PL81482B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: UCB, S.A. (Union Chimiaue —- Chemische Bedrijven Sociste Anonyme), Saint-Gilles-lez- -Bruxelles (Belgia) Sposób wytwarzania zwiazków benzoheterodwucyklicznych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia zwiazków benzoheterodwucyklicznych o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R1? R2, Rs, R4 i R5 ozna¬ czaja atom wodoru, grupe alkilowa, grupe hydro- ksyalkiJlowa, grupe aminoalkilowa, grupe alkilo- aminoalkilowa lub grupe dwualkiloaminoalkilowa, przy czym grupy te zawieraja 1—4 atomów wegla, grupe alkenylowa o 2—4 atomach wegla, grupe arylowa lub grupe aryloalkilowa, R6 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca lub rodnik trójfluorometylowy.Z punktu widzenia nomenklatury chemicznej zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wyna¬ lazku sa l,4-dwuwodoro-l,4-eteno-2H-izochinolino- ny-3, zwane równiez -5,6-benzo-2-azadwucyk-, lo(2,2,2)okten-7-onami-3. Sa one zwiazkami nowy¬ mi, z wyjatkiem 2-metylo-5,6-benzo-2-azadwucyk- lo(2,2,2)okten-7-onu-3 i jego pochodnych metylo¬ wych w pozycjach 1, 4, 7 i 8, otrzymanych przez E. B. Sheinina, G. E. Wrighta, C. L. Bella i L. Bauera, J. Heter. Chem., 5, 859 (1968). Zasto¬ sowany przez cytowanych wyzej autorów sposób otrzymywania tych zwiazków: polega, na reakcji ck^loheksadien-l,3-inu-5 z podstawionym lub nie- podstawionym N-metylopirydonem-2, przebiegaja¬ cej wedlug schematu 1. Jednakze uzyskiwane tym sposobem wydajnosci siegaja zaledwie 4—13% wydajnosci teoretycznej, a otrzymuje sie tylko po¬ chodne N-alkilowe. W reakcji heksadien-l,3-inu-5 10 15 20 25 30 z niepodstawionym przy azocie pirydonem-2 zacho¬ dzi O-alkilowanie i N-alkilowanie prowadzace do powstania odpowiednio 2-fenoksypirydyny oraz 1-fenylopirydonu-2.Z drugiej strony, jesli w celu otrzymania zwiaz¬ ku niepodstawionego przy azocie próbuje sie od- benzylowac odpowiedni zwiazek N-benzylowy, za¬ chodzi przeksztalcenie czasteczki z utworzeniem badz 1,4-dwuwodoronaftaleno-l-karbobenzyloami- du w przypadku redukcji sodem w amoniaku, badz naftaleno-1-karbobenzyloamidu w przypadku hydrolizy za pomoca kwasu metanosulfonowego, jak to wskazuje schemat reakcjiZ. : Budowe otrzymanych produktów okreslono za pomoca spektrometrii w podczerwieni i ultrafiolet cie oraz magnetycznego rezonansu jadrowego.Sposób wedlug wynalazku jest znacznie bardziej korzystny zarówno pod wzgledem uzyskiwanych wydajnosci jak i mozliwosci szerszego stosowania, pozwala bowiem na otrzymywanie pochodnych l,4-dwuwodorol-l,4-eteno-2H-izochinolinonu-3, pod¬ stawionych lub niepodstawionych przy atomie azo¬ tu. Sposób ten polega na reakcji Dielsa-Aldera po¬ miedzy bezwodnikiem maleinowym o wzorze 2, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie a izochinolinonem-3 o wzorze 3, w którym R1? R2, R3 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie hydrolizie grup karbonylowych tak otrzymanego przejsciowego zwiazku addycyjnego o wzorze 4 do dwóch grup karboksylowych i wreszcie na utlenia- 81482814 3 jacej dekarboksylacji produktu hydrolizy o wzo¬ rze 5, prowadzacej do otrzymywania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R1? R*, Rs, R4, R5 i R8 maja wyzej podane znaczenie. Przebieg tych reakcji ilustruje schemat 3. Wydajnosci reakcji sa 5 rzedu 30—40% wydajnosci teoretycznej.Nie mozna bylo przewidziec, ze reakcja utlenia¬ jacej dekarboksylacji bedzie mogla dostarczyc po¬ zadanego produktu. Wiadomo tylko, ze amidy i laktamy latwo utleniajasie. 10 Analogicznie do znanych metod utleniania do odpowiednich olefin kwasów dwukarboksylowych o sasiadujacycl^ropach karboksylowych w grupie z^t^j^vf^dtc^y^lic^ychf w sposobie wedlug wy¬ nalazku mozna stosowac dekarboksylacje utlenia- 15 jaca prowadzona jednym z trzech znanych sposo¬ bów, Pi£rw3zy'*sposól!t polega na stosowaniu czte- roóctdnu' óiawiu w obecnosci pirydyny i benzenu (C. A. Gross i wspólpr., Helv. Chim. Acta, 41, 1191 (1958)). . 20 Drugi sposób polega na utlenianiu anodowym, przy uzyciu elektrod z polerowanej platyny (P. Radlick i wspólpr., Tetrahedron Letters, 1968, 5117). W trzecim sposobie prowadzi sie konwersje kwasów dwukarboksylowych-1,2 do odpowiednich chlorków kwasowych, które z kolei przeksztalca sie w odpowiednie pelne estry III-rz.butylu, a te z kolei rozklada sie termicznie lub fotochemicznie do odpowiednich alkenów (E. N. Cain i wspólpr., Chem. Commun., 1969,98). 30 Jezeli R4 oznacza atom wodoru, zwiazek o wzo¬ rze 1 mozna alkilowac przy atomie azotu za pomo¬ ca klasycznych sposobów. Jednakze korzystniej jest prowadzic alkilowanie w rozpuszczalniku niepo- -larnym, takim jak ksylen. W istocie, jezeli na 35 przyklad prowadzi sie w dwumetyloformamidzie jreakcje pomiedzy jodkiem metylu a otrzymana przez dzialanie wodorkiem sodowym pochodna so¬ dowa l,4-dwuwodoro-l,4-eteno-2H-izochinolinonu-3, obserwuje sie rozklad i aromatyzacje czasteczki z wytworzeniem naftalenu.Nowymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa nastepujace zwiazki: 1,4-dwu* wodóro-1,4-eteno-2H-izochinolinon-3, N-etylo-1,4- -dwuwodoro-l,4-eteno-2H-izochinolinon-3, N-allilo- 45 -l,4-dwuwodoro-l,4-eteno-2H-izochinolinon-3, N- <-benzylo- 1,4- dwuwodoro- 1,4- eteno- 2H- izochi- nolinon-3, N-(2-dwuetyloaminoetylo) -1,4-dwuwodo- ro-l,4-eteno-2H-izochinolinon-3, N-metylo-9-fenylo- -l,4-dwuwodoro-l,4-eteno-2H-izochinolinon-3, N- 50 ^(2-hydroksyetylo)- 1,4-dwuwodoro- 1,4-eteno- 2H- -izochinolinon-3.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynar lazku wykazuja dzialanie na centralny uklad ner¬ wowy. 55 Przyklad I. Ogrzewa . sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 90 minui i w atmosferze azotu, mieszanine 10 g (0,0690 mola) 3-hydroksyizochinoliny, bedacej, tautomeryczna for- 60 ma 2H-izochinolinonu-3, 70 ml benzenu, 14 g (0,1428 mola) bezwodnika maleinowego i 7 ml . dwumetyloformamidu jako srodka -pomocniczego przy rozpuszczaniu. Po reakcji otrzymuje sie pro¬ dukt addycji Dielsa-Aldera, bedacy "bezwodnikiem 65 4 kwasu 5,6-benzo-2-azadwucyklo(2,2,2)oktanon-3- -dwukarboksylowego-7,9, w postaci krysztalów, które odsacza sie i przemywa eterem. Otrzymuje sie 12 g tego produktu, co odpowiada okolo 70% wydajnosci. Produkt topi sie z rozkladem w tem¬ peraturze 296°C.Analiza dla wzoru C13H9N04 (ciezar czasteczko¬ wy 243): obliczono: 64,2% C, 3,71% H, 5,70% N znaleziono: 64,7% C, 3,95% H, 5,72% N Bezwodnik ten poddaje sie nastepnie hydrolizie przez rozpuszczenie w dwumetyloformamidzie i do¬ datek wody, do zapoczatkowania krystalizacji osa¬ du. Tak otrzymany kwas charakteryzuje sie za po¬ moca spektrometrii w podczerwieni i analizy ele¬ mentarnej.* Wydzielanie tego kwasu w celu przeprowadze¬ nia pózniejszej dekarboksylacji nie jest konieczne.Do zlewki o pojemnosci 1000 ml wprowadza sie 10 g (0,041 mola) bezwodnika zawieszonego, z czes¬ ciowym rozpuszczeniem, w 80 ml wody zawiera¬ jacej 7,5 g trójetyloaminy. Do zawiesiny tej dodaje sie stopniowo pirydyne, az do pelnego rozpuszcze¬ nia. Lacznie zuzywa sie okolo 600 ml pirydyny^ Zlewke umieszcza sie w termostacie utrzymywa¬ nym w temperaturze 20°C i wprowadza do niej mieszadlo mechaniczne, zeby zapewnic wymiesza¬ nie mieszaniny. W cieklej mieszaninie umieszcza sie dwie kolowe elektrody wykonane z blyszczacej siatki platynowej. Wysokosc anody wynosi 5 cm, a jej srednica równiez 5 cm, katoda zas ma 5 cm wysokosci i 2,5 cm srednicy. Elektrolize rozpoczy¬ na sie przy natezeniu 0,8 A i napieciu 50—80 V, Po uplywie 30—35 godzin natezenie pradu spada ponizej 0,2 A.W tym momencie przerywa sie elektrolize i od¬ parowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 600 ml ben¬ zenu, myje woda z dodatkiem kwasu, potem sama woda i wreszcie wodnym roztworem weglanu so¬ dowego, a potem jeszcze raz woda. Warstwe orga¬ niczna suszy sie i odparowuje rozpuszczalnik. Po¬ zostalosc krystalizuje sie z etanolu.Otrzymuje sie 2,2 g pozadanego produktu beda¬ cego l,4-dwuwodoro-l,4-eteno-2H-izochinolino- nem-3, Co odpowiada 31,2% wydajnosci. Tempera¬ tura topnienia produktu wynosi 228—229°C.Analiza dla wzoru CnH9NO (ciezar czasteczko¬ wy 171): obliczono: 77,2% C, 5,26% H, 8,19% N znaleziono: 76,14% C, 5,30% H, . 8,13% N Przyklad II. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie I, lecz stosujac w celu wy¬ tworzenia produktu addycji Dielsa-Aldera N-mety- lo-2H-izochinolinon-3 i bezwodnik maleinowy (Mruk, H. Tieckelmann, Tetrahedron Letters, 1970, 1209) otrzymuje sie na drodze utleniania anodowe¬ go, z wydajnoscia 35%, N-metylo-1,4-dwuwodoro- -l,4-eteno-2H-izochinolinon-3 o temperaturze top¬ nienia 100—101"C. E. iB. Sheinin i wspólpr. (J. He- terocycl. Chem., 5, 859 (1968)) podaja dla tego sa¬ mego zwiazku temperature topnienia 98—100°C. 15 Analiza dla wzoru C^H^NO (ciezar czasteczko¬ wy 185): obliczono: 77,84% C, 5,94% H, 7,57% N znaleziono: 76,9% C, 5,88% H, 7,30% N 5 Przyklad III. Za pomoca metylowania jod¬ kiem metylu w srodowisku alkalicznym 1,4-dwu- wodoro-1,4-eteno-2H-izochinolinonu-3 otrzymanego w przykladzie I, uzyskuje sie. z wydajnoscia 80% • zwiazek wystepujacy w przykladzie II, a mianowi- 10 cie N-metylo-l,4-dwuwodoro-l,4-eteno-2H-izochino- linon-3.Do goracej zawiesiny 2 g l,4-dwuwodoro-l,4-ete- no-2H-izochinolinonu-3 w 100 ml suchego toluenu wprowadza sie 0,30 g wodorku sodowego i calosc !5 ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu 10 mi¬ nut.Mieszanine schladza sie i dodaje do niej 3 g jod¬ ku metylu. Nastepnie calosc miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej, po czym 20 ogrzewa stopniowo do temperatury wrzenia i utrzymuje w tym stanie w ciagu 1 godziny.Mieszanine poreakcyjna schladza sie, przemywa woda i odparowuje 4° sucha. Pozostalosc krystali¬ zuje sie zeteru. 2 Otrzymuje sie z wydajnoscia 80% N-metylo-1,4- -dwuwodoro-l,4-eteno-2H-izochinolinon-3 o tempe¬ raturze topnienia 100—101°C.Tym samym sposobem otrzymuje sie, wychodzac 30 ze zwiazku otrzymanego w przykladzie I, piec po¬ danych nizej v zwiazków: N-etylo-l,4-eteno-2H-izo- chinolinon-3 o temperaturze topnienia 66—67°C.Analiza dla wzoru C13H18NO (ciezar czasteczko- 35 wy 199): obliczono: 78,4% C, 6,53% H, 7,04% N znaleziono: 78,9% C, 6,52% H, 6,85% N N-allilo- 1,4-dwuwodoro- 1,4-eteno- 2H- izochinoli- non-3 o temperaturze wrzenia 135—136°C/11 mm 4g Hg.Analiza dla wzoru C14H18NO (ciezar czasteczko¬ wy 211): obliczono: 79,6% C, 6,16% H, 6,63% N znaleziono: 78,3% C, 6,05% H, 6,50% N N-benzylo- 1,4-dwuwodoro- 1,4-eteno- 2H- izochi- nolinon-3 o temperaturze topnienia 86°C.Analiza dla wzoru C18H15NO (ciezar czasteczko- 50 wy 261): obliczono: 82,7% C, 5,74% H, 5,36% N znaleziono: 82,1% C, 5,68% H, 5,38% N N-(2- hydroksyetylo)- 1,4- dwuwodoro- 1,4- eteno- -2H-izochinolinon-3 o temperaturze wrzenia 160°C/ 70,001 mm Hg i temperaturze topnienia, po krysta- 55 lizacj i z benzenu, 83°C.Analiza dla wzoru C1SH18N02 {ciezar czasteczko¬ wy 215): obliczono: 72,5% C, 6,51% H, 6,04% N 60 znaleziono: 72,6% C, 6,52% H, 6,17% N N- (2- dwuetyloaminoetylo)- 1,4- dwuwodoro- 1,4- -eteno-2H-izochinolinon-3, który oczyszcza sie na drodze chromatograficznej, przy uzyciu krzemion¬ ki i eluowania za pomoca benzenu. Produkt ten 65 6 charakteryzuje sie za pomoca widma masowego i produktów degradacji.Przyklad IV. Postepujac zasadniczo w spo¬ sób opisany w przykladzie II, lecz stosujac pro¬ dukt addycji Dielsa-Aldera N-metylo-2H-aaDChinor linonu-3 z kwasem fenylomaleinowym, otrzymuje sie 2-metylo-8-fenylo-5,6-benzo-2-azadtetLcykl£- (2,2,2)okten-7-on-3 o temperaturze topnienia 148— 149°C.Analiza dla wzoru C18H15NO (ciezar czasteczko¬ wy 261): obliczono: 82,7% C, 5,74% H, 5,30% N znaleziono: 82,6% C, 5,83% H, 5,34% N Przyklad V. Ogrzewa sie w temperaturze wrzenia, w ciagu 30 minut, 100 g wody i 24 g bez¬ wodnika kwasu l,4-dwuwodoro-l,4-eteno-2H-izo- chinolinon-3-dwukarboksylowego-9,10, sporzadzone¬ go w sposób opisany w przykladzie I. Zwiazek ten poczatkowo ulega rozpuszczeniu, a nastepnie z roz¬ tworu wypada kwas dwukarboksylowy. Mieszanine oziebia sie, odsacza osad kwasu i myje go wada.Poniewaz kwas ten krystalizuje w srorfowisku wodnym wiazac jedna czasteczke wody, suszy sie go w temperaturze 70°C pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie 22 g kwasu o temperaturze topnienia 162—163°C i wzorze 6.Sporzadza sie roztwór 17,3 g tego kwasu w 125 ml benzenu \ w 125 ml pirydyny. W tempe¬ raturze pokojowej wprowadza sie 36 g czteroocta- nu iolowiu i calosc miesza sie w ciagu 3 dni.Na roztwór ten dziala sie nastepnie nadmiarem 1*0% kwasu azotowego, po czym ekstrahuje sie pro¬ dukt chloroformem. Ekstrakt chloroformowy saczy sie, przemywa rozcienczonym roztworem weglanu sodowego, a nastepnie trzykrotnie woda. Ekstrakt suszy sie i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizuje sie z etanolu. Otrzymuje sie 0,9 g 1,4- -dwuwod'oro-l,4-eteno-2H-izochinolinonu-3 o tem¬ peraturze topnienia 227°C. / PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe* Sposób wytwarzania zwiazków benzoheterodwu- cyklicznych o ogólnym wzorze 1, w którym R1? Rg, Rs, R4 i R6 oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa, grupe hydroksyalkilowa, grupe aminoalkilowa, gru- , pe alkiloaminoalkilowa lub grupe dwualkiloamlrK*- alkilowa, przy; czym grupy te zawieraja 1—4 ato¬ mów wegla, grupe alkenylowa o 2—4 atomach wegla, grupe arylowa lub grupe aryloalkilowa, R8 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-^i ato¬ mach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atenach wegla, atom chlorowca lub rodnik trójfluoromety- lowy, znamienny tym, ze prowadzi sie reakcje Dielsa-Aldera pomiedzy bezwodnikiem maleino-- wym o wzorze 2, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a izochinolinonem-3 o wzorze 3, w którym B.l9 R2, Rj i R« maja wyzej podane zn*- czenie, po czym hydrolizuje sie grupy kart*nylow« tak otrzymanego przejsciowego zwiazku addycyj¬ nego o wzorze 4 do dwóch grup karboksyilowych, a produkt hydrolizy o wzorze 5 poddaje sie utle¬ niajacej dekarboksylacja81482 'x v-0ri+y& ztl, ci t-% R'« I R5 O R6 Schemat 3 -0 NH -COOH -COOH Wzór 6 N I CH =0 "^ I 1=0 -CH, Schemat / CO-NH-CHjC^ Na + ^C U CH2C6H5 sCH,S0,H 3^w3r Schemat 2 CO-NH-CH^Hy I] RSW Zakl. Graf. W-wa, ul. Srebrna 16, z.^ 8-76/0 — 105 + 20 egz. Cena 10 zl PL PL PL