PL81315B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Sanol-Arzneimittel Dr. Schwarz GmbH, Monheim, (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania kapsulek zelatynowych odpornych na dzialanie soku zoladkowego, rozpuszczalnych w jelicie cienkim i Przedmiotem wynalazku jest -sposób wytwarza¬ nia kapsulek zelatynowych odpornych na dzialanie soku zoladkowego, rozpuszczalnych w jelicie cien¬ kim.Kapsulki zelatynowe stanowia, szczególnie w 5 ostatnich latach, czesto stosowana sprzedazna for¬ me leku. Jedna z glównych zalet tej formy jest szybkie uwalnianie zakapsulkowanego ciala czyn¬ nego, wskutek rozpuszczenia oslonki zelatynowej.Szybkie uwolnienie w jelicie moze byc równiez 10 pozadane w przypadku materialu nieodpornego na dzialanie kwasu zoladkowego, jak to ima miejsce na przyklad w przypadku preparatów enzymatycz¬ nych, szczególnie pankreatyny. W przypadku ta¬ bletek i drazetek prasowanych zachodzi powolny 15 rozpad jadra tych form leku, co powoduje nie¬ wystarczajace wykorzystanie aktywnosci enzyma¬ tycznej ciala czynnego. Obróbka kapsulek zelaty¬ nowych w celu nadania im odpornosci na dzialanie soku zoladkowego jak równiez próby uzyskania 20 kapsulek odpornych na dzialanie tego srodowiska nie daly dotychczas zadowalajacych wyników. We¬ dlug Czetsch-Liindenwalda, Airzneikapseln, Editor Cantor 1962 str. 82 odpornosc kapsulek na dzia¬ lanie soku zoladkowego mozna osiagnac zasadniczo 25 trzema sposobami: przez powierzchniowe utwar¬ dzanie (garbowanie) kapsulki zelatynowej, przez powleczenie kapsulki powloka odporna na dzia¬ lanie soku zoladkowego, przez sporzadzenie kap¬ sulek z zelatyny z domieszka materialu odpornego 30 na dzialanie soku zoladkowego wzglednie sporza¬ dzenie kapsulek wylacznie z takiego materialu (w tym przypadku nie mozna juz oczywiscie mówic o kapsulkach zelatynowych.Wszystkie te metody nie sa pozbawione wad, a dla osiagniecia pozadanych efektów konieczna jest dokladna kontrola procesu produkcji.Wada powlok zelatynowych, uodpornionych na dzialanie soku zoladkowego przez powierzchniowe utwardzenie, jest dalsze utwardzanie zachodzace w czasie skladowania. Boymond, P., Sfiris, J. i Amacker, P. (Pharm. Industrie, vol. 28 s. 836, 1966 donosza: 3 szylbkosc rozpadu kapsulek le/o roztworu formaliny w dwukrotnie przemytych ace- w temperaturze normalnej czasu skladowania. Badania sie metoda kuli stalowej.„Jak wynika z tabeli poddanych dzialaniu ciagu jednej minuty, tonem i suszonych wzrasta ze wzrostem wykonano poslugujac Metoda utwardzania powierzchniowego nie na¬ daje sie do utwardzania uzytecznych kapsulek roz¬ puszczalnych w jelicie".Z przytoczonej w artykule tabeli wynika, ze czas rozpadu kapsulki zelatynowej w srodowisku jelita wzrósl w ciagu 18 miesiecy skladowania z 5 minut do 1 godziny 37 minut.Powlekanie kapsulek zelatynowych warstwa od¬ porna na dzialanie soku zoladkowego przeprowa¬ dza sie w zasadzie tymi samymi metodami, co po¬ wlekanie tabletek i drazetek. Wedlug Czetsch-Lin- 8131581315 3 denwalda warstwa ochronna ma krótkotrwala zy¬ wotnosc i nie jest odporna na niekorzystne wa¬ runki skladowania, jak równiez na dzialanie soku zoladkowego. Z powyzszego wynika, ze utwardza¬ nie formaldehydem jest jedyna obecnie znana sku- 5 teczna metoda preparowania odpornych na dziala¬ nie soku zoladkowego kapsulek zelatynowych.Powloki odporne na dzialanie soku zoladkowego maja te powazna wade, ze sa slabo zwiazane z podlozem-kapsulka zelatynowa. Latwo ulegaja za- 10 rysowaniu i odpadaja platami. Metoda powlekania nadaje sie do stosowania raczej w przypadkach malych partii leku, przeznaczonych do natychmias¬ towego 'uzycia, na przyklad przy badaniach kli- niczinych.'* ^ ~? 15 Oprócz wyze*j iwymienionych wad, dalsza wada nakladanych powlok jest ich nierównoimiernosc.Wada *ta wynika 2 gladkiej powierzchni kapsulki, z która slabo wiaze sie warstwa ochronna. Próby wstepnej' Obróbki powierzchni 'kapsulek nie daly 20 dobrych wyników. Kapsulki ulegaly zmiekczeniu, deformowaly sie, a zakapsulkowane ciala czynne wskutek nawilgocenia tracily aktywnosc.Bedacy przedmiotem wynalazku sposób wytwa¬ rzania nadajacych sie do transportu i skladowania 25 kapsulek zelatynowych, odpornych na dzialanie soku zoladkowego, a rozpuszczajacych sie w jelicie polega na tym, ze zwykle, nieodporne na dziala¬ nie soku zoladkowego kapsulki zelatynowe napel¬ nione cialem lub cialami czynnymi natryskuje sie 30 ciecza stanowiaca podklad pod wlasciwa warstwe ochronna. Ciecz ta zawiera rozpuszczalny czescio¬ wo lub calkowicie w wodzie i rozpiuszczalnikach organicznych filmotwórczy 'koloid lub mieszanine takich koloidów. Na podklad ten naklada sie wlas¬ ciwa warstwe ochronna. Warstwa nalozona na podklad pozbawiona jest powyzej opisanych wad.Do stosowania jako podklad pod warstwe ochronna nadaja sie estry polietyilenoglikollowe wyzszych kwasów tluszczowych, przede wszyst¬ kim o 12—18 atomach C, etery estrów poiietyleno- glikolosoribitanowych wyzszych 'kwasów tluszczo¬ wych, przede wszystkim o 12—18 atomach C, sole metali alkalicznych estrów kwasów alkilos'ulfono- wych przede wszystkim o H2—18 atomach C w lancuchu alkilowym, polimery karboksywinylowe (okreslane równiez jako polimery kwasu akrylo¬ wego) o ciezarze czasteczkowym okolo 2X106 i ete¬ ry celulozowe takie jak etery alkilowe lub hydro- ksyalkilowe celulozy o róznym stopniu zalkilowa- nia, szczególnie etery metylowe celulozy.Na!jkorzystniejsze jest stosowanie poliwinylopiro- lidonów o ciezarze czasteczkowym 104—106, hydro- ksymetylopropylocelulozy lub mieszaniny obu tych zwiazków. Podklad naklada sie na kapsulki w ilosci 0,1—10 mg.Dla uwidocznienia zalet, jalMe wyfeazuja sporza¬ dzone sposobem wedlug iwynalazku kapsulki, podda¬ no badaniom porównawczym po 300 g kapsulek spo¬ rzadzonych tym sposobem i 300 g kapsulek o iden¬ tycznym skladzie powleczonych, podobnie jak pierwsze, powloka z ftalanooctanu celulozy, lecz bez obróbki wstepnej. Jako balast dodano kazdo¬ razowo po 450 drazetek. Kapsulki z balastem mie- 65 35 45 50 55 60 szano przez 2 godziny w mieszalniku tetraedrycz- nym o dlugosci krawedzi okolo 30 om z szybkoscia okolo 15 obrotów na minute.Stwierdzono, ze prawie wszystkie kapsulki nie obrabiane wstepnie wykazywaly uszkodzenia po¬ wloki ochronnej, podczas gdy w przypadku kap¬ sulek wstepnie obrabianych uszkodzenia wystapily tylko u 1—2% ich ilosci. Badanie na odpornosc w srodowisku soku zoladkowego wykazalo, ze od¬ pornosc ta byla zadowalajaca tylko w przypadku kapsulek wstepnie obrabianych.W drugiej próbie kapsulki zelatynowe pokryte warstwa ochronna sposobem wedlug wynalazku oraz kapsulki pokryte ftailanooctanem celulozy bez obróbki wstepnej umieszczono na przeciag 14 dni w cieplarce utrzymujacej temperature 40°C.Stwierdzono, ze po tym zabiegu z kapsulek nie poddanych obróbce wstepnej warstwa ochronna latwo dawala sie usunac, natomiast w przypadku kapsulek poddanych obróbce wstepnej byla silnie zwiazana z powierzchnia.Wynalazek zilustrowany jest ponizszymi przy¬ kladami. Zastosowanie parikreatyny jako wypel¬ nienia kapsulek jest tylko przykladowe. Kapsulki mozna wypelniac dowolnymi cialami czynnymi.Przyklad I. 50 kg wypelnionych pankreatyna kapsulek "Snap fit" wielkosc 0 pokryto roztworem o skladzie: ftalanooctan celulozy 0,13 kg poliwinylopirolidon (ciez. iczast. ok. 25000) 0,028 kg alkohol 5,5 1 chlorek metylenu 5,5 1 a nastepnie roztworem o skladzie: ftalanooctan celulozy 2,25 kg wosk pszczeli 0,175 kg 1,2-piropylenoglikol 0,175 kg 1,5-sorbitanomonooleinian 0,175 kg alkohol 25 1 chlorek metylenu 25 1 Przyklad II. 50 kg wypelnionych pankreaty¬ na kapsulek "Snap fit" wielkosc 0 pokryto roztworem o skladzie: ftalanooctan celulozy 0,195 kg hydiroksymetylopropyloceluloza 0,078 kg alkohol 5,5 1 chlorek metylenu 5,5 1 a nastepnie roztworem o skladzie: ftalanooctan celulozy 2,25 kg wosk pszczeli 0,175 kg 1,2-propylenoglikol 0,175 kg 1,5-sorbitanomonooleinian 0,35 kg alkohol 25 1 Przyklad III. 50 kg wypelnionych pankrea¬ tyna kapsulek "Snap fit" wielkosc 0 pokryto roztworem o skladzie: ftalanooctan celulozy 0,195 kg poliwinylopirolidon 0,03 kg hydiroksymetylopropyloceluloza 0,04 kg alkohol 4,4 1 chlorek metylenu 5,5 1 a nastepnie roztworem o skladzie jak w przykladzie 2.81 315 Przyklad IV. 50 kg wypelnionych pankreaty¬ na kapsulek "Snap fart" wielkosc 0 pokryto roztworem o skladzie: ftalanooctan celulozy 0,13 kg polimery karboksywinylowe o ciez. czajst. okolo 2X106 (produkt handlowy CARBOPOL 934 prod. f-imy Goodrich) 0,03 kg alkohol 5,5 1 chlorek metylenu 5,5 1 a nastepnie roztworem o skladzie jak w przykladzie 2.Badania odpornosci na dzialanie soku zoladko¬ wego przeprowadzono poslugujac sie sztucznym sokiem zoladkowym o pH = 1,2, sporzadzonym wedlug USP XVII. Sok ten ma nastepujacy sklad: Do badan riozpiusizczailnosci kapsulek w srodo¬ wisku jelita stosowano roztwór o skladzie: 5 0,68 g KH4PO4 il,0 g pankreatyriy woda do 100 ml NaOH do nadania roztworowi pH = 7,5 10 Kapsulki umieszczone w roztworze o powyzszym skladzie, o temperaturze 37°C, poddano ruchowi obrotowemu w aparacie resorpcyjnym. Przecietnie po 12 minutach kapsulki poczely otwierac sie po jednej stronie, a po 20—25 minutach nastepowalo 15 calkowite uwolnienie ich zawartosci. Uwalnianie pankreatyny mozna wykazac droga oznaczania aktywnosci lipazowej roztworu testowego. 0,2 g NaCl 0,32 g pepsyny 2o 0,7 ml HC1 i(35—38%) woda do 100 ml Stosowano równiez sztuczny sok zoladkowy o pH = 3, którego sklad rózni sie od powyzej po¬ danego tym, ze zawiera odpowiednio mniej HC1. 25 Badania odpornosci w tym srodowisku przepro¬ wadzano dlatego, ze jak wynika z badan S. von Anderssona, Handbook of Physiology, rozdz. VI vol. II str. 865, Am. Physiolog, Soc. Washington D. C. 1967, po przyjeciu posilku srodowisko zo- 30 ladka nie jest silnie kwasne.Czas dzialania sztucznego soku zoladkowego wy¬ nosil w badaniach zasadniczo 2 godziny lecz w niektórych przypadkach ograniczono go do 1 go¬ dziny. Jak bowiem wynika z przeprowadzonych na 35 ludziach badan G. H. von Gritffitha i wspólpr., Gastroenterlogy 54, 1 (1968), czas oprózniania zo¬ ladka wynosi 55 ±15 min. Po dwugodzinnym trak¬ towaniu sztucznym sokiem zoladkowym o pH = 1,2 w temperaturze 37°C otworzono wszystkie 10 pod- 40 danych testowi kapsulek. Zawartosc kazdej z nich nie wykazala przenikania wilgoci. PL PL PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kapsulek zelatynowych, odpornych na dzialanie soku zoladkowego, roz¬ puszczalnych w jelicie cienlkim, znamienny tym, ze zwykle, nieodporne na dzialanie sdku zoladko¬ wego kapsulki zelatynowe, napelnione cialem lub cialami czynnymi natryskuje sie ciecza, stanowiaca podklad pod wlasciwa warstwe ochronna, i za¬ wierajace rozpuszczalny czesciowo lub calkowicie w wodzie i rozpuszczalnikach organicznych filmo- twórczy koloid lub mieszanine koloidów, przy czym na podklad naklada sie znanym sposobem warstwe odporna na dzialanie soku zoladkowego.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako podklad stosuje sie poliwinylopirolidony o róznej wielkosci czasteczek i o ciezarze czastecz¬ kowym 104—106 lub hydroksymetylopropyloceluloze, lub polimery karboksywinylowe o ciezarze cza¬ steczkowym okolo 2X106, lub mieszanine tych sub¬ stancji.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze podklad naklada sie na kapsulki w ilosci 0,1—10 mg. PL PL PL PL