PL824B1 - Sposób otrzymywania trwalych w roztworze zwiazków arsenowych. - Google Patents

Description

Znaleziono, ze mozna osiagnac powsta¬ wanie trwalych zwiazków arsenowych przez polaczenie pochodnych arseinobenzolów, la¬ czac zwiazki sulfoksylowe z takiemi amina¬ mi; zwiazków sulfoksylowych, które nie sa pochodnemi arsenobenzolu. Przyczem uczy¬ niono godne uwagi spostrzezenie, ze przez laczenie takich zwiazków sulfoksylowych, jakiemi sa, np., niektóre aimiitoofemole i ich etery alkilowe, zyskuje sie zupelnie szcze¬ gólne nowe dzialanie biologiczne. Zmiana biologiczna polega na tam, ze dawrka dopu¬ szczalna (dosis tolerata) jest znacznie wiek¬ sza, a wiec dzialanie trujace mniejsze, niz to wynika z obliczenia dawek dopuszczalnych skladników bez jednoczesnego iistotniego ob¬ nizenia wartosci leczniczej. Talk, np., oka¬ zuje sie, ze przez polaczenie l-fenylo-p-a;rse- nobenzolo- 5-pyrazolono- 2—3-dwumetyio- 4-iminometylenosulfoksylatu z p-oksyfenyle- iDoijmiiniomietylenoiSulfiokisylaitu (patrz przy¬ klad 1), otrzymano nie dawke, ziawierajaca, jak nalezalo przypuszczac, wartosc srednia poszczególnych skladniiików, lecz prawie czte¬ ry razy wieksza daiwke dopuszczalna (dosis tolerata). Zarazem wykryto równiez nieocze¬ kiwane zjawisko, ze pomijno domieszki po¬ zbawionych arsenu zwiazków sulfoksylo¬ wych nie dzialajacych na spirochaety, cho¬ ciaz w przyblizeniu cieziar aibsolutny nieizibed- ny do leczenia na kg wagi ciala zwierze¬ cia zostal ten sam, jednak dzialanie leczni¬ cze, przerachowane na zawartosc arsenu, wzroslo prawie czterokrotnie. Szczególniaij-sia wage w"charakterze dowodu powstawa¬ nia nowego, nieoiczekiwanego dzialania che- moterapeutycznego podobnych preparatów posiada okolicznosc,, ze pochodne arsenoben- zolu, które prawie zupelnie nie dzialaja na trypano'Soniy, jak 1-fenylo-p-arsenobenzolo- 5-pyrazoloaio- 2—3-dwumeityloimlnonietyle- nosulfoksylat przez polaczenie nie dzialaja¬ cego równiez na trypanosomy p-oksyfeny- lenoiminonietyleinosulfioksyliaitu, otrzymano dzialanie na, trypanosorny o wlskazniku che- moterapeutycznym 1:3.Polaczenie skladników mozna uskutecz¬ nic, nip., w ten sposób, ze miecza sie zwiazki w stanie suchym, lub tez laczy sie je w sta¬ nie ro'zitwiOTzonym lub zawiaszionym i usuwa sie rozpuszczalnik, wzglednie osrodek su- spendujacy zapomoca odparowywania.Zwiazki sulfoksylowe aminów mozna otrzymac przez krótkie nagrzewanie zwiaz¬ ków amimiowych, inp., oziminofeniolu lub mocznika z sola sodowa kwasu formaldehyd- sulfoksylowego w temperaturze 70—80°.Porówin. Reinking, Dehnel i Labluardt, Beir. d. deutech. chem. Ges. 38,1069 (1905), Bimz i Marx, Ber. 43,2344 (1910), którzy wytwa¬ rzali zwiazki latwo rozpuszczalne w wodzie, nietrwale na powietrzu, odbarwiajace roz¬ twór karminu iindygowego. Mozna je mia¬ reczkowac roztworem jodu, przyczem zuzy¬ wajac 4 mole jodu na 1 mol zwiazku sulfo- ksylowego. • Pr z y-klady..Kozitwór 10%-owy 41-airsenodwu- 1-feiiny- lo- 2—3-dwumetylopyraziolono- 4-iminome- tylenosulfoksylatu (poirówn; patent niemiec¬ ki 313320 o dawce doipuszczalinej (djoisis tio- lerata na 20 kg myisizy 1/100 g) zostaje do¬ dany do roztwioru 10°/0-ego 1-oksyfenyleno- iminoimetylenosiulfoksylatu: HOC,H^NHCH2OSONa: dawka dopuszczalna (dtostis tioleraitia) = V2oo« g. Dosis toleraita (tol.) oblicza sie ogól¬ nie, w naizie - gdy nie 'zaichodzi zadne od¬ dzialywanie chemiczne jednego skladnika na drugi, w sposób nastepujacy: niech dla jednego ze skladników tol. = 7 i dla dru¬ giego tol. = -£- gdzie a i h sa wyrazone w gramach. Wtedy a-tol. = 1 i b-tol. = 1, a wiec (a -|- b) tol. = 2 i tol. [^^-: bedzie dawka dopuszczalna mieszaniny, wyrazona w gramach. W wypadku powyzszym okaze sie teoretycznie tol. = 1/150. W rzeczywisto¬ sci znaleziono przy próbie nad zwierzetami tol. = 1/40, ,a wiec znaczne zmniejszenie dzia¬ lania trujacego.Dalsze przyklady zostaly zestawione w tablicy nastepujacej, gdzie w rubryce przedostatniej umieszczono wartosci dawki dopuszczalnej, obliczonej wedlug wzorów podanych powyzej i zarazem wartosci znale¬ zione przy próbach nad zwierzetami.Przyklad 2 3 Zwiazki arsenowe 1 cm3 10%-ego roztworu kar- baminianu 4-arseno-dwu-1 7 fe'nylo-2-3-dwumetylo-4-ami- no-5-pyrazolonu i lem3 10%- wego roztworu dwumetylo- amino-cztero- amino - arseno- benzolo-karbaminianu 1 g podchlorynu 4-arseno-dwu- 1- fenylo -2-3- dwumetylo-4-a- mino-5-pyrazolonu, osadzo¬ nego soda tol 1/250 1/300 1/250 jak pod¬ chlo¬ ryn Skladniki po¬ zbawione arsenu 1 cm3 p-aminofenolo- metylenosulfoksyla- tu 10%-eao OH A V NHCH2OSONa 1 gp-aminofenolu z 1 g soli sodowej kwasu formaldehydo-sulfo- ksylowego konden- suje sie na HOC6H4NHCH2OSONa tol 1/200 1/200 Mieszanina skladnikówII tol oblicz. 1/250 1/225 tol znal." II 1/50 1/100 1/150-iwkla I Y,- Z \vi;i/..Ki ir^riinWi 1 r 11! "' '?" ,, !*' i/l\\'< • !'U i ! W II Mlrl ' li am i n.. --; 11" -; i ¦ i i ¦•' i t'ii/< |i :La ! inni ii, fan ii Sklai I u i ki f M)/i r;iwii iii U,? i"iil:: | i :U!I i Mi <-|r IM '¦- !..in.-iy]:' .iill'..ky- I al i i.-" „-.-w v I -. | M 1.11-11 h i r\- u u ". .cmi -.i ii i w u I fen vl -:}.-'} i !\\ u iii'M \ Im -'.-a 1:1: ii« i ¦- r ¦¦ 11\a a/i ¦ -< i mi, ' ^;n I/' • liC-M SMlki ! I :'i-a!iiii,.'h'M"l!:/ ! ! ,,,|i ,',,1,,^-i kwa< I 11. • - i i.. i i. i c • 11 ;^ -1 i.. -uli. -ii su'y m«- i,;i Ml-"I !.,( »S( )N.i 11,"1 '¦ nr' |' '<", --r r. : r< i.-; w i -i",i kar- ! »aiii i i:ia ii u 'i :i!'m'M. = . i wu ¦ I - leli \ I" ' ¦ l! - . - i i W U 11 M -! \"l" i ¦ ' ¦ a II! i- l)i' - -¦ ¦ i i \ i'a/i = 11 ¦ i s 11 / ':,:"¦ oi;: I i t" -cji < i"i '.'1 W< -l'li SU I I' 'k\ - lam laki-. ::<•/ /wia/kn ¦¦ a ; 1 I ! I ' i i - ! ( ¦ , ! < II. I . i -- a i: i ¦¦' \a | vm :vk -mm"- ..iii ! ciii- V ' - ' wu mr i vl"-a iii hu ¦ - ' V k .V ' -i/i iTi i-a Ml i !!¦ i-ai".vr ni - , Itcii/i ilk:irl laiiiiniami r".,,-1^" I xiii;; i..i s< )\a l 1/ \ i ! V IM MIM' u I mu,-, \ ia; u 1 rur Vi ¦ i\\'ll Mir I \ |i .-aill i !)' ' V p.r^-r/ir n i-aui i 111 i-a rscm i-l \rw /i -li 'karl ai!i i ;i iau m ?'¦' ,,-rr. I i' I I l;: H '--arsr U. ,--¦ :\\ U- i -W U Vi" - J-o-i lwu inri vii-o-j ivr;i/' 11< um- - 'i - i im i in iiin'1 \ !(mm isu I l'i kvia- I mi 11 •"., r M-., i )('.! k.."\ I i v '.I l.,i S( )\; I mi" ji-iciitwih-jiu uhm \ Ir Hi 'mi il'i »ks via li; |i."„-ruM ( )('.,! i- k-_ ' I i iIM I | Ml I Xi IC! !.,( )S; )\a rur1 |{'" ,,-r^-.' i'ii/i\viiriii;;u'- ; .auriiiaim '', - ar-nm- .|wu-l- ,. ".."<¦ u r n\ k u iii i lu.iiir- ; .. , rMvl.i-2--i!wuiiirivlM-4-aini- '¦-¦'" j ivi«-iiMMillMksvki!ii ; ' '¦' im-o iivra/n|i'iiu ' l|,l,/1.~i'u'" ! 2 rin:; 11 i"',,-rri rii/i wmimikar- I u baiiiiniaiui 'i -arsriiH-,lwii--l- , ,. '..;< u ir inriylrin-siil- | 11 ¦¦ ........ .--i ¦ ... : 1 !'.«) InksYlaiu iiu-r/iiika I 1 J." Ir nylu - '1- 3-dwin nr t vii im i m i-?-| i v raz i u1 rum 11-0', I _'¦•" I '.uInne przeprowadzoma próby biologiczne wykazaly, ze poiniino zmniejszenia wlasno¬ sci .trujacej, wartosc lecznicza w przyblize¬ niu zostaje zachowana; przedewszystkiem jednak wskaznik chemotera.peutycz.ny wziósl nieoczekiwanie.Na tern wlasnie polega nowe nieprzewi¬ dziane zjawisko, którego nie mozna bylo osiagnac zapomoca srodków chemoterapeu- tycznyeh, dotychczas znanych.Zjawiska te natury biologicznej daja sie wytlumaczyc w ten sposób, ze pochodne ar- senobenzolu wraz ze wTzmiiankowanemi po- chodnemi kwasu sulfoksylowego tworza zwiazki chemiczne. Zachodzi to prawdopo¬ dobnie dlatego, ze udalo sie pochodine mic- rozpuiszczialne airsenioibeinzolu, jaik np., 4,4- dwuoikisyi-S^-dwuiaimfiinio-anseinobeinzol i 41- airsemodwu- 1-fenylo- 2—3ndwunietylo-. 4- amimo- 5npyraiziolomu, przez dodanie sulfo- ksylatów uczynic rozpusiziczalineimi w wo¬ dzie, jak to wynilka z przykladów nastepu¬ jacych: 12. Ig p-aminoifenolu zostaje poddany kondensacji z 3 g soli sodowej kwasu formial- dehydcsulfoksylowego w 3 cm3 wody przy 70—80°. Rozciencza sie woda do 10 cm3 i dodaje 1 g 4,41-dwuoiksy-3,31-dwuami- no-arsenobenzolainu sodu, rozpuszczonego w 10 cm3 wody. Powstaly osad zostaje roz¬ puszczony 20 kroplami lugu sodowego — • Wprowadzajac teraz dwutlenek wegla, wy¬ pada dwuoksyaiminoarsenobenzoil, z czego mozima wnosic, ze plowistala zasada zostala zamieni ioma na: zwiazek 'rozpuszczalny w wo¬ dzie. 13. 1 g zwiazku srebrowego 4,41-dwu- oksy- S^^dwuajmiinio^airseinoibenzolu (porówn. paitent niemiecki 270253) w 5 cm3 osadzony zostaje dwutlenkiem wegla. Osad rozpu¬ szcza sie o odczynie slabo zasadowym po dodaniu produktu kondensacji 1 g o-amino- fenolu zlg soli sodowej kwasu formalde- hydosulfoksylowego w 5,5 cm3 wody w cia¬ gu pól godziny. 14. 5 g takiego samego zwiazku srebro¬ wego jak w przykladzie poprzednim osadza sie w 25 cm3 wody zapomoca dwutlenku wegla. Osad rozpuszcza sie w ciagu okolo pól godziny, po dodaniu produktu konden¬ sacji z 5 g p-aminoferiolu i 5 g soli sodowej kwasu formaldehydosulfoksylowego w 25 cm3 wody. 15. 2 g soli kwasu solnego 41-arseno- dwu- 1-fenylo- 2—3-dwumetylo- 4-amino- 5-pyrazolonu zostaje rozpuszczone w 2 cm3 wody i zadane 3 cm3 — sody. Do osadzonej w ten sposób zasady zawieszonej dodaje sie roztwór' p--ok!syfeinyleinoiim'i]noimetylenio-sulfo7 ksylatu sodowego HOC.H.NHCH^SON^ powstalego przez krótkie nagrzewanie p-aminofenolu zlg sola sodowa kwasu for¬ maldehydosulfoksylowego w 1,5 cm3 wody na lazni wodnej, dodanie 2 om3 — sody, do¬ pelnienie do 20 cm3 woda i saczenie. Zwykle nierozpuszczalny arsenodwu- 1-fenylo- 2—3- dwumetylo- 4-aimiino- 5-py:razolioin rozpu¬ szcza sie natychmiast. 16. 2 g soli kwasu solnego 41-arsenodwu- 1-fenylo- 2—3-dwumetylo- 4-amino- 5-pyra- zolonu, rozpuszczonego w 2 cm3 wody i osa¬ dzonego i. soda, zostaje zadane roztworem o-oteyfeinylenoiminioanetyleinoisulfiokisylatu, otrzymanego przez krótkie nagrzewanie 1 g aminiofenolu zlg soli sodowej kwasu for¬ maldehydosulfoksylowego w 1,5 cm3 wody, dodanie 2 cm3 sody, dopelnienie do 20 cm3 woda i saczenie. 41-airsenodwu- 1-fenylo- 2—3-dwumetylo- 4-aimino- 5-pyrazolon roz¬ puszcza sie po krótkiem wtrzasnieniu. 17. 1 g podchlorynu 41-arsenodwu- 1-fe¬ nylo- 2—3-diwumetylo- 4-atmino- 5-pyrazolo- nu w 1 cm3 wody, osadzonego l,5cm3 1 so¬ dy, zoistaije zadamy 1 g kairboksyfeinyieno- iminometyleinoisulfoiksylaiteim w 2 cm3 wody i 2 cm3 1 sody. Po krótikieim mieszaniu na- stepuje rozpuszczenie. — 4 — PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe. ny, ze zwiazki sulfoksylowe aminów, które . Sposób otrzymywania trwalych w roz- nie sa pochodnemi airseindbenzolu, laczy sie tworze zwiazków arsenowych, tern znamien- z pochodnemi arsenobenzolu. Farbwerke vorm. Meister Lucius & Briining. Zastepca: M. Skrzypkowski. rzecznik patentowy. JAKl.WAF.KOZIANSKICH W KRAKIWIf PL PL