Uprawniony z patentu: Sanol-Arzneimittel Dr. Schwarz GmbH, Monheim, (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania kapsulek zelatynowych odpornych na dzialanie soku zoladkowego, rozpuszczalnych w jelicie cienkim i Przedmiotem wynalazku jest -sposób wytwarza¬ nia kapsulek zelatynowych odpornych na dzialanie soku zoladkowego, rozpuszczalnych w jelicie cien¬ kim.Kapsulki zelatynowe stanowia, szczególnie w 5 ostatnich latach, czesto stosowana sprzedazna for¬ me leku. Jedna z glównych zalet tej formy jest szybkie uwalnianie zakapsulkowanego ciala czyn¬ nego, wskutek rozpuszczenia oslonki zelatynowej.Szybkie uwolnienie w jelicie moze byc równiez 10 pozadane w przypadku materialu nieodpornego na dzialanie kwasu zoladkowego, jak to ima miejsce na przyklad w przypadku preparatów enzymatycz¬ nych, szczególnie pankreatyny. W przypadku ta¬ bletek i drazetek prasowanych zachodzi powolny 15 rozpad jadra tych form leku, co powoduje nie¬ wystarczajace wykorzystanie aktywnosci enzyma¬ tycznej ciala czynnego. Obróbka kapsulek zelaty¬ nowych w celu nadania im odpornosci na dzialanie soku zoladkowego jak równiez próby uzyskania 20 kapsulek odpornych na dzialanie tego srodowiska nie daly dotychczas zadowalajacych wyników. We¬ dlug Czetsch-Liindenwalda, Airzneikapseln, Editor Cantor 1962 str. 82 odpornosc kapsulek na dzia¬ lanie soku zoladkowego mozna osiagnac zasadniczo 25 trzema sposobami: przez powierzchniowe utwar¬ dzanie (garbowanie) kapsulki zelatynowej, przez powleczenie kapsulki powloka odporna na dzia¬ lanie soku zoladkowego, przez sporzadzenie kap¬ sulek z zelatyny z domieszka materialu odpornego 30 na dzialanie soku zoladkowego wzglednie sporza¬ dzenie kapsulek wylacznie z takiego materialu (w tym przypadku nie mozna juz oczywiscie mówic o kapsulkach zelatynowych.Wszystkie te metody nie sa pozbawione wad, a dla osiagniecia pozadanych efektów konieczna jest dokladna kontrola procesu produkcji.Wada powlok zelatynowych, uodpornionych na dzialanie soku zoladkowego przez powierzchniowe utwardzenie, jest dalsze utwardzanie zachodzace w czasie skladowania. Boymond, P., Sfiris, J. i Amacker, P. (Pharm. Industrie, vol. 28 s. 836, 1966 donosza: 3 szylbkosc rozpadu kapsulek le/o roztworu formaliny w dwukrotnie przemytych ace- w temperaturze normalnej czasu skladowania. Badania sie metoda kuli stalowej.„Jak wynika z tabeli poddanych dzialaniu ciagu jednej minuty, tonem i suszonych wzrasta ze wzrostem wykonano poslugujac Metoda utwardzania powierzchniowego nie na¬ daje sie do utwardzania uzytecznych kapsulek roz¬ puszczalnych w jelicie".Z przytoczonej w artykule tabeli wynika, ze czas rozpadu kapsulki zelatynowej w srodowisku jelita wzrósl w ciagu 18 miesiecy skladowania z 5 minut do 1 godziny 37 minut.Powlekanie kapsulek zelatynowych warstwa od¬ porna na dzialanie soku zoladkowego przeprowa¬ dza sie w zasadzie tymi samymi metodami, co po¬ wlekanie tabletek i drazetek. Wedlug Czetsch-Lin- 8131581315 3 denwalda warstwa ochronna ma krótkotrwala zy¬ wotnosc i nie jest odporna na niekorzystne wa¬ runki skladowania, jak równiez na dzialanie soku zoladkowego. Z powyzszego wynika, ze utwardza¬ nie formaldehydem jest jedyna obecnie znana sku- 5 teczna metoda preparowania odpornych na dziala¬ nie soku zoladkowego kapsulek zelatynowych.Powloki odporne na dzialanie soku zoladkowego maja te powazna wade, ze sa slabo zwiazane z podlozem-kapsulka zelatynowa. Latwo ulegaja za- 10 rysowaniu i odpadaja platami. Metoda powlekania nadaje sie do stosowania raczej w przypadkach malych partii leku, przeznaczonych do natychmias¬ towego 'uzycia, na przyklad przy badaniach kli- niczinych.'* ^ ~? 15 Oprócz wyze*j iwymienionych wad, dalsza wada nakladanych powlok jest ich nierównoimiernosc.Wada *ta wynika 2 gladkiej powierzchni kapsulki, z która slabo wiaze sie warstwa ochronna. Próby wstepnej' Obróbki powierzchni 'kapsulek nie daly 20 dobrych wyników. Kapsulki ulegaly zmiekczeniu, deformowaly sie, a zakapsulkowane ciala czynne wskutek nawilgocenia tracily aktywnosc.Bedacy przedmiotem wynalazku sposób wytwa¬ rzania nadajacych sie do transportu i skladowania 25 kapsulek zelatynowych, odpornych na dzialanie soku zoladkowego, a rozpuszczajacych sie w jelicie polega na tym, ze zwykle, nieodporne na dziala¬ nie soku zoladkowego kapsulki zelatynowe napel¬ nione cialem lub cialami czynnymi natryskuje sie 30 ciecza stanowiaca podklad pod wlasciwa warstwe ochronna. Ciecz ta zawiera rozpuszczalny czescio¬ wo lub calkowicie w wodzie i rozpiuszczalnikach organicznych filmotwórczy 'koloid lub mieszanine takich koloidów. Na podklad ten naklada sie wlas¬ ciwa warstwe ochronna. Warstwa nalozona na podklad pozbawiona jest powyzej opisanych wad.Do stosowania jako podklad pod warstwe ochronna nadaja sie estry polietyilenoglikollowe wyzszych kwasów tluszczowych, przede wszyst¬ kim o 12—18 atomach C, etery estrów poiietyleno- glikolosoribitanowych wyzszych 'kwasów tluszczo¬ wych, przede wszystkim o 12—18 atomach C, sole metali alkalicznych estrów kwasów alkilos'ulfono- wych przede wszystkim o H2—18 atomach C w lancuchu alkilowym, polimery karboksywinylowe (okreslane równiez jako polimery kwasu akrylo¬ wego) o ciezarze czasteczkowym okolo 2X106 i ete¬ ry celulozowe takie jak etery alkilowe lub hydro- ksyalkilowe celulozy o róznym stopniu zalkilowa- nia, szczególnie etery metylowe celulozy.Na!jkorzystniejsze jest stosowanie poliwinylopiro- lidonów o ciezarze czasteczkowym 104—106, hydro- ksymetylopropylocelulozy lub mieszaniny obu tych zwiazków. Podklad naklada sie na kapsulki w ilosci 0,1—10 mg.Dla uwidocznienia zalet, jalMe wyfeazuja sporza¬ dzone sposobem wedlug iwynalazku kapsulki, podda¬ no badaniom porównawczym po 300 g kapsulek spo¬ rzadzonych tym sposobem i 300 g kapsulek o iden¬ tycznym skladzie powleczonych, podobnie jak pierwsze, powloka z ftalanooctanu celulozy, lecz bez obróbki wstepnej. Jako balast dodano kazdo¬ razowo po 450 drazetek. Kapsulki z balastem mie- 65 35 45 50 55 60 szano przez 2 godziny w mieszalniku tetraedrycz- nym o dlugosci krawedzi okolo 30 om z szybkoscia okolo 15 obrotów na minute.Stwierdzono, ze prawie wszystkie kapsulki nie obrabiane wstepnie wykazywaly uszkodzenia po¬ wloki ochronnej, podczas gdy w przypadku kap¬ sulek wstepnie obrabianych uszkodzenia wystapily tylko u 1—2% ich ilosci. Badanie na odpornosc w srodowisku soku zoladkowego wykazalo, ze od¬ pornosc ta byla zadowalajaca tylko w przypadku kapsulek wstepnie obrabianych.W drugiej próbie kapsulki zelatynowe pokryte warstwa ochronna sposobem wedlug wynalazku oraz kapsulki pokryte ftailanooctanem celulozy bez obróbki wstepnej umieszczono na przeciag 14 dni w cieplarce utrzymujacej temperature 40°C.Stwierdzono, ze po tym zabiegu z kapsulek nie poddanych obróbce wstepnej warstwa ochronna latwo dawala sie usunac, natomiast w przypadku kapsulek poddanych obróbce wstepnej byla silnie zwiazana z powierzchnia.Wynalazek zilustrowany jest ponizszymi przy¬ kladami. Zastosowanie parikreatyny jako wypel¬ nienia kapsulek jest tylko przykladowe. Kapsulki mozna wypelniac dowolnymi cialami czynnymi.Przyklad I. 50 kg wypelnionych pankreatyna kapsulek "Snap fit" wielkosc 0 pokryto roztworem o skladzie: ftalanooctan celulozy 0,13 kg poliwinylopirolidon (ciez. iczast. ok. 25000) 0,028 kg alkohol 5,5 1 chlorek metylenu 5,5 1 a nastepnie roztworem o skladzie: ftalanooctan celulozy 2,25 kg wosk pszczeli 0,175 kg 1,2-piropylenoglikol 0,175 kg 1,5-sorbitanomonooleinian 0,175 kg alkohol 25 1 chlorek metylenu 25 1 Przyklad II. 50 kg wypelnionych pankreaty¬ na kapsulek "Snap fit" wielkosc 0 pokryto roztworem o skladzie: ftalanooctan celulozy 0,195 kg hydiroksymetylopropyloceluloza 0,078 kg alkohol 5,5 1 chlorek metylenu 5,5 1 a nastepnie roztworem o skladzie: ftalanooctan celulozy 2,25 kg wosk pszczeli 0,175 kg 1,2-propylenoglikol 0,175 kg 1,5-sorbitanomonooleinian 0,35 kg alkohol 25 1 Przyklad III. 50 kg wypelnionych pankrea¬ tyna kapsulek "Snap fit" wielkosc 0 pokryto roztworem o skladzie: ftalanooctan celulozy 0,195 kg poliwinylopirolidon 0,03 kg hydiroksymetylopropyloceluloza 0,04 kg alkohol 4,4 1 chlorek metylenu 5,5 1 a nastepnie roztworem o skladzie jak w przykladzie 2.81 315 Przyklad IV. 50 kg wypelnionych pankreaty¬ na kapsulek "Snap fart" wielkosc 0 pokryto roztworem o skladzie: ftalanooctan celulozy 0,13 kg polimery karboksywinylowe o ciez. czajst. okolo 2X106 (produkt handlowy CARBOPOL 934 prod. f-imy Goodrich) 0,03 kg alkohol 5,5 1 chlorek metylenu 5,5 1 a nastepnie roztworem o skladzie jak w przykladzie 2.Badania odpornosci na dzialanie soku zoladko¬ wego przeprowadzono poslugujac sie sztucznym sokiem zoladkowym o pH = 1,2, sporzadzonym wedlug USP XVII. Sok ten ma nastepujacy sklad: Do badan riozpiusizczailnosci kapsulek w srodo¬ wisku jelita stosowano roztwór o skladzie: 5 0,68 g KH4PO4 il,0 g pankreatyriy woda do 100 ml NaOH do nadania roztworowi pH = 7,5 10 Kapsulki umieszczone w roztworze o powyzszym skladzie, o temperaturze 37°C, poddano ruchowi obrotowemu w aparacie resorpcyjnym. Przecietnie po 12 minutach kapsulki poczely otwierac sie po jednej stronie, a po 20—25 minutach nastepowalo 15 calkowite uwolnienie ich zawartosci. Uwalnianie pankreatyny mozna wykazac droga oznaczania aktywnosci lipazowej roztworu testowego. 0,2 g NaCl 0,32 g pepsyny 2o 0,7 ml HC1 i(35—38%) woda do 100 ml Stosowano równiez sztuczny sok zoladkowy o pH = 3, którego sklad rózni sie od powyzej po¬ danego tym, ze zawiera odpowiednio mniej HC1. 25 Badania odpornosci w tym srodowisku przepro¬ wadzano dlatego, ze jak wynika z badan S. von Anderssona, Handbook of Physiology, rozdz. VI vol. II str. 865, Am. Physiolog, Soc. Washington D. C. 1967, po przyjeciu posilku srodowisko zo- 30 ladka nie jest silnie kwasne.Czas dzialania sztucznego soku zoladkowego wy¬ nosil w badaniach zasadniczo 2 godziny lecz w niektórych przypadkach ograniczono go do 1 go¬ dziny. Jak bowiem wynika z przeprowadzonych na 35 ludziach badan G. H. von Gritffitha i wspólpr., Gastroenterlogy 54, 1 (1968), czas oprózniania zo¬ ladka wynosi 55 ±15 min. Po dwugodzinnym trak¬ towaniu sztucznym sokiem zoladkowym o pH = 1,2 w temperaturze 37°C otworzono wszystkie 10 pod- 40 danych testowi kapsulek. Zawartosc kazdej z nich nie wykazala przenikania wilgoci. PL PL PL PLThe holder of the patent: Sanol-Arzneimittel Dr. Schwarz GmbH, Monheim, (Federal Republic of Germany) Method for the production of gelatine capsules resistant to gastric juice, soluble in the small intestine. they constitute, especially in the last 5 years, a frequently used commercially used form of the drug. One of the main advantages of this form is the rapid release of the encapsulated active body due to the dissolution of the gelatine shell. Rapid release in the intestine may also be desirable in gastric acid-sensitive material, as is the case with enzyme preparations, for example. , especially pancreatin. In the case of compressed tablets and tablets, the nucleus of these drug forms slowly disintegrate, which results in insufficient utilization of the enzymatic activity of the active body. The treatment of the gelatine capsules to render them resistant to gastric juice, as well as attempts to obtain gastric resistant capsules, have hitherto not produced satisfactory results. According to Czetsch-Liindenwald, Airzneikapseln, Editor Cantor 1962 p. 82, the gastric juice resistance of the capsules can be achieved in essentially three ways: by surface hardening (tanning) the gelatin capsule, by coating the capsule with a resistant coating gastric juice, by making gelatine capsules with an admixture of a material resistant to gastric juice, or by making capsules exclusively from such material (in this case, of course, it is no longer possible to talk about gelatine capsules. All these methods are not without drawbacks, but In order to achieve the desired effects, careful control of the production process is necessary. The defect of gelatine coatings, resistant to gastric juice by surface hardening, is further hardening during storage. Boymond, P., Sfiris, J. and Amacker, P. (Pharm. Industrie , vol. 28 p. 836, 1966 reports: 3 the rate of capsule decay of le / o formalin solution in two rotatingly washed ace- at the temperature of normal storage time. The steel ball method was tested. "As can be seen from the table, subjected to the action of one minute, the tone and the dried increases with growth were performed using the surface hardening method not suitable for hardening useful enteric-soluble capsules". The table presented in the article shows that the disintegration time of the gelatin capsule in the intestinal environment increased over 18 months of storage from 5 minutes to 1 hour 37 minutes. Coating the gelatine capsules with the gastric juice-resistant layer is carried out in essentially the same methods as for tablet coating According to Denwald, the protective layer has a short-term durability and is not resistant to unfavorable storage conditions, as well as to the action of gastric juice. - 5 effective method for the preparation of gastro-resistant gelatine capsules. and gastric juice have a serious disadvantage that they are weakly bound to the base-gelatine capsule. They are easily scratched and flake off. The coating method is rather applicable to small batch applications intended for immediate use, such as clinical trials. 15 Apart from the above-mentioned disadvantages, a further disadvantage of the applied coatings is their unevenness. This disadvantage is due to the 2 smooth surface of the capsule, to which the protective layer binds poorly. Pre-trial 'Surface Treatment' of the capsules failed. Capsules softened, deformed, and the encapsulated active bodies lost their activity due to moisture. , gelatin capsules filled with the body or active bodies are sprayed with a liquid that forms a base under the appropriate protective layer. This liquid contains a film-forming colloid, partially or completely soluble in water and organic solvents, or a mixture of such colloids. A proper protective layer is applied to this foundation. The layer applied to the primer is devoid of the above-described disadvantages. Polyethylene glycol esters of higher fatty acids, especially with 12-18 C atoms, ethers of polyethylene glycol soribitan esters of higher fatty acids, especially with 12-18 C atoms, alkali metal salts of alkylsulfonic acid esters predominantly with H2-18 C atoms in the alkyl chain, carboxyvinyl polymers (also referred to as acrylic acid polymers) with a molecular weight of about 2 × 106 and ethers cellulose such as alkyl or hydroxyalkyl ethers of celluloses with different degrees of alkylation, especially cellulose methyl ethers. Most preferably, polyvinylpyrrolidones with molecular weight 104-106, hydroxymethylpropyl cellulose or a mixture of both are used. The primer is applied to the capsules in the amount of 0.1-10 mg. In order to show the advantages, the capsule produced by the method according to the invention was subjected to comparative tests, 300 g of capsules prepared in this way and 300 g of capsules of identical nature. The composition is coated, like the first, with a cellulose phthalate acetate coating, but without any pre-treatment. 450 pellets at a time were added as ballast. The ballast capsules were mixed for 2 hours in a tetrahedral mixer with an edge length of approximately 30 ohms at a speed of approximately 15 revolutions per minute. It was found that almost all the non-pretreated capsules showed damage to the protective sheath. whereas in the pre-treated capsules only 1-2% of the capsule amount was damaged. The gastric resistance test showed that the test was only satisfactory for the pretreated capsules. In the second test, gelatine capsules coated with a protective layer according to the invention and capsules coated with cellulose phtailacetate without pretreatment were placed in an incubator for a longer period of 14 days. temperature 40 ° C. It was found that after this treatment, the protective layer of the untreated capsules was easily removable, while in the case of the pretreated capsules it was strongly bonded to the surface. The invention is illustrated by the following examples. The use of parikreatin as a capsule fill is merely exemplary. The capsules can be filled with any active substances. Example I. 50 kg of pancreatin-filled "Snap fit" capsules size 0 are covered with a solution composed of: cellulose phthalate acetate 0.13 kg polyvinylpyrrolidone (max. Weight approx. 25,000) 0.028 kg alcohol 5.5 1 chloride of methylene 5.5 1 and then with a solution composed of: cellulose phthalate acetate 2.25 kg beeswax 0.175 kg 1,2-pyropyleneglycol 0.175 kg 1,5-sorbitan monooleate 0.175 kg alcohol 25 1 methylene chloride 25 1 Example II. 50 kg of filled pancreatin capsules size 0 "Snap fit" are covered with a solution composed of: cellulose phthalate acetate 0.195 kg hydroxymethylpropyl cellulose 0.078 kg alcohol 5.5 1 methylene chloride 5.5 1 and then with a solution composed of: cellulose phthalate acetate 2.25 kg beeswax 0.175 kg 1,2-propylene glycol 0.175 kg 1,5-sorbitan monooleate 0.35 kg alcohol 25 1 Example III. 50 kg of filled pancreatin capsules size 0 "Snap fit" are covered with a solution of the following composition: cellulose phthalate acetate 0.195 kg polyvinylpyrrolidone 0.03 kg hydroxymethylpropyl cellulose 0.04 kg alcohol 4.4 1 methylene chloride 5.5 1 and then with a solution of the following composition: example 2.81 315 Example IV. 50 kg of filled pancreatin capsules size 0 "Snap fart" were covered with a solution composed of: cellulose phthalate acetate 0.13 kg carboxyvinyl polymers with a weight of approx. time. about 2X106 (commercial product CARBOPOL 934 manufactured by Goodrich) 0.03 kg alcohol 5.5 1 methylene chloride 5.5 1 and then with a solution with the composition as in example 2. artificial gastric juice with a pH = 1.2, prepared according to USP XVII. This juice has the following composition: For the study of the flammability of capsules in the intestinal environment, a solution containing: 0.68 g of KH4PO4, 0 g of pancreatic water to 100 ml of NaOH to give the solution a pH = 7.5 10 Capsules placed in a solution of in the above composition, at a temperature of 37 ° C, was subjected to a rotary motion in a resorption apparatus. On average, after 12 minutes, the capsules began to open on one side, and after 20-25 minutes, their contents were completely released. The release of pancreatin can be demonstrated by the method of determining the lipase activity of the test solution. 0.2 g of NaCl 0.32 g of pepsin 2o 0.7 ml of HCl and (35-38%) water to 100 ml. correspondingly less HCl. The tests of resistance in this environment were carried out because, as evidenced by the research of S. von Andersson, Handbook of Physiology, ch. VI vol. II p. 865, Am. Physiolog, Soc. Washington D. C. 1967, after taking the meal, the stomach environment is not strongly acid. The duration of action of the artificial gastric juice in the study was essentially 2 hours, but in some cases it was limited to 1 hour. As it results from the research carried out on 35 people by G. H. von Gritffith et al., Gastroenterlogy 54, 1 (1968), the time of gastric emptying is 55 ± 15 minutes. After a two-hour treatment with artificial gastric juice having a pH = 1.2 at 37 ° C., all 10 capsules subjected to the test were opened. The content of each of them did not show any moisture penetration. PL PL PL PL