PL82799B1 - Benzene-sulphonyl urea compounds[gb1308210a] - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzenosulfonylomocznika Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych benzenosulfonylomoczni¬ ka o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, Y oznacza nizszy rod¬ nik alkilowy, nizsza grupe alkoksylowa lub atom chlorowca, X1 oznacza atom wodoru lub grupe me- toksylowa, Y1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkoksylowa, a R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, z tym ograniczeniem, ze gdy Y oznacza atom chloru w polozeniu para, a X, X1 i Y1 oznaczaja atomy wodoru, to R oznacza rodnik metylowy, ewentualnie w postaci dopuszczalnych w farmacji soli. tych zwiazków.Pochodne mocznika podstawione przy atomach azotu, odpowiednio grupami takimi jak grupa ary- lo-, aralkilo-, alkilo- lub cykloalkilosulfonylowa przy jednym z atomów azotu i grupami takimi jak grupa cykloalkilowa, fenyloalkilowa lub fenylowa przy drugim atomie azotu znane sa z opisów pa¬ tentowych RFN nr. nr. 10810flil i 1066575. Zwiazki te maja wlasciwosci obnizania poziomu cukru we krwi, a wiec sa przydatne do leczenia cukrzycy.W przeciwienstwie do zwiazków znanych z wy¬ zej podanych opisów patentowych RFN, nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadajace budowe zblizona do budowy zwiazków znanych wykazuja nieoczekiwanie wlasciwosci przeciwdzialania aryt- mii serca i dusznicy bolesnej. Te wlasciwosci no¬ wych zwiazków nigdy dotad mie byly opisane. Far¬ maceutycznie dopuszczalnymi solami nowych 15 20 25 30 zwiazków sa zwykle sole z metalem alkalicznym, z metalem ziem alkalicznych lub solami amono¬ wymi.Powyzej uzyty termin „chlorowiec" obejmuje wszystkie chlorowce, ale podstawienie chlorem lub bromem jest korzystniejsze, termin „nizszy rodnik alkilowy" obejmuje rodniki alkilowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajace do 6 ato¬ mów wegla, korzystnie rodnik metylowy. W zwiaz¬ kach, w których pierscien fenylowy jest podsta¬ wiony grupami alkilowymi, alkoksylowymi lub chlorowcem, podstawniki te moga zajmowac pozy¬ cje orto lub meta, ale najkorzystniej jest, jezeli pierscien fenylowy zawiera pojedynczy podstawnik w pozycji para.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym X, X1, Y, Y1 i R maja podane znaczenie, otrzymuje sie w redakcji /reaktywnej po¬ chodnej kwasu karbaminowego o wzorze 2, w któ¬ rym X i Y maja wyzej podane znaczenie z amina o wzorze 4, w którym X1, Y1 i R maja wyzej po¬ dane znaczenie.Korzystnymi, reaktywnymi pochodnymi kwasu karbaminowego o wzorze 2 jest jego N-niepodsta- wiony amid, ester lub odpowiedni izocyjanian przedstawione wzorem 3, w którym Q oznacza atom wodoru, a Z oznacza grupe alkoksylowa lub grupe -NH2, albo obydwa podstawniki Q i Z oznaczaja dalsze wiazanie N—C.Korzystna jest reakcja reaktywnej pochodnej 82 799 rmw eslru kwasu karbaminowego z równowazna iloscia lub przy niewielkim nadmiarze aminy. Technika postepowania jest analogiczna do opisanej w J.Org.Chem. 23. str. 927(1958).Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna równiez otrzymac sposobem wedlug wynalazku w wyniku reakcji reaktywnej pochodnej kwasu karbamino¬ wego o wzorze 5, w którym X1, Y1 i R maja wy¬ zej podane znaczenie z sulfonamidem o wzorze 6, w którym X i Y maja podane wyzej znaczenie lub z jego reaktywna pochodna.Korzystna reaktywna pochodna kwasu karbami¬ nowego o wzorze 5 jest jego amid, ester lub odpo¬ wiedni izocyjanian przedstawione wzorem 7, w którym-O1 oznacza atom wodoru lub rodnik mety¬ lowy, a Z oznacza rodnik alkoksylowy lub grupe 4-NH2, albo tez obydwa podstawniki Q* i Z ozna¬ czaja dalsze wiazanie N—C. Jako reaktywna po- cnodn^sitifonamidu korzystnie stosuje sie sól me- taiu-^lkaliczfiego, na przyklad sól sodowa.Powyzsze reakcje reaktywnej pochodnej zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 4 i reaktywnej pochodnej zwiazku o wzorze 5 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 6, lub z jego reaktywna pochodna efektywnie prowadzi sie, ogrzewajac reagenty ze soba. Na przyklad stapia sie je razem lub ogrzewa w obec¬ nosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego, ta¬ kiego jak benzen, toluen, ksylen, dwuetyloforma- mid lub acetonitryl. Podczas reakcji temperature utrzymuje sie w granicach 80°C—180°C, korzystnie w granicach 80°C—il55°C, zas w przypadku uzycia rozpuszczalnika reakcje prowadzi sie w tempera¬ turze wrzenia rozpuszczalnika.Po kondensacji rozpuszczalnik usuwa sie albo przez destylacje albo przez odfiltrowanie, po czym produkt rozpuszcza sie w odpowiednim rozpuszczal¬ niku, na przyklad w goracym alkoholu lub eterze.Produkt oczyszcza sie znanymi metodami, a na¬ stepnie jezeli zachodzi potrzeba przeprowadza sie w sól metalu alkalicznego, ziem alkalicznych, lub amonowa znanymi metodami.Reakcje reaktywnej pochodnej kwasu karbami¬ nowego o wzorze 5 z sulfonamidem o wzorze 6 ze szczególnie dobrym wynikiem prowadzi sie kon- densujac sól sodowa sulfonamidu z pochodna mocz¬ nika wedlug schematu 1, albo kondensujac sam sulfonamid z izocyjanianem wedlug schematu 2.Sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzo¬ rze 1, otrzymuje sie równiez w reakcji reaktywnej pochodnej kwasu o wzorze 8, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie z mocznikiem o wzo¬ rze, w którym p jest równe 1 lub 2, a X1, Y1 i R maja wyzej podane znaczenie.Jako reaktywna pochodna kwasu stosuje sie ha¬ logenek kwasu, korzystnie chlorek. Powyzsza reak¬ cje korzystnie prowadzi sie albo miedzy chlorkiem kwasu o wzorze 10, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie z mocznikiem o wzorze 11, w którym X1, Y1 i R maja wyzej podane znaczenie, albo miedzy chlorkiem kwasu o wzorze 12, w któ¬ rym X i Y maja wyzej podane znaczenie i hydro- ksymocznikiem o wzorze 13, w którym X1, Y1 i R maja wyzej podane znaczenie.Powyzsza reakcje mozna na przyklad prowadzic w srodowisku obojetnego organicznego rozpuszczal¬ nika weglowodorowego w temperaturze jego wrze¬ nia.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym X, X1, Y, Y1 i R maja wyzej podane znaczenie otrzymuje sie 5 równiez sposobem wedlug wynalazku na drodze redukcji. I tak redukcji na drodze katalitycznego uwodornienia, korzystnie w obecnosci palladu na weglu drzewnym poddaje sie zwiazek o wzorze 14, w którym X, X1, Y i Y1 maja podane wyzej zna- 10 czenie, a R1 oznacza atom wodcru, rodnik mety¬ lowy, benzylowy, benzoksylowy, lub benzyloksykar- bonylowy, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik ben¬ zylowy, benzyloksylcwy lub benzyloksykarbonylo- wy, przy czym co najmniej jeden z podstawników 15 R1 i R2 oznacza rodnik benzylowy, benzyloksylowy lub benzyloksykarbonylowy, albo redukcji na dro¬ dze katalitycznego uwodornienia, na przyklad nad palladem lub stopem Raney'a poddaje sie zwiazek o wzorze 15 lub zwiazek o wzorze 16, w których 20 to wzorach B oznacza atom tlenu lub atom siarki, a pozostale podstawniki X, X1 i Y, Y1 maja wy¬ zej podane znaczenie.Grupe merkaptanowa BH równiez mozna usunac podczas redukcji cynkiem w obecnosci kwasu octo¬ wego. Redukcji na drodze katalitycznego uwodor¬ nienia poddaje sie zwiazek o wzorze 17, w którym jeden z podstawników W1 i W2 oznacza atom chlo¬ rowca a drugi oznacza atom wodoru lub chlorow¬ ca, zas pozostale podstawniki X, X1, Y, Y1 i R maja podane wyzej znaczenie, w celu wyelimino¬ wania W1 i/lub W2, albo zwiazek o wzorze 18 lub 19, w których to wzorach X, X1, Y, Y1 i R maja wyzej podane znaczenie, w celu otwarcia pierscie¬ nia cyklopropanowego lub azyrydynowego, albo re¬ dukcji poddaje sie zwiazek o wzorze 20, w którym X, X1 Y, Y1 i R maja wyzej podane znaczenie, a jeden z podstawników W3 i W4 oznacza grupe dwuazoniowa, a drugi oznacza atom wodoru lub grupe dwuazoniowa znanym czynnikiem redukuja¬ cym, korzystnie kwasem podfosforowym, albo na drodze redukcji zwiazku o wzorze 21, w którym X, X1, Y, Y1 i R maja wyzej podane znaczenie poprzez katalityczne uwodornienie albo za pomoca stopu Raney'a w srodowisku alkalicznym.Sposobem wedlug wynalazku zwiazek o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie równiez na drodze utlenia¬ nia zwiazku o wzorze 22, w którym m jest równe 0 lub 1, a X, X1, Y, Y1 i R maja wyzej podane 50 znaczenie korzystnie za pomoca nadtlenku wodoru, lub ze zwiazku o wzorze 23, w którym X, X1, Y, Y1 i R maja wyzej podane znaczenie, zas A oznacza atom siarki, grupe iminowa lub iminoloeterowa przez wymiane podstawnika A na atom tlenu. W 55 przypadku, gdy do reakcji wymiany stosuje sie tle¬ nek rteciowy lub tlenek srebrowy, korzystnie jest jezeli A oznacza atom siarki, a gdy wymiane pro¬ wadzi sie na drodze hydrolizy to korzystnie jest, jezeli A oznacza grupe iminowa lub iminoloete- 60 rowa.Zwiazek o ogólnym wzorze 1 otrzymany wedlug któregokolwiek z wyzej podanych wariantów spo¬ sobu wedlug wynalazku mozna przeprowadzic w jego farmaceutycznie dopuszczalna sól znanymi 65 metodami, na przyklad zadajac wodorotlenkiem 25 30 35 455 metalu alkalicznego, takim jak wodorotlenek so¬ dowy.Korzystnie jest, jezeli w wytworzonych zwiaz¬ kach o wzorze 1, X1 oznacza atom wodoru, Y1 ozna¬ cza atom wodoru lub nizsza grupe alkoksylowa, X oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a Y oznacza rodnik metylowy lub atom chlorowca.W szczególnie korzystnych zwiazkach, wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku, Y oznacza rod¬ nik metylowy, R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a X, X1 i Y1 oznaczaja atomy wodoru.Dzieki wybitnie cennym wlasciwosciom farmaceu¬ tycznym szczególnie korzystnym zwiazkiem jest l-(a-metylofenyioetylo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocz- nik. Stwierdzono, ze izomer zawierajacy ugrupowa¬ nie (d-a-metylofenyloetylo) jest bardziej efektywny od izomeru z ugrupowaniem (1-a-metylofenylo- etylo).Jednym z korzystnych zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1, który otrzymuje sie poddajac reakcji race- miczna amfetamine z izocyjanianem toluenosulfo- nylu lub z estrem alkilowym kwasu N-toluenosul- fonylokarbaminowego, w którym wystepuje nizsza grupa alkilowa jest l(a-metylofenyloetylo)-3-(tolu- enosulfonylo) mocznik o wzorze 24. il-(d-«-metylofenyloetylo)-3-|p-tolilosulfonylo)- -mocznik otrzymuje sie poddajac reakcji d-amfe- tamine z N-(p-tolilosulfonylo)-karbaminianem ety¬ lu, d-amfetamdne z N- dnamfetamine z izocyjanianem p-tolilosulfonylu, p-tolilosulfonamid z N-(d-«-metylofenyloetylo)kar- baminianem etylu, p-tolilosulfonamid z izocyjania¬ nem d-a-metylofenetylu, p-tolilosulfomamid z N-(d- -a-metylofenetylo)-mocznikiem, chlorek p-tolilosul¬ fonylu z N-(d-a-metylofenetylo)-mocznikiem lub sól sodowa p-tolilosulfonamidu z (d-a-metylofenetylo)- -mocznikiem. l-metylo-(d-a-metylofenetylo)-3-<-p-tolilosulfo- nylo)-mocznik otrzymuje sie poddajac reakcji d-de¬ zoksyefedryne z N-(p-tolilosulfonylo)-karbaminia- inem etylu, d-dezoksyefedryne z N-{p-tolilqsulfony- lo mocznikiem, d-dezoksyefedryne z izocyjanianem p-tolilbsulfonylu, p-tolilosulfonamid z 1-metylo-l- -(d-a-metylofenetylo)-karbaminianem etylu, p-tolilo- fonamid z l-metylo-l-(d-a-metylo-fenylo)moczni- kiem, chlorek p-tolilosulfonylu z 1-metylo-Md-a- -metylofenetylo)mocznikiem lub sól sodowa p-tolilo¬ sulfonamidu z 1-metylo-l-(d-«-metylofenety^mocz¬ nikiem.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopu¬ szczalne sole korzystnie stosuje sie w medycynie w lewoskretnej postaci, chociaz moze byc zastoso¬ wana postac prawoskretna lub mieszanina racemi- czna. W praktyce korzystnie jest otrzymywac op¬ tycznie czynne zwiazki wprowadzajac optycznie czynny reagent, na przyklad -a-metylofenyloetylo- amine do reakcji z pochodna kwasu karbaminowe- go, lub kwasu o wzorze 8, w którym X, Y i p maja wyzej podane znaczenie, gdy otrzymuje sie mie¬ szanine racemiczna, latwo rozdziela sie ja. znanymi metodami.Metoda leczenia arytmii serca u zywego ssaka polega ma podawaniu terapeutycznie aktywnej ilo¬ sci l-(a-metylofenyloetylo)-3-benzenosulfonylo-mo- cznika o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopu- i szczalnych soli. Terapeutycznie efektywna ilosc zwiazku ustala sie wzorcowymi i dobrze znanymi w tej dziedzinie metodami.- Jedna z takich labora¬ toryjnych metod jest próba arytmii u psa przez 5 digitalis, w której mieszane psy, obu plci znie¬ czula sie luminalem, . dawka 35 mg/kg in vivó.Do zyly udowej i arterii podlacza sie rurki w celu wprowadzenia leku i zarejestrowania cisnienia ca¬ lego systemu. Psa przygotowuje sie równiez djo io sporzadzenia zapisu II elektrokardiogramów na konczynie.Po okresie stabilizacji, w czasie którego sledzi sie cisnienie krwi w calym systemie i elektrokar- diogram, podaje sie dawke 35 mg digitalisu, in 15 vivo. Jezeli nie wystepuje odbiegajace od normy przewodzenie w postaci gazowej lub komorowej arytmii podaje sie nastepna dawke digitalisu, w ilosci 35 mg/kg. Taka dawke digitalisu podaje sie co 15 minut dopóki arytmia nie rozwinie sie i nie 20 trwa przynajmniej przez 30 minut. Nastepnie po¬ daje sie eksperymentalnie lekarstwo, aby znorma¬ lizowac odbiegajacy od normy elektrokardiogram.Chninidyne i propanolol stosuje sie jako wzorce odniesienia. 25 Na podstawie tej próby jak równiez innych prób, ma przyklad elektrycznie wywolanej fibrylacji, stwierdzono, ze zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku powoduja przeciwarytmiczny skutek u malych ssaków przy dawce 2—50 mg/kg 30 wagi ciala. Stwierdzono równiez, ze powyzsze zwiazki sa szczególnie uzyteczne w zapobieganiu i odwracaniu komorowej arytmii.Przeciwarytmicznym srodkiem, szczególnie uzy¬ tecznym jest l-(a-metylofenyloetylo)-3-(p-tolilosul'- 35 fonylo)-mocznik, który jak stwierdzono szczególnie skuteczny jest w leczeniu nadkomorowej arytmii.Z danych umieszczonych w tablicy t wynika, ze powyzszy zwiazek jest szczególnie skuteczny przy dawce 5 mg/kg wagi ciala. Drugim, wyjatkowo sku- 40 tecznym zwiazkiem jest 1-metylo-l-a-metylofenylo- etylo)3-(p-tolilosulfonylo)-mocznik. Obydwa te zwiazki sa bardziej skuteczne w postaci (d-a-me- tylofenyketylo), która dla l-(d-a-metylofenyloety- lo)-3-(p-tolilosulfonylo) mocznika jest lewoskretna 45 forma, a dla lmetylo-l-(d-«-metylofenyloetylo)-3- -(p-tolilosulfonylo)-mocznika jest prawoskretna forma.Podawanie terapeutycznie skutecznej ilosci l- -metylofenyloetylo)-3-benzenosulfonylo-mocznika o 50 ogólnym wzorze 1 lub farmaceutycznie dopusz¬ czalnej soli zapobiega symptomom anginy pektoris, takim jak: ostry ból nadmostkowy, dusznosc, hipó- xic zmiany elektrokardiogramu w konczynie, na przyklad obnizenie odcinka S—T jak równiez in- 55 nym objawom towarzyszacym anginie pektoris. Te¬ rapeutycznie skuteczna dawke w. leczeniu anginy pektoris okresla sie wedlug zmodyfikowanego po¬ stepowania Rona i Stantona, polegajacego na wy¬ wolaniu sercowej nekrozy u szczurów w nastepu- 00 jacy sposób. W doswiadczeniu stosuje sie wylacz¬ nie samca szczurów Charles River o wadze nie mniejszej niz 2O0 mg. Zwierzeta doprowadza sie do nalezytej formy przynajmniej na tydzien przed podaniem lekarstwa. Zwierzeta o porównywalnym *5 wieku i wadze ciala dzieli sie na grupy kontrolne827M * Tablica 1 Sumaryczna aktywnosc przeciw arytmii l-{a-mety- lofenylo-etylo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznika i pro- pranolom przy zatruciu digitalis Leczenie* in vivo Kontrolna grupa Eksperymentalne lekarstwo 1 mg/kg 2 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg Proipanolol 1 mg/kg 2 mg/kg % odbiegaja¬ cych od normy zwierzat 80—95 bez zmian 50 10 70 50 50 Czas trwania reakcji 30 minut — 60 minut 120 minut 60 minut 30 minut 30 minut * Kazda dawke sprawdzano przynajmniej trzy ra¬ zy. Badano siedem psów. i doswiadczalne i daje sie im standartowe pozy¬ wienie i wode ad libitum. Lekiem wywolujacym schorzenie jest dwuizoproterenol (w dalszym opi¬ sie okreslany jako ISU), który w ilosci 80 mg wstrzykuje sie podskórnie raz dziennie przez okres dwóch dni. Grupa kontrolna otrzymuje zastrzyki jednakowej objetosci soli fizjologicznej w ten sam sposób.Doswiadczalna grupa otrzymuje wlasciwa dawke badanego zwiazku do otrzewnej lub doustnie dwa dni wczesniej od rozpoczecia wstrzykiwania ISU.ISU rozpoczyna sie wstrzykiwac w trzecim dniu podawania leku i obydwa srodki podaje sie od¬ powiednim grupom przez nastepne dwa dni. Ba¬ dany lek podaje sie w dwóch równo podzielonych dawkach kazdego dnia, w trzecim i czwartym dniu podaje sie 30 minut przed i 30 minut po ISU.Czwarta grupa szczurów otrzymuje ISU plus 250 mg nitrogliceryny w postaci roztworu, który wkra- pla sie na blony sluzowe jamy gebowej na 5, 30, 60 i 90 minut po rozpoczeciu dzialania ISU.Nitroglicerynowa grupa okresla mozliwosc kaz¬ dego badanego pomiotu szczurów na wzorcowy sro¬ dek przeciwanginowy. Poczatkowa i koncowa wage ciala wszystkich zwierzat zapisuje sie, a nastepnie zwierzeta usmierca sie w 24 godziny po drugim zastrzyku ISU. Serce kazdego zwierzecia wyjmuje sie, wysusza bibula, wazy i klasyfikuje sie stopien narkozy. Cztery czesci serca — koniuszek, miedzy- komorowa przegrode, lewa komore i prawa komore bada sie na obrazenia. Stosuje sie stopniowanie od 0 do 4, jest ono nastepujace: 0 = nie wystepuja obrazenia 1 = pokryty plewkami koniuszek i przesunieta lewa komora 2 = wyraznie wyznaczona granica nekrotycznych powierzchni na koniuszku 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3 = duza nekroza typu zawalowego rozszerzajaca sie na przegrode miedzykomorowa 4 = duza nekroza typu zawalowego obejmujaca zarówno komory jak i przegrode miedzyko¬ morowa.Zapis intensywnosci dzialania leku mozna rów¬ niez ujac w nastepujacych stopniach: 0, 5;1, 5;2, 5 i 3,5. Przecietny stopien nekrozy okresla sie dla kazdej grupy i wylicza sie procentowe zabezpie¬ czenie. Po skompletowaniu tych danych, ogólna ocene uzupelnia sie nowoczesna analiza statystycz¬ na. Przy zastosowaniu tych metod okresla sie pro¬ gram, który oblicza procentowy stosunek miedzy waga serca i waga ciala i srednie wariancyjne wzorcowe odchylenie i wzorcowe bledy w tym sto¬ sunku. W celu uzyskania statystycznej oceny prze¬ prowadza sie analize wariancji stopni nekrozy wspólnych dla wszystkich grup.Na podstawie tej próby jak równiez przez po¬ równanie z innymr, poprzednio stosowanymi zwiaz¬ kami w leczeniu anginy pektoris stwierdzono, ze zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku dzialaja skutecznie u malych ssaków, w zakresie dawek okolo 10 do 50 kg/wagi ciala, korzystna jest dawka 20 mg/kg podawana doustnie.Podobnie zakres dawki w celu powstrzymywania zaniku aktywnosci glutaminowego, oksalotransami- nozowego enzymu w tkance sercowej wyznacza sie dobrze znanymi metodami i próbnymi proce¬ sami. Na podstawie tych procesów, okreslono ze zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sa skuteczne (u malych zwierzat) w zakresie da¬ wek od okolo 10 do 40 mg/kg wagi ciala, poda¬ wanych doustnie, korzystna jest dawka 20 mg/kg.Oczywiscie, ostateczne dozowanie zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, za¬ lezy od stopnia schorzenia i indywidualnej cha¬ rakterystyki kazdego przypadku i ostatecznie usta¬ la sie dawke w wyniku dokladnego rozpoznania schorzenia. Przy stawianiu diagnozy stosuje sie wzorcowe i przyjete parametry.Na podstawie wyników prób zmierzajacych do okreslenia dzialania antyarytmicznego, antyangino- wego i zapobiegania zanikowi glutaminowego oksa- lotransaminozowego enzymu w tkance sercowej stwierdza sie, ze skutecznym i pozadanym zwiaz¬ kiem w leczeniu powyzej opisanych schorzen u ssa¬ ków jest l-(a-metylofenyloetylo)-3-(p-tolilosulfony- lo)-mocznik. Rzeczywiscie, ten zwiazek wykazuje wyraznie wyzszy terapeutycznie wskaznik i o tyle lepsze wlasciwosci zastosowania w stosunku do wszystkich pozostalych zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1. Równiez jezeli porówna sie jego wlasciwosci zastosowania z takimi samymi wlasciwosciami zwiazków uprzednio znanych i uzytecznych w tym leczeniu, to wynika, ze l-(a-metylofenyloetylo)-3- ^(p-tolilosulfonylo)-mocznik jest istotnie najuzyte- czniejszym srodkiem leczniczym. Nalezy stwier¬ dzic, ze lewoskretna postac tego zwiazku ma wyz¬ szosc zarówno nad prawoskretna forma jak i ra- cemiczna mieszanina tego zwiazku. Tak wiec spo¬ sród zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku pozadany jest szczególnie ,l-(d-a-metylo- fenyloetylo)-3-(p-itiolilosulfonylo)-mocznik, który otrzymuje sie wedlug przykladu I, ze wzgledu na9 82799 10 jego podane tutaj terapeutyczne wlasciwosci. Dru¬ gim zwiazkiem szczególnie pozytecznym ze wzgledu na wymieniane poprzednio wyniki terapeutyczne jest l-metylo^l-(a-metylofenyloetylo)-3-(p-tolilosul- fonylo)-mocznik.Ze wzgledu na ich terapeutycznie uzyteczna funkcje zwiazki te najkorzystniej jest podawac zwierzeciu w postaci farmaceutycznych prepara¬ tów, to znaczy z domieszka farmaceutycznie dopu¬ szczalnego nosnika, lub z mniej lub wiecej obojet¬ nym dodatkiem nadajacych sie do podawania do- jelitowo lub pozajelitowo, przy czym powyzszy no¬ snik normalnie stanowi wieksza czesc domieszki.Takie preparaty mozna podawac w postaci malych dawek jednostkowych, na przyklad w postaci ta¬ bletek, kapsulek, czopków lub w plynie jako elik¬ siry, emulsje, zastrzyki w ampulkach.W formowaniu farmaceutycznych preparatów mozna stosowac takie substancje, które nie reagu¬ ja z substancja aktywna takie jak: woda, zelatyna, laktoza, skrobia, stearynian magnezowy, weglan wapniowy, talk, oleje roslinne, alkohole benzylowe, zywica naturalna, polialkilowe glikole, wazelina i podobne. Korzystne jest, aby preparaty farma¬ ceutyczne zawieraly od 0,1 do 50% wagowych ak¬ tywnego skladnika. Wskazane jest, aby dawki jed¬ nostkowe zawieraly 2—1O0 mg aktywnego sklad¬ nika, a najkorzystniej 5—i50 mg.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. l-(d-a-metylofenyloetylo)-3-(p-to- lilosulfonylo)-moczn'ik (we wzorze 1, Y = GH3).Roztwór 5 g d-a-metylofenyloatyloaminy w 35 ml toluenu dodaje sie powoli mieszajac do 7,5 g N-p-toluenosulfonylokarbaminianu etylu w 75 ml toluenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin a nastepnie rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc rozpuszcza sie w goracym alko¬ holu. Goracy, alkoholowy roztwór, wlewa sie do¬ brze mieszajac, do 10 ml 5°/o kwasu solnego, pro¬ dukt odfiltrowuje sie, przemywa woda i krystali¬ zuje z acetonu otrzymujac l-(d-a-metylofenyloety- lo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznik o temperaturze topnienia 180°—/181°C, [a] ™ —33° (c = 2%, diok¬ san).Przyklad II. l-(d-a-metylofenyloetylo)-3-(p- -tolilosulfonylo)-mocznik (we wzorze 1 Y = P-CH3).Do roztworu 7 g d-a-metylofenyloetyloaminy w 200 ml toluenu wkrapla sie, mieszajac roztwór 9,8 g izocyjanianu p-metylofenylosulfonylo w 75 ml toluenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa, sie na lazni parowej w ciagu 30 minut, a nastepnie chlodzi sie i odfiltrowuje pozostalosc, która przeinywa sie wo¬ da i rekrystalizuje z acetonem. Otrzymuje sie l-(d- -a-metylofenyloetylo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznik o temperaturze topnienia 180°C—181°C [ajf? —33° (C = 2°/o, dioksan).Przyklad III. l-metylonl-(d-a-metylofenylo- etylo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznik (we wzorze 1Y= =pCH3), R = —CH3).Roztwór 80 g d-dezoksyefedryny w jednym li¬ trze suchego benzenu chlodzi sie do temperatury 10°C, a nastepnie dodaje w ciagu pietnastu minut, dobrze mieszajac, roztwór 56g izocyjanianu p-to- luenosulfonylu w 200 ml suchego benzenu. Tempe¬ ratura mieszaniny reakcyjnej podnosi sie do okolo 30°C i tak dlugo miesza sie nie chlodzac, az opad- 5 nie do temperatury pokojowej. Nastepnie miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze 6-5—70°C w ciagu 2 godzin i obniza do tempera¬ tury 10°C, przy czym kolejno ekstrahuje sie do 350 ml zimnego 5% kwasu solnego, 50 ml tego sa- 10 mego roztworu, 50 ml wody i 20 ml 5°/o roztworu kwasnego weglanu sodu. Benzen odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i nieznacznie lepka pozostalosc rekrystalizuje sie z 100 ml acetonitrylu.Otrzymuje sie 70 g bialego krystalicznego produk- 15 tu o temperaturze topnienia 145—,149°C, [a]£6 +13,2 (C = 2%, etanol).Stosujac tak jak w powyzszych przykladach jako substrai a-metylofenyloetyloamine lub dezoksyefe- dryne, odpowiedni karbaminian lub izocyjanian 20 i prowadzac reakcje analogicznie do proces6w opi¬ sanych w przykladach I—III otrzymuje sie naste¬ pujace zwiazki. l-(d-a-metylofenyloetylo)^3-(m-tolilosulfonylo)- -mocznik, o temperaturze topnienia 147—.149°C [a] jf 25 +3,9° (C = 2%, dioksan), l-(l-a-metylofenyloetylo)- -3-(3,4-dwumetylobenzenosulfonylo)-mocznik, o tem¬ peraturze topnienia 177—178°C, [a]™ —4,2 (C = 1%, dwumetyloformamid), l-(a-metylofenyloetylo)-3-(p- 30 -metoksybenzenosulfonylo)-mocznik, o temperaturze topnienia 139^141°C, [a]% — 5,6 (C = 1%, aceton, l-(a-metylo-3,4-dwutoksyfenyloetylo)-3-(p-tolilosul- fonylo)-mocznik, o temperaturze topnienia 146— —147°C, Md6—7,5° (C=l% etanol) l-(l-a-metylo- 35 fenyloetylo)-3-(p-etylobenzenosulfonylo)-mocznik, o temperaturze topnienia 162—1163°, [a]D6 —6,5 (C=l°/o, dwumetyloformamid), l-(d,l-a-metylofenyloetylo)- -3-(p-tolilosulfonylo)jmocznik, o temperaturze top¬ nienia 158—159,5°C (racemet) i l-metylo-(a-metylo- 40 fenyloetylo)-3-(p-chlorobenzenosulfonylo)-mocznik, o temperaturze topnienia 165—168°C, [a]D6 —5,8° (C= 2%, dioksan).Przyklad IV. l-(d-a-metylofenyloetylo)-'3-(p- -tolilosulfonylo)p-mocznik (we wzorze 1 Y = p — 45 -CH3).Roztwór 4,2 g l-(d-a-metylofenyloetylo)-l-,ben- zylo-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznika w alkoholu uwodarnia sie w temperaturze 70°C pod cisnieniem 50 3 atmosfer, w obecnosci 0,5 g 10% palladu na we¬ glu drzewnym. Kiedy absorbcja wodoru ustaje, mie¬ szanine reakcyjna filtruje sie, a pallad i wegiel drzewny przemywa goracym alkoholem. Goracy alkoholowy przesacz zateza sie i wlewa do 10 ml 55 5% kwasu solnego. Otrzymuje sie osad l-(d-a-me- tylofenyloetylo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznik, o tem¬ peraturze topnienia 180^iai°C, [a]D6 —33° (C=2°/o, dioksan), który oczyszcza sie jak w przykladzie I.Przyklad V. l-(a-metylofenyloetylo)-l-metylo- 60 -3^(p-tollilosulfonylo)-mocznik.Roztwór 3,8 g l-(a-tiobenzoiloetylo)-l-metylo-3'- -(p-tolilosulfonylo)-mocznik w 100 ml 10% roztwo¬ ru wodorotlenku sodowego ogrzewa sie na lazni parowej, a nastepnie powoli dodaje "sie stale miesza- 65 jac 10 g niklowego stopu Raney'a. Mieszanine reak-11 82799 12 cyjna, mieszajac ogrzewa sie przez nastepna godzi¬ ne, po czym filtruje sie wlewa do nadmiaru (100 ml) rozcienczonego 4 n kwasu solnego. Produkt l-(a- -metylofenyloetylo)-l-metylo-3'-(p-tolilosulfonylo)- -mocznik, odfiltrowuje sie, przemywa woda i rekry¬ stalizuje z acetonu. Izomer d tego zwiazku ma tem¬ perature topnienia 145—149°C i [a]£6 +19,2 (C=2°/o, dioksan).Przyklad VI. l-(a-metylofenyloetylo)-l-mety- lo^3'-(p-tolilosulfonylo)-mocznik.Do roztworu 3,8 g l-(l-fenylo-merkaptopropylo- -2)-l-metylo-3'-(p-tolilosulfonylo)-mocznik w 20 ml kwasu octowego i 10 ml wody dodaje sie 4 g spro¬ szkowanego cynku. Nastepnie mieszanine reakcyj¬ na ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 1 godziny, filtruje i wlewa do 100 ml wody. Osad odfiltro¬ wuje sie, przemywa woda, suszy i rekrystalizuje z acetonu. Otrzymuje sie 1-(a-metylofenyloetylo)-1- -metylo-3/-(p-tolilosulfonylo)-mocznik. Izomer d tego zwiazku ma temperature topnienia 145—149°C, [a]^6+13,2 (C=2%, dioksan).Przyklad VII. l-(d-«-metylofenyloetylo)-3,-(p- -tolilosulfonylo)-mocznik (we wzorze 1 Y = p — ^CH3). 3,6 g l-(d-a-metylo-p-chlorofenyloetylo)-3-(p-toli- losulfonylo)-mocznik rozpuszcza sie w 100 ml gora¬ cego 10% roztworu wodorotlenku sodowego, po czym ogrzewa sie na lazni parowej. Podczas ogrze¬ wania mieszaniny dodaje sie powoli, mieszajac 5 g stopu Raney*a. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie i miesza w oiagu godziny, po czym saczy i wlewa do nadmiaru (100 ml) 4 n kwasu solnego. Produkt l-(d-a-metylofenyloetylb)-3'-(p-to- lilosulfonylo)-mocznik odsacza sie, przemywa woda, rekrystalizuje z acetonu. Temperatura topnienia 180—iai°C, la\™=—35° (C=l°/o, dioksan).Przyklad VIII. l-(a-metylofenyloetylo)-3-(p- -tolilosulfonylo)-mocznik (we wzorze lY=p—CH3).Roztwór 3,3 g l-(2-fenylocyklopropylo)-3-(p-toli- losulfonylo)-mocznik w 20 ml kwasu octowego uwo- darnia sie 0,5 g 5°/o palladu osadzonego na weglu drzewnym. Kiedy absorbcja wodoru ustaje, mie¬ szanine filtruje sie i wlewa do 100 ml wody. Osad odfiltrowuje sie, przemywa woda i rekrystalizuje z acetonu. Otrzymuje sie l-(a-metylofenyloetylo)- -3-tolilo:sulfonylo)-mocznik o temperaturze topnie¬ nia 178—il80°C.Ten sam zwiazek otrzymuje sie przez uwodor¬ nienie l-(l-fenylopropyleno)-3-(p-tolilosulfonylo)- -mocznika.Przyklad IX. l-(d-«-metylofenyloetylo)-3/-(p- -tolilosulfonylo)-mocznik (we wzorze 1 Y=p—CH3).Roztwór 3 g l-(d-a-metylofenyloetylo)-3-(p-tolilo- tio)-mocznika w 100 ml kwasu octowego,, 8 ml wody i 5 ml 30% nadtlenku wodoru ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin i nastepnie rozciencza sie 80 ml wody. Mieszanine reak¬ cyjna chlodzi sie i filtruje, a osad przemywa sie dobrze woda i rekrystalizuje z acetonu. Otrzymuje sie l-(d-a-metylofenyloetylo)-3-p-tolilosulfonylo)- -mocznik o temperaturze topnienia 180^181°C, lal d6 = —38° (C=l%, dioksan).Przyklad X. l-(a-metylofenyloetylo)-3-(p-me- toksybenzenosulfonyloj-mocznik. 10 15 20 Roztwór 3,6 g l-(a-metylofenyloetylo)-3-(p-meto- ksybenzenosulfonylo)-guanidyny w 50 ml 5% roz¬ tworu wodorotlenku sodowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna tak dlugo az przestanie wydzie- 5 lac sie amoniak. Po dwóch godzinach roztwór fil¬ truje sie i chlodzi, po czym odfiltrowuje sie l-(a- metylofenyloetylo)-3-(p-metoksybenzylo)-mocznik, który rekrystalizuje sie z acetonu. Temperatura topnienia produktu 139^141°C, [a]jf = —5,6° (C = = 1%, aceton).Przyklad XI. l-(a-metylofenyloetylo)-3-(p-to- lilosulfonylo)-moczinik (we wzorze 1 Y=p—CH3).Roztwór 3,5 g l-(a-metylofenyloetylo)-3-{p-toli- losulfonylo)-tiomocznika w 50 ml benzenu z 5 g tlenku rteciowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrot¬ na. Po dwóch godzinach roztwór filtruje sie i chlo¬ dzi po czym odfiltrowuje sie l-(a-metylofenyloety- lo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznik, który rekrystali¬ zuje sie z acetonu otrzymujac produkt o tempera¬ turze topnienia 178—180°C.Przyklad XII. l-(d-a-metylofenyloetylo)-l- metylo-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznik (we wzorze 1 Y=p-CH3). 25 3,6 g l-(d-a-metylo-p-aminofenyloetylo)-,l-mety- lo-3-p-tolilosulfonylo)-mocznika dodaje sie do 30 ml rozcienczonego 4 n kwasu solnego i chlodzi sie, mieszajac, do temperatury 0—5°C. Do powyzszej mieszaniny, mieszajac powoli wkrapla sie roztwór 30 0,75 g azotynu sodowego w 5 ml wody tak, aby pozostal niewielki nadmiar azotynu. Nastepnie do¬ daje sie 20 ml 30% kwasu podfosforowego i mie¬ szanine pozostawia w pokojowej temperaturze przez noc. Substancje stala odfiltrowuje sie, prze- 35 mywa woda i rekrystalizuje z acetonu. Otrzymuje sie l-(d-a-metylofenyloetylo)-l-metylo)-3-(p-tolilo- sulfonylo)-mocznik. Temperatura topnienia 144— —147°C, [a]f,8 = +13,6° (C = 2%, etanol).Przyklad XIII. l-(a-metylofenyloetylo)-3-p- -tolilosulfonylo)-mocznik (we wzorze 1 Y=p—CH3) Roztwór 3,6 g m,m-epitionl-(a-metylofenyloety- lo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznika w 100 ml 10% roztworu wodorotlenku sodowego ogrzewa sie na lazni parowej i dodaje sie powoli, mieszajac 10 g stopu Raney'a. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie i miesza przez nastepna godzine, po czym wlewa sie do nadmiaru (100 ml) rozcienczonego 4n kwa¬ su solnego. Produkt, l-(a-metylofenyloetylo)-3-(p- -tolilosulfonylo)Hmocznik, saczy sie, przemywa wo¬ da i rekrystalizuje z acetonu. Temperatura top¬ nienia 178-^180°C.Przyklad XIV. l-(d-a-metylofenyloetylo)-3- -(p-tolilosulfonyloj^mocznik (we wzorze 1 Y=p— 55 —CH3) Roztwór 1,9 g chlorku p-toluenosulfinylu w 50 ml eteru naftowego dodaje sie do roztworu 1,9 g 3-hydroksy-l-(d-a-metylofenyloetylo)-mocznika w 100 ml eteru naftowego. Mieszanine reakcyjna mie- 60 sza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi sie i ekstrahuje 2n roz¬ tworem wodorotlenku sodu. Wodny ekstrakt za¬ kwasza sie kwasem octowym; produkt, l-(d-a-me- tylofenyloetylo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznik odfil- 65 trowuje sie, .przemywa woda i rekrystalizuje z ace- 40 45 5013 tonu. Temperatura topnienia tego zwiazku wynosi 180^h181°C, [a]£6=^33° (C = 2«/o, dioksan).Przyklad XV. l-(d-a-metylofenyloetylo)-3- -(p-tolilosulfonylo)-mocznik (we wzorze 1 Y=p— -CHs) Roztwór 1,9 g chlorku p-toluenosulfonylu w 50 ml eteru naftowego dodaje sie do roztworu 2,1 g N-(d-a-metylofenyloetylo)-mocznika w 100 ml ete¬ ru naftowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi sie i ekstrahuje 2 n roztworem wo¬ dorotlenku sodowego. Wodny ekstrakt zakwasza sie kwasem octowym, produkt l-(d-a-metylofeny- loetylo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznik, odfiltrowuje sie, przemywa woda i rekrystalizuje z acetonu.Temperatura topnienia tego zwiazku wynosi 180— ^iai°C, Md6= —33° (C = 2 PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zaistrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ben- zenosulfonylomocznika o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, Y oznacza nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupe al¬ koksylowa lub atom chlorowca, X1 oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, Y1 oznacza atom wodoTu lub nizsza grupe alkoksylowa, a R ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik metylowy, z tym ograniczeniem, ze gdy Y oznacza atom chloru w polozeniu para, a X, X1 i Y1 oznaczaja atomy wo¬ doru, to R oznacza rodnik metylowy, ewentual¬ nie w postaci dopuszczalnych w farmacji soli, zna¬ mienny tym, ze na reaktywna pochodna kwasu karbaminowego o wzorze 2 dziala sie amina o wzo¬ rze 4, w których to wzorach X, X1, Y, Y1 i R maja wyzej podane znaczenie albo na reaktyw¬ na pochodna kwasu karbaminowego o wzorze 5 dziala sie sulfonamidem o wzorze 6, w których to wzorach X, Y, X1 i Y1 i R maja wyzej poda¬ ne znaczenie lub reaktywna pochodna tego zwiaz¬ ku, albo na reaktywna pochodna kwasu o wzo¬ rze 8 dziala sie mocznikiem o wzorze 9, w któ¬ rych to wzorach R, X, Y, X1 i Y1 maja wyzej podane znaczenie a p jest liczba 1 lub 2, albo zwiazek o wzorze 14, w którym X, Y, X1 i Y1 maja wyzej podane znaczenie, R1 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, benzylowy, benzo- ksylowy lub benzoksykarbonylowy, a R2 oznacza atom wodoru lub rodnik benzylowy, benzoksylo- wy lub benzoksykarbonylowy, przy czym co naj¬ mniej jeden z podstawników R1 i R2 oznacza rod¬ nik benzylowy, benzoksylowy lub benzoksykarbo¬ nylowy poddaje sie redukcji przez katalityczne uwodornienie,* albo zwiazek o wzorze 15 lub 16, w których to wzorach X, Y, X1, Y1 i R maja wy¬ zej podane znaczenie, a B oznacza atom tlenu lub siarki poddaje sie redukcji, albo zwiazek o wzo¬ rze 17, w którym X, Y, X1, Y1 i R maja wyzej podane znaczenie, a jeden z podstawników W1 i W2 oznacza atom chlorowca, a drugi oznacza atom wodoru lub chlorowca poddaje sie redukcji w celu usuniecia podstawnika W1 i/lub W2, albo zwiazek o wzorze 18 lub 19, w których to wzorach X, Y, X1, Y1 i R maja wyzej podane znaczenie poddaje 82799 14 sie redukcji, albo zwiazek o wzorze 20, w któ-. rym X, Y, X1, Y1 i R maja wyzej podane zna¬ czenie, a jeden z podstawników W8 i W4 ozna¬ cza grupe dwuazoniowa, a drugi oznacza atom 5 wodoru lub grupe dwuazoniowa, poddaje sie re¬ dukcji, albo zwiazek o wzorze 21, w którym X, Y, X1, Y1 i R maja wyzej podane znaczenie pod¬ daje sie redukcji, albo zwiazek o wzorze 22, w któ¬ rym X, Y, X1, Y1 i R maja'wyzej podane zna- 10 czenie, a m oznacza liczbe 0 lub 1 utlenia sie albo w zwiazku o wzorze 23, w którym X, Y, X1, Y1 i R maja wyzej podane znaczenie, a A oznacza atom siarki lub grupe iminowa lub iminoeterawa wymienia sie podstawnik A na atom tlenu na dro- 15 dze hydrolizy, gdy A oznacza grupe iminowa lub imonoloeterowa lub dzialajac tlenkiem rteci lub srebra, gdy A oznacza atom siarki, po czym otrzyj many produkt ewentualnie przeprowadza sie w dopuszczalna w farmacji sól. 20 2. Sposób wedlug zastrz: 1, znamienny tym, ze jako reaktywna pochodna kwasu karbaminowego o wzorze 2 stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w któ¬ rym X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 1, Q oznacza atom wodoru, a Z grupe alkoksylowa 25 lub grupe —NH2, albo Q i Z stanowia lacznie dalsze wiazanie N—C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywna pochodna kwasu karbaminowego o wzorze 5 stosuje sie zwiazek o wzorze 7, w któ- 30 rym X1 i Y1 maja znaczenie podane w zastrz. 1, Q1 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a Z grupe alkoksylowa lub grupe —NH2, albo Z i Q1 stanowia lacznie dalsze wiazanie C—N. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 35 jako reaktywna pochodna sulfonamidu stosuje sie sól metalu alkalicznego. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako reaktywna pochodna sulfonamidu stosuje sie sól sodowa. *o 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym^ ze reagenty ogrzewa sie razem w obecnosci obojet¬ nego rozpuszczalnika organicznego. 7.' Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik obojetny stosuje sie benzen, 4* toluen, ksylen, dwumetyloformamid lub acetoni- tryl. 8. Sposób wedlug zatrz. 2 i 3, znamienny tym, ze reagenty stapia sie ze soba. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze so jako reaktywna pochodna kwasu o wzorze 8 sto¬ suje sie halogenek. 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako halogenek kwasowy stosuje sie chlorek kwa¬ sowy o wzorze 10, na który dziala sie mocznikiem 55 o wzorze 11, w którym X, X1, Y, Y1 i R maja znaczenie podane w zastrz. 1. (11. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako halogenek kwasowy stosuje sie chlorek kwa¬ sowy o wzorze 12, na który dziala sie hydroksy- oo mocznikiem o wzorze 13, w którym X, X1, Y, Y1 i R maja znaczenie podane w zastrz. 1. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 15, posiadajacy grupe ttierkap- tonowa redukuje sie cynkiem w obecnosci kwa- 05 su octowego.82799 15 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcyjna eliminacje podstawników W1 i/lub W2 w zwiazku o wzorze 17 przeprowadza sie na drodze katalitycznego uwodornienia. ,14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 18 lub 19, w których to wzo¬ rach X, X1, Y, Y1 i R maja znaczenia podane w zastrz. 1, redukuje sie na drodze katalitycznego uwodornienia. : 15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zawierajacy kation zwiazek o wzorze 20, w któ¬ rym R, X, Y, X1 i Y1 maja znaczenia podane w zastrz. 1, jeden z podstawników W3 lub W4 ozna¬ cza grupe dwuazoniowa, a drugi atom wodoru lub grupe dwuazoniowa redukuje sie kwasem pod- fosforowym. 16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 21, w którym X, X1, Y, Y1 i R maja znaczenia podane w zastrz. 1 redukuje sie na drodze katalitycznego uwodornienia lub za pomoca stopu Raney'a w srodowisku alkalicznym. H7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 22, w którym X, Y, X1, Y1 i R maja znaczenie podane w zastrz. 1 utlenia sie nadtlenkiem wodoru. 18. Sposób wedlug zastrz. 1, 2 lub 7, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-(d-a-metylo- fenetylo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznika poddaje sie reakcji d-amfetamine z N-(p-tolilosulfonylo)karba- minianem etylu. 19. Sposób wedlug zastrz. 1, 2 lub 7 znamiennny tym, ze w przypadku wytwarzania l-(d-a-metylo- fenetylo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznika poddaje sie reakcji d-amfetamine z N-(p-tolilosulfonylo)-mocz- nikiem. 20. Sposób wedlug zastrz. 1, 2 lub 7 znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-(d-anmetylo- fenetylo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznika poddaje sie reakcji d-amfetamine z izocyjanianem p-tolilosul¬ fonylu. 2,1. Sposób wedlug zastrz. 1, 3 lub 7 znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-(d-a-metylo- fenylo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznika poddaje sie reakcji p-tolilosulfonamid z N-(d-a-tmetylofenety- lo)karfoaminianem etylu. 22. Sposób wedlug zastrz. 1, 3 lub 7, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-(d-a-metylo- fenetylo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznika poddaje sie reakcji p-tolilosulfonamid z izocyjanianem d-a-me- tylofenetylu. 23. Sposób wedlug zastrz. 1, 3 lub 7 znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-(d-a-metylo- fenetylo)-3-(-p-tolilosulfonylo)-mocznika poddaje 16 sie reakcji p-tolilosulfonamid z N~(d-a-metylofe- netylo)-mocznikiem. 24. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-(d-a-metylofenetylo)- 5, -3-p-tolilosulfonylo)-mocznika poddaje sie reakcji chlorek p-tolilosulfomylu z N-(d-a-metylofenetylo)- -mocznikiem. 2i5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku- wytwarzania zwiazku o wzorze 24 io podaje sie reakcji racemiczna amfetamine z izo¬ cyjanianem toluenosulfonylu lub z estrem alkilo¬ wym kwasu N-toluenosulfonylokarbaminowego, w którym wystepuje nizsza grupa alkilowa. 26. Sposób wedlug zastrz. 1, 2 lub 7 znamienny 15 tym, ze w przypadku wytwarzania 1-metylo-d-a- -metylio(-3-)p-tolilosulfonylo)-mocznika poddaje sie reakcji d-dezoksyefedryne z N-(p-tolilosulfonylo)- -karbaminianem etylu. 27. Sposób wedlug zastrz. 1, 2 lub 7, znamienny 20 tym, ze w przypadku wytwarzania l-metylo-(d-a- -metylofenetylo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznika pod¬ daje sie reakcji d-dezoksyefedryne z N-(p-tolilo- sulfonylo)-mocznikiem. 28. Sposób wedlug zastrz. 1, 2 lub 7, znamienny 25 tym, ze w przypadku wytwarzania l-metylo-(d-a- -metylofenetylo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznika pod¬ daje sie reakcji d-dezoksyefedryne z izocyjanianem p-tolilosulfonylu. '29. Sposób wedlug zastrz. 1, 3 lub 7 znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-metylo-(d-a- -metylofenetylo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznik pod¬ daje sie reakcji p-tolilosulfonamid z 1-metylo-l- -(d-a-metylofenetylo)karbaminianem etylu. 35 30. Sposób wedlug zastrz. 1, 3 lub 7 znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-metylo-(d-a- -metylofenetylo)-3-(p-tolilosulfonylo)^mocznika poddaje sie reakcji p-toliliosulfonamid z 1-metylo- l-(d-a-metylofenetylo)-moczniikieiri. 40 31. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-metylo-(d-a-mety- lofenetylo)-3-(-tolilosulfonylo)-mocznika poddaje sie reakcji chlorek p-tolilosulfonylu z 1-metylo- ^l(d-a-metylofenetylo)-mocznikie[m. 45 32. Sposób wedlug zastrz. 1, 3 lub 7 znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-(d-a-metylo- fenetylo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznika poddaje sie reakcji sól sodowa p-tolilosulfomamidu z (d-a-me- tylofenetylo)-mocznikiem. 50 33. Sposób wedlug zastrz. 1, 3 lub 7, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-metylo-(d-a- -metylofenetylo)-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznika pod¬ daje sie reakcji sól sodowa p-tolilosulfonamidu z l-metylo-l-(d-a-metylofenetylo)-mocznikiem. 3082799 H O R CH3 SQ2N-C-N-CH CH, Wzór i X r H i rW-S0,-N-C02H Wzór ?. SOo-N-CO I I a z Wzór 3.82799 R CH3 R CH3 II II HN-CH HO.CO.N —CH I I CH2 CH2 Y1 X* Wzór 4 Xyso2,n2 Wzór 6. S0p- OH y Wzór 8. H 0 R CH, , , I II I I H-(0)2.p-N-C-N-CH CH2 Wzór 9. yt82799 Y X S02-CL Wzór iO. R CH3 I i 3 KN.CO.N—CH z i CK -Y4 ^SO.Cl Wzór ii Wzór ii RCH5 HO.NH.CO.N-CH I CH2 \f O R1 CH3 S02N-C-N-CH CH X1 fizór ii. Wzór 14.82799 y H O R CH3 I II I I 3 S02N-C-N-CH I CHBH Wzor 15. H O R CH3 I I! II S02N-C-N-CH C = B W Wzór ii H O R CH3 i ii i r S02N-C-N-CH 1 CH2 W" fyzor n.82799 HOR -S02N-C-N-CH— CH w- \ / CH yr,2 Wzor B X1 H O 502N-C-N-CH-CH, \/ 3 CH ,1 Wzor B H 0 R CH3 1 11 r S02N-C-N-CH I CH, 4 ^ Wzor 20.82799 Y H O R CH, S07N-C-N-CH Wzór 21 H 0 R CH, I II I I SCfeN —C-N-CH I CH, Wzór 22. X1 Y1 Y H R CH, i I I 3 S02N-C-N-CH CH Wzor 23.82799 CH, CH. SCU.NH.CO.NH.CH % Wzór 24. ^-o R CH, I I 502.NH.Na + H2N.C0.N.CH -^Wzór i CH, Schemat 1 4-y1 CH, SO,.NH, + 0:C:N—CH Mór 1 I CH2 Schemat 2 PL PL PL PL