PL81409B1 - Thieno-diazepines - useful as anticonvulsants muscle relaxants and sedatives[CH568323A5] - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-tienodwuazepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-tienodwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R3 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a X oznacza atom chlorowca, jak równiez soli tych zwiazków dopuszczalnych w farmakologii; Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja korzystne wlasciwosci farmakologiczne i moga byc stosowane jako srodki przeciwdrgawkowe, uspakajajace, rozluzniajace i jako srodki nasenne.W zwiazkach o wzorze 1 symbole R! i R2 jako rodniki alkilowe oznaczaja rodniki o 1—4 atomach wegla, takie jak np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy lub lll-rzed. butylowy, zas R3 jako atom chlorowca i X oznaczaja atomy chloru, bromu, jodu lub fluoru.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez cyklizacje zwiazków o ogólnym wzorze 2, w którym R^R^Ra i X m^'a wyzej podane znaczenie, albo soli tych zwiazków, takich jak chlorowodorki, siarczany lub biomowodorki.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak nizszy alkahól, np. metanol, etanol, izopropanol lub n-butanol, albo w srodowisku weglowodoru aromatycznego, r»p benzenu, toluenu lub ksylenu.Jako rozpuszczalnik mozna tez stosowac nitrobenzen, pirydyne, pikolinc dimetyloformamid, sulfotlenek dwumetylu lub mieszaniny tych rozpuszczalników. Reakcje prowadzi sie korzystnie w podwyzszonej temperatu¬ rze, zwlaszcza w temperaturze od 50° C do temperatury wrzenia uzytego rozpuszczalnika. Jezeli zas reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika, to korzystnie jest utrzymywac mieszanine reakcyjna w temperaturze wyzszej od temperatury topnienia produktu wyjsciowego.Opisanym wyzej sposobem wytwarza sie korzystnie np. takie zwiazki o wzorze 1 jak 5-/o-chlorofenylo/-7- -chloro-1,3 249°C lub 5-/o-fluorofenylo/-7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-tieno/2,3-e/-1,4-dwuazepinon-2 topniejacy z objawami rozkladu w temperaturze 246°C.Pochodne 2-aminoacetamido-3-benzoilotiofenu o ogólnym wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, albo sole tych zwiazków z kwasami, stosowane w procesie wedlug wynalazku jako produkty wyjsciowe, wytwarza sie np. w ten sposób, ze pochodna 2-amino-3-benzoilotiofenu o ogókiyrrr wzorze 3, w którym Hlt R2, R3 i X maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie najpierw reakcji z halogenkiem2 81409 a-chlorowcoacylowym, takim jak bromek bromoacetylu i otrzymana pochodna 2-chlorowcoacetamido-3-benzoilo- tiofenu o ogólnym wzorze 5, w którym Rx, R2 R3 iX maja wyzej podane znaczenie, aY oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z amoniakiem w obecnosci organicznego rozpuszczalnika.Jak wspomniano wyzej, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, maja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Dla przykladu, w tablicy podano ich dzialanie przeciwdrgawkowe w porównianiu z chlorodwu- azoepoksydem, bedacym znanym srodkiem stosowanym przy leczeniu stanów lekowych. W tablicy tej A oznacza 5—/o-chlorofenylo/-7-chloro-1,3-dwuwodoro-2H-tieno/2,3-e/-1,4-dwuazepinon-2, B oznacza . l-metylo-S-Zo-chlo- rofenylo/^-chloro-l^cIwuwodoro^H-tieno^S^-IAdwuazepinon^^^ a C oznacza 5-/o-fluorofenylo/-7-chloro- -1,3 Tablica Dane farmakologiczne dla myszy prz podawaniu doustnym Efekt antypentylenotetrazolowy Badanyzwiazek ED50 w mg/kg ZwiazekA 1,5 ZwiazekB 2,4 ZwiazekC 3,3 Chlorodwuazoepoksyd 6,0 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w stanie wolnym lub w postaci soli addycyjnych z kwasami korzystnie jest podawac doustnie. Mozna je stosowac same lub w mieszaninach ze stalymi lub cieklymi nosnikami albo rozcienczalnikami, w postaci np. tabletek, kapsulek, proszków, roztworów lub zawiesin wodnych. Jako kwasy do wytwarzania soli addycyjnych stosuje sie dopuszczalne w farmakologii kwasy nieorganiczne lub organiczne, takie jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy, octowy, maleinowy, fumarowy, winowy, bursztynowy, cytrynowy, kamforosulfonowy, etanosulfonowy, askorbinowy, mlekowy itp.Przyklad I. Mieszanine 2g 2-aminoacetamido-3-(o-fluorobenzoilo)-tiofenu i 30 ml dwumetylosulfo- tlenku utrzymuje sie, mieszajac, w temperaturze 95°C wciagu 7 godzin. Po oziebieniu mieszanine rakcyjna wlewa sie do 200 ml wody i ekstrahuje chloroformem, warstwe chloroformowa ekstrahuje sie nastepnie 100 ml 1 n wodnego roztworu kwasu solnego. Warstwe kwasna zobojetnia sie 28% wodnym roztworem amoniaku i ekstrahuje (.hloroformem. Warstwe chloroformowa przemywa sie woda, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po krystalizacji pozostalosci z ntanolu otrzymuje sie 5-(o-fluorofenylo)-1,3-dwuwodoro-2H-tie- no/2,3-e/-1,4-dwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 200,5-202°C. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymu¬ je sie produkt w postaci bezbarwnych graniastoslupów o temperaturze topnienia 201-201,5°C.Dla wzoru Cl3H9ON2SF Obliczono: %C - 59,99 * %H - 3,49 %N - 10,76, %S - 12,32 Znaleziono: %C - 60,08, %H - 3,43, %N - 10,67, %S- 12,20 Stosowany jako produkt wyjsciowy 2-aminoacetamido-3-(o-fluorobenzoilo)-tiofen otrzymuje siew sposób nastepujacy. Do oziebionej lodem mieszaniny 5,Óg 2-amino-3-(o-fluorobenzoilo)-tiofenu, 1,81 g pirydyny i 250 ml eteru wkrapla sie 5,9 g bromku bromoacetylu i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 3,5 godziny.Nastepnie, oziebiajac, dodaje sie 60 ml wody, warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 2-bromoacetamido-3-(o-fluoroben- zoilo)-tiofen w postaci graniastoslupów o barwie jasnozóltej, o temperaturze topnienia 101-102°C.Roztwór 4,15 g 2-bromoacetamido«3-(o-fluorobenzoilo)-tiofenu w 108 ml chloroformu nasyca sie gazo¬ wym amoniakiem oziebiajac calosc lodem, a nastepnie miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 40godzin.Mieszanine reakcyjna saczy sie i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w dwuchlorometanie i ekstrahuje 60 ml 0,4 n wodnego roztworu kwasu solnego. Warstwe wodna zobojetnia sie wodnym roztowrem amoniaku i ekstrahuje dwuchlorometanem. Wyciag dwuchlorometanowy odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac krystaliczny 2-aminoacetamido-3-(o-fluorobenzoilo)-tiofen o tempera¬ turze topnienia 127 ,5-129°C.81409 3 Przyklad II. Roztwór 500 mg 2-aminoacetamido-3-(o-fluorobenzoilo)-tiofenu w 7,5 ml dwumetylosul- fotlenku miesza sie w temperaturze 95°C w ciagu 14 godzin. Po oziebieniu mieszanine reakcyjna przelewa sie do 300 ml wody i ekstrahuje chloroformem. Warstwe chloroformowa ekstrahuje sie 60 ml 1 n wodnego roztworu kwasu solnego. Warstwe wodna zobojetnia sie wodnym roztworem amoniaku i ekstrahuje chloroformem. Wyciag chloroformowy przemywa sie woda, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac krystaliczny 5-(o-chlorofenylo)-1,3-dwuwodoro-2H-tieno/2,3-e/-1,4-dwuazepinon-2. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzy¬ muje sie produkt w postaci bezbarwnych graniastoslupów o temperaturze topnienia 225—226°C.Dla wzoru Cl3H9N2 CISO Obliczono: %C - 56,42, %H - 3,28, %N - 10,12, %CI- 12,80, %S- 11,59 Znaleziono: %C - 56,68, %H - 3,23, %N- 10,04, %CI - 12,86. %S - * 1,46 .Stosowany jako produkt wyjsciowy 2-aminoacetamido-3-(o-chlorobenzoilo)-tiofen otrzymuje sie w ten sposób, ze do oziebionej lodem mieszaniny 1,0 g 2-amino-3-(o-chlorobenzoilo)-tiofenu, 0,34 g pirydyny i 40 ml eteru wkrapla sie 0,95 g bromku bromoacetylu i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 4 godzin. Nastepnie dodaje sie 12 ml wody, oddziela sie warstwe organiczna, przemywa ja woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana oleista pozostalosc krystalizuje sie z eteru uzyskuja* 2-bromoacetamido-3-(o-chlorobenzoilo)-tiofen w postaci bezbarwnych graniastoslupów o temperaturze topnienia 109-110°C.Dla wzoru C13H902NSBr Obliczono: %C - 43,54, %H - 2,53, %N - 3,91, %S - 8,94 Znaleziono: %C - 43,58, %H - 2,56, %N - 3,70, %S - 8,71 Roztwór 1,01 g otrzymanego 2-bromoacetamido-3-(o-chlorobenzoilo)-tiofenu w 26 ml chloroformu chlo¬ dzi sie lodem, nasyca gazowym amoniakiem i miesza w temperaturze pokojowej wciagu 30 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna saczy sie i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 30 ml dwuchlorometaniTi ekstrahuje 13 ml 0,4 n wodnego roztworu kwasu solnego. Warstwe wodna zobojet¬ nia sie z kolei wodnym roztworem amoniaku i ekstrahuje dwuchlorometanem. Wyciag dwuchlorometanowy odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac krystaliczny 2-aminoacetamido-3-(o-chlorobenzoilo)- -tiofen o temperaturze topnienia 154—156°C.Dla wzoru C^Hn^ClS Obliczono: %C - 52,97, %H - 3,76, %N - 9,50, %CI - 12,03, %S - 10,88 Znaleziono: %C - 52,86, %H - 3,72, %N - 9,00, %CI - 12,73, %S- 11,01. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-tienodwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R3 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a X oznacza atom chlorowca, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rb R2, R3 i X maja wyzej podane znaczenie, albo sól tego zwiazku, poddaje sie cyklizacji.81 409 n* .s Q, R< 0 Wzór 2 NHR< C-0 0=0 ^- ?2 HoN-CH-COOH Wzór .4 Wzór 3, r. c f»w-YN-C--CHrV llizor J nrac. Po!i(iraf/UP PRL. Naklad 120 + 18 egz. Cena 10 zl PL PL