—1163°, [a]D6 —6,5 (C=l°/o, dwumetyloformamid), l-(d,l-a-metylofenyloetylo)- -3-(p-tolilosulfonylo)jmocznik, o temperaturze top¬ nienia 158—159,5°C (racemet) i l-metylo-(a-metylo- 40 fenyloetylo)-3-(p-chlorobenzenosulfonylo)-mocznik, o temperaturze topnienia 165—168°C, [a]D6 —5,8° (C= 2%, dioksan).Przyklad IV. l-(d-a-metylofenyloetylo)-'3-(p- -tolilosulfonylo)p-mocznik (we wzorze 1 Y = p — 45 -CH3).Roztwór 4,2 g l-(d-a-metylofenyloetylo)-l-,ben- zylo-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznika w alkoholu uwodarnia sie w temperaturze 70°C pod cisnieniem 50 3 atmosfer, w obecnosci 0,5 g 10% palladu na we¬ glu drzewnym. Kiedy absorbcja wodoru ustaje, mie¬ szanine reakcyjna filtruje sie, a pallad i wegiel drzewny przemywa goracym alkoholem. Goracy alkoholowy przesacz zateza sie i wlewa do 10 ml 55 5% kwasu solnego. Otrzymuje sie osad l-(d-a-me- tylofenyloetylo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznik, o tem¬ peraturze topnienia 180^iai°C, [a]D6 —33° (C=2°/o, dioksan), który oczyszcza sie jak w przykladzie I.Przyklad V. l-(a-metylofenyloetylo)-l-metylo- 60 -3^(p-tollilosulfonylo)-mocznik.Roztwór 3,8 g l-(a-tiobenzoiloetylo)-l-metylo-3'- -(p-tolilosulfonylo)-mocznik w 100 ml 10% roztwo¬ ru wodorotlenku sodowego ogrzewa sie na lazni parowej, a nastepnie powoli dodaje "sie stale miesza- 65 jac 10 g niklowego stopu Raney'a. Mieszanine reak-11 82799 12 cyjna, mieszajac ogrzewa sie przez nastepna godzi¬ ne, po czym filtruje sie wlewa do nadmiaru (100 ml) rozcienczonego 4 n kwasu solnego. Produkt l-(a- -metylofenyloetylo)-l-metylo-3'-(p-tolilosulfonylo)- -mocznik, odfiltrowuje sie, przemywa woda i rekry¬ stalizuje z acetonu. Izomer d tego zwiazku ma tem¬ perature topnienia 145—149°C i [a]£6 +19,2 (C=2°/o, dioksan).Przyklad VI. l-(a-metylofenyloetylo)-l-mety- lo^3'-(p-tolilosulfonylo)-mocznik.Do roztworu 3,8 g l-(l-fenylo-merkaptopropylo- -2)-l-metylo-3'-(p-tolilosulfonylo)-mocznik w 20 ml kwasu octowego i 10 ml wody dodaje sie 4 g spro¬ szkowanego cynku. Nastepnie mieszanine reakcyj¬ na ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 1 godziny, filtruje i wlewa do 100 ml wody. Osad odfiltro¬ wuje sie, przemywa woda, suszy i rekrystalizuje z acetonu. Otrzymuje sie 1-(a-metylofenyloetylo)-1- -metylo-3/-(p-tolilosulfonylo)-mocznik. Izomer d tego zwiazku ma temperature topnienia 145—149°C, [a]^6+13,2 (C=2%, dioksan).Przyklad VII. l-(d-«-metylofenyloetylo)-3,-(p- -tolilosulfonylo)-mocznik (we wzorze 1 Y = p — ^CH3). 3,6 g l-(d-a-metylo-p-chlorofenyloetylo)-3-(p-toli- losulfonylo)-mocznik rozpuszcza sie w 100 ml gora¬ cego 10% roztworu wodorotlenku sodowego, po czym ogrzewa sie na lazni parowej. Podczas ogrze¬ wania mieszaniny dodaje sie powoli, mieszajac 5 g stopu Raney*a. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie i miesza w oiagu godziny, po czym saczy i wlewa do nadmiaru (100 ml) 4 n kwasu solnego. Produkt l-(d-a-metylofenyloetylb)-3'-(p-to- lilosulfonylo)-mocznik odsacza sie, przemywa woda, rekrystalizuje z acetonu. Temperatura topnienia 180—iai°C, la\™=—35° (C=l°/o, dioksan).Przyklad VIII. l-(a-metylofenyloetylo)-3-(p- -tolilosulfonylo)-mocznik (we wzorze lY=p—CH3).Roztwór 3,3 g l-(2-fenylocyklopropylo)-3-(p-toli- losulfonylo)-mocznik w 20 ml kwasu octowego uwo- darnia sie 0,5 g 5°/o palladu osadzonego na weglu drzewnym. Kiedy absorbcja wodoru ustaje, mie¬ szanine filtruje sie i wlewa do 100 ml wody. Osad odfiltrowuje sie, przemywa woda i rekrystalizuje z acetonu. Otrzymuje sie l-(a-metylofenyloetylo)- -3-tolilo:sulfonylo)-mocznik o temperaturze topnie¬ nia 178—il80°C.Ten sam zwiazek otrzymuje sie przez uwodor¬ nienie l-(l-fenylopropyleno)-3-(p-tolilosulfonylo)- -mocznika.Przyklad IX. l-(d-«-metylofenyloetylo)-3/-(p- -tolilosulfonylo)-mocznik (we wzorze 1 Y=p—CH3).Roztwór 3 g l-(d-a-metylofenyloetylo)-3-(p-tolilo- tio)-mocznika w 100 ml kwasu octowego,, 8 ml wody i 5 ml 30% nadtlenku wodoru ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin i nastepnie rozciencza sie 80 ml wody. Mieszanine reak¬ cyjna chlodzi sie i filtruje, a osad przemywa sie dobrze woda i rekrystalizuje z acetonu. Otrzymuje sie l-(d-a-metylofenyloetylo)-3-p-tolilosulfonylo)- -mocznik o temperaturze topnienia 180^181°C, lal d6 = —38° (C=l%, dioksan).Przyklad X. l-(a-metylofenyloetylo)-3-(p-me- toksybenzenosulfonyloj-mocznik. 10 15 20 Roztwór 3,6 g l-(a-metylofenyloetylo)-3-(p-meto- ksybenzenosulfonylo)-guanidyny w 50 ml 5% roz¬ tworu wodorotlenku sodowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna tak dlugo az przestanie wydzie- 5 lac sie amoniak. Po dwóch godzinach roztwór fil¬ truje sie i chlodzi, po czym odfiltrowuje sie l-(a- metylofenyloetylo)-3-(p-metoksybenzylo)-mocznik, który rekrystalizuje sie z acetonu. Temperatura topnienia produktu 139^141°C, [a]jf = —5,6° (C = = 1%, aceton).Przyklad XI. l-(a-metylofenyloetylo)-3-(p-to- lilosulfonylo)-moczinik (we wzorze 1 Y=p—CH3).Roztwór 3,5 g l-(a-metylofenyloetylo)-3-{p-toli- losulfonylo)-tiomocznika w 50 ml benzenu z 5 g tlenku rteciowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrot¬ na. Po dwóch godzinach roztwór filtruje sie i chlo¬ dzi po czym odfiltrowuje sie l-(a-metylofenyloety- lo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznik, który rekrystali¬ zuje sie z acetonu otrzymujac produkt o tempera¬ turze topnienia 178—180°C.Przyklad XII. l-(d-a-metylofenyloetylo)-l- metylo-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznik (we wzorze 1 Y=p-CH3). 25 3,6 g l-(d-a-metylo-p-aminofenyloetylo)-,l-mety- lo-3-p-tolilosulfonylo)-mocznika dodaje sie do 30 ml rozcienczonego 4 n kwasu solnego i chlodzi sie, mieszajac, do temperatury 0—5°C. Do powyzszej mieszaniny, mieszajac powoli wkrapla sie roztwór 30 0,75 g azotynu sodowego w 5 ml wody tak, aby pozostal niewielki nadmiar azotynu. Nastepnie do¬ daje sie 20 ml 30% kwasu podfosforowego i mie¬ szanine pozostawia w pokojowej temperaturze przez noc. Substancje stala odfiltrowuje sie, prze- 35 mywa woda i rekrystalizuje z acetonu. Otrzymuje sie l-(d-a-metylofenyloetylo)-l-metylo)-3-(p-tolilo- sulfonylo)-mocznik. Temperatura topnienia 144— —147°C, [a]f,8 = +13,6° (C = 2%, etanol).Przyklad XIII. l-(a-metylofenyloetylo)-3-p- -tolilosulfonylo)-mocznik (we wzorze 1 Y=p—CH3) Roztwór 3,6 g m,m-epitionl-(a-metylofenyloety- lo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznika w 100 ml 10% roztworu wodorotlenku sodowego ogrzewa sie na lazni parowej i dodaje sie powoli, mieszajac 10 g stopu Raney'a. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie i miesza przez nastepna godzine, po czym wlewa sie do nadmiaru (100 ml) rozcienczonego 4n kwa¬ su solnego. Produkt, l-(a-metylofenyloetylo)-3-(p- -tolilosulfonylo)Hmocznik, saczy sie, przemywa wo¬ da i rekrystalizuje z acetonu. Temperatura top¬ nienia 178-^180°C.Przyklad XIV. l-(d-a-metylofenyloetylo)-3- -(p-tolilosulfonyloj^mocznik (we wzorze 1 Y=p— 55 —CH3) Roztwór 1,9 g chlorku p-toluenosulfinylu w 50 ml eteru naftowego dodaje sie do roztworu 1,9 g 3-hydroksy-l-(d-a-metylofenyloetylo)-mocznika w 100 ml eteru naftowego. Mieszanine reakcyjna mie- 60 sza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi sie i ekstrahuje 2n roz¬ tworem wodorotlenku sodu. Wodny ekstrakt za¬ kwasza sie kwasem octowym; produkt, l-(d-a-me- tylofenyloetylo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznik odfil- 65 trowuje sie, .przemywa woda i rekrystalizuje z ace- 40 45 5013 tonu. Temperatura topnienia tego zwiazku wynosi 180^h181°C, [a]£6=^33° (C = 2«/o, dioksan).Przyklad XV. l-(d-a-metylofenyloetylo)-3- -(p-tolilosulfonylo)-mocznik (we wzorze 1 Y=p— -CHs) Roztwór 1,9 g chlorku p-toluenosulfonylu w 50 ml eteru naftowego dodaje sie do roztworu 2,1 g N-(d-a-metylofenyloetylo)-mocznika w 100 ml ete¬ ru naftowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi sie i ekstrahuje 2 n roztworem wo¬ dorotlenku sodowego. Wodny ekstrakt zakwasza sie kwasem octowym, produkt l-(d-a-metylofeny- loetylo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznik, odfiltrowuje sie, przemywa woda i rekrystalizuje z acetonu.Temperatura topnienia tego zwiazku wynosi 180— ^iai°C, Md6= —33° (C = 2 PL PL PL PL