PL81077B1

PL81077B1 -

Info

Publication number: PL81077B1
Application number: PL1970143598A
Authority: PL
Priority date: 1969-10-10
Filing date: 1970-09-30
Publication date: 1975-08-30
Also published as: FR2068403A1; IL35400A0; HK62678A; NL7014307A; GB1323328A; CH530976A; ES384362A1; HU162466B; FR2068403B1; US3758506A; SE370698B; NL146378B; BE757001A; IL35400A; AT296972B; JPS4817272B1; DK125794B; ZA706708B; DE2048372A1

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych heterocyklicznych kwasu fenoksyoctowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych heterocyklicznych kwasu fenoksyoctowego o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom tlenu, a Y atom wodoru albo X ozna¬ cza atom siarki i wtedy Y oznacza atom wodoru lub grupe CH3, a mianowicie kwasu 4-(furylo-2- -keto)-2,3-dwuchlorofenoksyoctowego, kwasu 4-(tie- nylo-2-keto)-2,3-dwuchlorofenoksyoctowego i kwasu 4-.[(5-metylotienylo-2)-keto]-2,3-dwuchlorofenoksy- octowego oraz ich soli z metalami alkalicznymi i soli addycyjnych z organicznymi zasadami farma¬ kologicznie dopuszczalnymi, a zwlaszcza z pipera¬ zyna, N-metylopiperazyna i N-metyloglukamina.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1, otrzymuje sie przez kondensacje 2,3-dwu- chloroanizolu z chlorkiem kwasowym o wzorze 2, w którym X i Y maja znaczenie podane przy oma¬ wianiu wzoru 1, to jest z chlorkiem kwasu furano- karboksylowego-2, chlorkiem kwasu tiofenokarbo- ksylowego-2 lub kwasu 5-metylotiofenokarboksylo- wego-2 w obecnosci chlorku glinowego otrzymujac eter ketofenolowy o wzorze 3, który nastepnie pod¬ daje sie odmetylowaniu przez dzialanie nan na go¬ raco chlorkiem glinowym, przeprowadzajac go w ketofenol, który z kolei kondensuje sie z estrem kwasu chlorowcooctowego, a zwlaszcza z chlorooc- tanem etylu w obecnosci akceptora kwasu chlorow- cowodorowego otrzymujac ester, który z kolei pod¬ daje sie zmydleniu, zas kwas fenoksyoctowy uwal¬ nia sie z jego soli dzialaniem mocnego kwasu. 10 15 20 25 30 Reakcje dwuchloroanizolu z chlorkiem kwaso¬ wym prowadzic mozna w rozpuszczalniku takim, jak dwusiarczek wegla lub chlorek metylenu albo bez rozpuszczalnika. Otrzymany eter ketofenolowy (metoksyfenyloketon) odmetylowuje sie na przyklad dzialaniem chlorku glinowego w rozpuszczalniku takim, jak benzen lub chlorek metylenu.Zamiast dzialac estrem kwasu chlorowcooctowe¬ go na ketofenol mozna wytworzyc sól sodowa tego fenolu przez potraktowanie weglanem sodowym lub potasowym i otrzymana sól poddac kondensacji na przyklad z jednochlorooctanem sodpwym lub potasowym w srodowisku wodnym lub alkoholo¬ wym.Przytoczone przyklady wytwarzania i badania wlasnosci kwasów oznaczonych dla uproszczenia odpowiednimi symbolami, a mianowicie: kwasu 4-(furylo-2-keto)-2,3-dwuchlorofenoksyoctowego, oznaczonego symbolem CE 3598; kwasu 4- -2-keto)-2,3-dwuchlorofenoksyoctowego oznaczone¬ go symbolem CE 3624 i kwasu 4-[(5-metylotienylo- -2) -keto] -2,3-dwuchlorofenoksyoctowego oznaczone¬ go symbolem CE 3649, wyjasniaja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu. Tempe¬ ratury podano w stopniach Celsjusza. Temperatu¬ ry topnienia oznaczono na plycie Koflera, o ile nie zaznaczono inaczej.Przyklad I. Wytwarzanie kwasu 4-(furylo^2- -keto)-2,3-dwuchlorofenoksyoctowego (CE 3598). a) Do roztworu 44,2 g (0,25 mola) 2,3-dwuchloro- 8107781 3 anizolu, 65 g (0,5 mola) chlorku furoilu i 250 ml dwusiarczku wegla dodaje sie malymi porcjami 66,6 g (0,5 mola) bezwodnego chlorku glinowego, utrzymujac temperature 25°C. Nastepnie miesza sie w temperaturze otoczenia w ciagu 5 godzin, obsta¬ wia mieszanine na noc i z kolei ogrzewa ja w cia¬ gu 1 godziny do temperatury 55°C (skraplanie dwu¬ siarczku wegla). Roztwór oziebia sie i poddaje hy¬ drolizie za pomoca 500 g lodu, zawierajacego 50 ml stezonego kwasu solnego. Powstaly osad odsacza sie, przemywa 30% roztworem weglanu sodowego, a nastepnie woda destylowana. Otrzymuje sie 64,7 g szarych krysztalów, o temperaturze topnienia 148°.Przekrystalizowuje sie je z metyloetyloketonu, otrzymujac 57,8 g krysztalów o temperaturze top¬ nienia 150°, co stanowi 85% wydajnosci. b) Do roztworu 40,6 g (0,15 mola) otrzymanego powyzej zwiazku w 350 ml benzenu pozbawionego tiofenu dodaje sie malymi porcjami 60 g bezwod¬ nego chlorku glinowego, po czym utrzymuje calosc w stanie wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 2 godzin. Nastepnie roztwór poddaje sie hydrolizie za pomoca 400 g lodu. Powstaly osad odsacza sie, roztwarza w 10% roztworze weglanu sodowego, po czym ponownie straca 10% roztworem kwasu sol¬ nego. Otrzymuje sie 34,8 g krysztalów, które prze¬ krystalizowuje sie z 200 ml benzenu, otrzymujac 29,1 g krysztalów o temperaturze topnienia 129— 130°, co stanowi 75% wydajnosci. c) Sporzadza sie roztwór etanolami sodowego rozpuszczajac 1,50 g sodu w 100 ml bezwodnego alkoholu etylowego. Nastepnie dodaje sie. 16,7 g (0,065 m) otrzymanego poprzednio ketofenolu, po czym 9,6 g chlorooctanu etylu. Roztwór utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 14 godzin, po czym przesacza na goraco (usuniecie chlorku sodowego). Po ochlodzeniu przesaczu wy¬ tracaja sie krysztaly. W ten sposób otrzymuje sie 15 g krysztalów (wydajnosc surowego produktu 67%). Po przekrystalizowaniu z izopropanolu otrzy¬ muje sie 12,9 g zwiazku o temperaturze topnienia 90°, co stanowi 58% wydajnosci. d) 10 g wytworzonego powyzej estru rozpuszcza sie na goraco w 300 ml 95% alkoholu etylowego.Dodaje sie 4 ml 30% weglanu sodowego, przy czym powstaje obfity bialy osad. Utrzymuje sie go we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, odsacza i krysztaly przemywa goracym alkoholem.Nastepnie rozpuszcza sie je w 100 ml goracej wo¬ dy i wytraca kwas za pomoca kwasu solnego. Po przekrystalizowaniu wytraconego kwasu z 15 ml 50% alkoholu etylowego otrzymuje sie 8,6 g kry¬ sztalów o temperaturze topnienia 176° (wydajnosc 95%). Sól sodowa mozna oczyscic bezposrednio przez przekrystalizowanie z wody (7 g/75 ml wody). Tem¬ peratura topnienia 260—265° (blok Maquenne'a, bez poprawki).Pr z y k l a d II. Wytwarzanie kwasu 4-(tienylo- -2-keto)-2,3-dwuchlorofenoksyoctowego (CE 3624). a) Do roztworu 55 g (0,31 mola) 2»,3-dwuchloro- anizolu, 91 g (0,62 mola) chlorku kwasu tiofenokar- boksylowego-2 i 180 ml dwusiarczku wegla dodaje sie po trochu 82,7 g bezwodnego chlorku glinowego utrzymujac temperature okolo 25°. Nastepnie mie¬ sza sfe/w ciagu 5 godzin w temperaturze otoczenia, 077 4 odstawia na noc, po czym ogrzewa w ciagu 1 go¬ dziny do temperatury 55°. Roztwór ochladza sie i poddaje hydrolizie za pomoca 250 g lodu i 60 ml stezonego kwasu solnego. Wytracony osad zadaje 5 sie 30% roztworem weglanu sodowego, po czym przemywa go woda. Po przekrystalizowaniu z 95% alkoholu etylowego otrzymuje sie 88,6 g kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 108° (wydajnosc 92%).Reakcje mozna prowadzic takze bez rozpuszczal- 10 nika zachowujac te same proporcje reagentów, albo w chlorku metylenu dodajac maly nadmiar sproszkowanego chlorku glinowego do roztworu 1 mola dwuchloroanizolu i 1 mola chlorku kwasowego. b) 88,6 g (0,308 mola) otrzymanego powyzej ete- 15 ru ketofenolowego rozpuszcza sie w 300 ml benze¬ nu, dodaje malymi porcjami 123,5 g chlorku glino¬ wego i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna hydroli- zuje sie za pomoca 500 g lodu, a wytracony osad 20 odsacza sie i roztwarza w 10% roztworze weglanu sodowego. Faze benzenowa otrzymana po hydroli¬ zie zageszcza sie, a otrzymany olej traktuje, jak wyzej i wytracony osad dolacza sie do poprzednie¬ go/ Krysztaly przekrystalizowuje sie z 50% alko- 25 holu etylowego. Otrzymuje sie 60 g zwiazku o tem¬ peraturze topnienia 142°.Reakcje mozna przeprowadzic takze z doskonala wydajnoscia w chlorku metylenu. c) Sporzadza sie roztwór etanolami sodowego, 30 rozpuszczajac 3,45 g (0,15 mola) sodu w 200 ml bez¬ wodnego etanolu. Nastepnie dodaje sie 31 g (0,15 mola) otrzymanego poprzednio ketofenolu, po czym 25,8 g chlorooctanu etylu i utrzymuje calosc we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin. 85 Przesacza sie na goraco w celu usuniecia chlorku sodowego. W trakcie oziebiania przesaczu wytraca sie ester. Przekrystalizowuje sie go jednokrotnie z izopropanolu, otrzymujac 29,4 g krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 58°. Czysty produkt ma tempe- 40 rature topnienia 63—64°.Ester ten rozpuszcza sie w roztworze 300 ml 95% alkoholu etylowego i 9 ml 10 n roztworu weg¬ lanu sodowego. Otrzymany roztwór utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 mi- 45 nut. Wytworzony osad soli sodowej kwasu, który wytraca sie po oziebieniu, odsacza sie i roztwarza w goracej wodzie. Nastepnie wytraca sie wolny kwas w srodowisku kwasu mineralnego^Po prze¬ krystalizowaniu z 50% alkoholu etylowego ma on 50 temperature topnienia 148—149°.Mozna równiez wyjsc z wodnego roztworu feno¬ lami wytworzonego dzialaniem weglanu sodowego, dodac do niego w trakcie wrzenia maly nadmiar jednochlorooctanu sodowego i po utrzymywaniu pH 55 alkalicznego w czasie 3 godzin wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna oddzielic wytracony osad przez odsa¬ czenie na goraco. Kwas uwalnia sie z jego soli przez dodanie mocnego kwasu mineralnego do go¬ racego wodnego roztworu i ekstrahuje na goraco 60 dwuchloroetanem. Po przekrystalizowaniu z oczy¬ szczonego dwuchloroetanu kwas ma temperature topnienia 157°. Sól sodowa kwasu ma temperature topnienia 270°, a sól potasowa — 290°. Te tempe¬ ratury topnienia oznaczono na bloku Maquenne'a 65 bez poprawki,81077 * t Sól addycyjna z piperazyna (wytworzona w eta¬ nolu z 2 czasteczek kwasu na 1 czasteczke pipera¬ zyny) ma temperature topnienia 216°. Sól addycyj¬ na z N-metylopiperazyna (wytworzona z kwasu i zasady w proporcjach równoczasteczkowych) ma temperature topnienia 140°, podczas gdy sól addy¬ cyjna z N-metyloglukamina, wytworzona równiez przy. stosunku równoczasteczkowym kwasu i za¬ sady, nie krystalizuje.Przyklad III. Wytwarzanie kwasu 4-,[(5-mety- lotienylo-2)-keto]-2,3-dwuchlorofenoksyoctowego (CE 3649).Postepuje sie w sposób podany w przykladzie I, wychodzac z 2,3-dwuchloroanizolu i chlorku kwa¬ su 5-metylotiofenokarboksylowego-2. Otrzymuje sie zwiazek oznaczony symbolem CE 3649, który po przekrystalizowaniu z 30% alkoholu etylowego ma temperature topnienia 176°.Zwiazek posredni w tym sposobie — podstawiony hydroksyfenyloketon ma temperature topnienia 168°, a ester kwasu fenoksyoctowego — 100°.Przyklad IV. Badanie toksycznosci, toleran¬ cji i wlasnosci farmakologicznych.I. Toksycznosc ostra.Trzy wyzej podane zwiazki podawano zwykle stosowanymi sposobami grupom myszy skladaja¬ cym sie z 10 samców, kazdy o wadze 20 gramów.Smiertelnosc oznaczono w 24 godziny po wprowa¬ dzeniu zwiazku dozylnie i w 48 godzin po podaniu ich doustnie (per os).Wyniki zestawiono w tablicy I.II. Tolerancja. Badano wrazliwosc psów na dzia¬ lanie zwiazków w dawkach 50—200 mg/kg, poda¬ wanych przez uklad trawienny, grupom liczacym po 3 psy, w ciagu 4 dni. Zwiazki oznaczone symbo¬ lami: CE 3598; CE 3624 i CE 3649 nie wywolaly zadnych objawów, mogacych swiadczyc o jakiej¬ kolwiek ich szkodliwosci.Tablica I Toksycznosc ostra u myszy Symbol zwiazku CE 3598 CE 3624 CE 3649 DL*, domiesniowo mg/Kg mysz 450 225 580 DLW doustnie g/Kg mysz 1,5 U75 2,9 III. Farmakologia.A. Farmakologia ogólna.Nie ujawniono zadnego innego dzialania farma¬ kologicznego, poza juz opisanym.Te trzy zwiazki stosowane zarówno doustnie, jak i domiesniowo praktycznie, nie dzialaja w testach „Screening", które moga uwydatnic dzialanie ta¬ kie, jak znieczulajace, przeciwzapalne, obnizajace poziom cukru we krwi, obnizajace poziom choleste¬ rolu we krwi, przeciwskurczowe, przeciwcholiner- giczne, sercowo-naczyniowe, psychotropowe i inne.Tymczasem zastrzyk kazdego z trzech zwiazków w dawce 10—50 mg/kg wywoluje, u psa uspionego spadek cisnienia, zwiazany z dzialaniem moczoped¬ nym z jednej strony i z wlasciwym dzialaniem te¬ go rodzaju czasteczki.B. Aktywnosc moczopedna. a) U myszy.Te trzy zwiazki CE 3598, CE 3624, CE 3649 oka¬ zaly sie srodkami moczopednymi w dawkach 1-^50 5 mg/kg dla pierwszego zwiazku. Dla CE 3624 dziala¬ nie moczopedne jest podwojone przy dawce 25 mg/kg, a pieciokrotnie zwiekszone przy 50 mg/kg.Jesli chodzi o zwiazek CE 3649 jego dzialanie rów¬ na sie czwartej czesci dzialania zwiazku CE 3624. b) U psa. 1) U psa uspionego mebubarbitalem (30 mg/kg) stwierdzono, ze dzialanie moczopedne zwiazku CE 3624 jest bardzo znaczne i przyspieszone. Dawki podane w zastrzykach wynosza 5^-30 mg/kg.W wiekszosci przypadków diureza zostala dziesie¬ ciokrotnie zwiekszona w czasie ponad 2 godziny.Stwierdzono, ze zwiazek CE 3598, w przypadku podawania dozylnego wywoluje znaczne dzialanie moczopedne w pierwszych 15 minutach przy stoso¬ waniu w malych dawkach (rzedu centygram na kilogram). To zwiekszenie diurezy jest jeszcze do¬ strzegalne w dwie godziny po zastrzyku. Szczyt ak¬ tywnosci wystepuje miedzy 15 a 30 minuta. Waz¬ nym jest, ze mozna osiagnac zwiekszenie diurezy zasadniczej (podstawowej) 6—7-krotne, a nawet 10-krotne.W przypadku stosowania zastrzyków do wew^ natrz dwunastnicy lub podawania przez jame ust¬ na, dawki zwiazku czynnego sa stosunkowo te sa¬ me, co w przypadku podawania dozylnego. 2) U psa nieuspionego.Po nawodnieniu za pomoca 500 ml wody fizjo¬ logicznej i obliczeniu diurezy w ciagu 2 godzin, podano przez jame ustna zwiazki CE 3624, CE 3649 i CE 3598 w dawkach 10—100 mg/kg. W warunkach tych diureza znacznie sie zwiekszyla.W przypadku stosowania CE 3624 w dawce 20 mg/kg, diureza zwiekszyla sie pieciokrotnie w cia¬ gu 3 godzin. Taka sama byla przy dawce 10 mg/kg.W przypadku stosowania CE 3649 i takich sa¬ mych dawek, diureza zwiekszyla sie jedynie dwu¬ krotnie.Zwiazek CE 3598 podawano przez jame ustna w dawkach 25, 50, 100 mg/kg. Zwiekszenie sie diure¬ zy wystapilo juz od pierwszej godziny i bylo jesz¬ cze widoczne w 3 godziny po zastosowaniu zwiaz¬ ku.Kwas (furylo-2-keto)-2,3-dwuchlorofenoksyoctowy i jego sole, a takze kwas (tienylo-2-keto)-2,3-dwu- chlorofenoksyoctowy i kwas [(5-metylotienylo-2)- -keto]-2,3-dwuchlorofenoksyoctowy oraz ich sole nadaja sie do stosowania w lecznictwie i w wete¬ rynarii jako srodki moczopedne, a zwlaszcza w przypadkach koniecznosci stosowania silnych srod¬ ków moczopednych. Ich sposób gzialania przez za¬ hamowanie reabsorpcji (zwrotnego wchlaniania) sodu w narzadzie wewnetrznym' i w czesci wzno¬ szacej sie przewodu Henlego ma duze znaczenie w reakcjach hydro-sodowych (wydzielania wody i so¬ du) i obrzekach nerczycowych.Zwiazki te mozna stosowac jako skladniki czyn¬ ne w polaczeniu z innymi odpowiednimi skladni¬ kami czynnymi lub bez nich w zasadniczych po¬ staciach, farmaceutycznie pozadanych, takich jak pastylki, kapsulki, czopki i roztwory do zastrzyków. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 \81077 7 * Doustnie stosuje sie pastylki i kapsulki w daw¬ kach 0,05—1 g.Roztwory do zastrzyków i czopki zawieraja daw¬ ki po 0,05—1 g substancji czynnej.Zwiazki stosuje sie w dawkach dziennych od 100—1500 mg i w dawkach tych nie wywoluja one zadnych szkodliwych objawów ubocznych, zwlasz¬ cza maly jest ubytek potasu.Przytoczono przyklady typowych postaci: 1) Pastylki: skladnik czynny 0,500 g skrobia ziemniaczana 0,020 g poliwinylopirolidon 0,020 g skrobia kukurydziana 0,045 g laik 0,020 g stearynian magnezowy 0,015 g 2) roztwory do zastrzyków sól N-metylopiperazynowa zwiazku CE (Centre Europeen) 3624 0,500 g woda destylowana 2 ml PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych pochodnych kwasu fenoksyoctowego o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, a Y atom wodoru albo X oznacza atom siarki i wtedy Y oznacza atom wodoru lub grupe CH3 o wlasci¬ wosciach moczopednych, znamienny tym, ze 2,3- -dwuchloroanizol kondensuje sie z chlorkiem kwa¬ sowym o wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci chlorku glinowego, po czym otrzymany eter ketofenolowy o wzorze 3 odmetylowuje sie przez potraktowanie chlorkiem glinowym w podwyzszonej temperaturze, a powsta¬ ly ketofenol kondensuje sie ze zwiazkiem o wzorze CH2ClCOOR, w którym R oznacza grupe alkilowa, 5 ewentualnie w obecnosci akceptora kwasu chloro¬ wodorowego, po czym otrzymany ester poddaje sie zmycllaniu i ewentualnie przeprowadza w sól z me¬ talem alkalicznym lub w sól addycyjna z organicz¬ na zasada, farmakologicznie dopuszczalna, a zwla¬ szcza z piperazyna, N-metylopiperazyna i N-mety- loglukamina.
2. Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych pochodnych kwasu fenoksyoctowego o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, a Y atom wodoru albo X oznacza atom siarki i wtedy Y oznacza atom wodoru lub grupe CH3 o wlasci¬ wosciach moczopednych, znamienny tym, ze 2,3- -dwuchloroanizol kondensuje sie z chlorkiem kwa¬ sowym o wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci chlorku glinowego, po czym otrzymany eter ketofenolowy odmetylo- wuje sie przez potraktowanie chlorkiem glinowym w podwyzszonej temperaturze, a powstaly ketofe¬ nol przeprowadza w sól z zasada typu weglanu so¬ dowego lub potasowego i nastepnie kondensuje ze zwiazkiem o wzorze CH2ClCOOR, w którym R oznacza atom metalu alkalicznego, ewentualnie w obecnosci akceptora kwasu chlorowodorowego, po czym otrzymany zwiazek poddaje sie hydrolizie i ewentualnie przeksztalca w sól addycyjna z or¬ ganiczna zasada, farmakologicznie dopuszczalna, a zwlaszcza z piperazyna, N-metylopiperazyna i N- -metyloglukamina. 15 20 2581077 Cl Cl 0-CH,-C00H 0 Wzór f y^^_c-ci o Wzór 2 Cl Cl y OCH. o Wzór 3 PL