PL80851B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów fenylo- -imidazolilo-tluszczowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów fenylo-imidazolilo- tluszczowych oraz ich soli, o dzialaniu chemotera- peutycznym.Stwierdzono, ze pochodne kwasów fenylo-imida- zolilo-tluszczowych o wzorze 1, w którym R1, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, X oznacza grupe karboksylowa lub grupe pochodnej funkcyjnej kwasu karboksylowego, R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, nizsza grupe O-alkilowa lub S-alkilowa lub podstawnik elektro- ujemny, n oznacza liczbe 1 lub 2, m oznacza liczbe calkowita 0—6, a R5 oznacza pierscien benzenowy ewentualnie podstawiony rodnikami podanymi dla R4, lub oznacza rodnik alifatyczny, oraz sole zwiaz¬ ków o wzorze 1, wykazuja dobre wlasciwosci prze- ciwgrzybicowe.We wzorze 1 nizsze rodniki alkilowe R1, R2 i R3 stanowia korzystnie rodniki alkilowe o 1—4 ato¬ mach wegla, zwlaszcza rodniki metylowe. Rodniki alkilowe R4 zawieraja 1—4 atomów wegla, korzyst¬ nie jeden atom wegla, a nizsze grupy O-alkilowe i S-alkilowe (R4) korzystnie zawieraja 1—4 atomów wegla, przy czym pod okresleniem rodnik alkilowy lub nizszy rodnik alkilowy rozumie sie rodniki alkilowe o lancuchu prostym i ewentualnie roz¬ galezionym, ewentualnie zawierajace takze jedno wiazanie podwójne lub potrójne.Przykladami elektroujemnych podstawników R4 sa atomy chlorowców F, Cl, Br i J, korzystnie Cl, 25 30 Br i F, grupa N02, CFa i CN oraz grupy SO-alkilo- we i S02-alkilowe, w których rodniki alkilowe za¬ wieraja 1—6 atomów wegla, korzystnie 1—4 atomów wegla i moga miec lancuch prosty lub rozgaleziony o charakterze nasyconym lub nienasyconym.W przypadku gdy R5 oznacza pierscien benze¬ nowy ewentualnie podstawiony, podstawniki moga miec znaczenie podane dla R4.W przypadku gdy R5 oznacza rodnik alifatyczny stanowia go rodniki alkilowe o lancuchu prostym lub ewentualnie rozgalezionym, nasycone lub ewen¬ tualnie nienasycone, zawierajace 1—8 atomów wegla, korzystnie 1—4 atomów wegla.Alifatyczne rodniki moga byc oczywiscie ewen¬ tualnie nienasyconymi rodnikami cykloalifatyczny- mi o 3—6 atomach wegla, korzystnie 5—6 atomach wegla w pierscieniu.Grupe funkcyjnej pochodnej kwasu karboksylo¬ wego stanowia np. grupa estrowa, karbonamidowa i cyjanowa. Skladniki alkoholowe zawarte w gru¬ pach estrowych, moga byc rodnikami alifatycznymi, cykloalifatycznymi lub heteroalifatycznymi, ewen¬ tualnie podstawionymi, rozgalezionymi lub nieroz- galezionymi, nasyconymi lub nienasyconymi.W przypadku gdy w grupie estrowej rodnik alifa¬ tycznego alkoholu jest rodnikiem alkilowym, rodnik ten moze miec lancuch prosty lub rozgaleziony, zawierajacy 1—18 atomów wegla, korzystnie 1—12 atomów wegla i ewentualnie moze byc podstawiony rodnikiem aromatycznym. W przypadku gdy X jest 80 8513 grupa karbonamidowa, moze ja stanowic wolna grupa karbonamidowa, jednoalkilokarbonamidowa, lub dwualkilokarbonamidowa.Rodniki alkilowe grupy jednoalkiloaminowej lub dwualkiloaminowej moga zawierac 1—3 atomów wegla, korzystnie jeden atom wegla. Rodniki alkilowe grupy dwualkilokarbonamidowej moga byc elemen¬ tami 5-, 6- lub 7-czlonowego pierscienia, przy czym pierscien 6-czlonowy moze zawierac, korzystnie w polozeniu para, atom tlenu, siarki, lub atom azotu podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym, korzystnie 1—4 atomach wegla.Sole zwiazku imidazolilowego o wzorze 1 sa korzystnie solami kwasów fizjologicznie dopuszczal¬ nych, np. kwasów chlorowcowodorowych, fosforo¬ wych, jedno- i dwufunkcyjnych kwasów karboksy- lowych i hydroksykarboksylowych np. kwasu octo¬ wego, maleinowego, bursztynowego, fumarowego; winowego, cytrynowego, salicylowego, sorbowego, mlekowego, naftaleno-l,5-dwusulfonowego.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie tak, ze zwiazki chlorowcowe o wzorze 2, w którym X, R4, R5, n i m maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom • chlorowca, korzyst¬ nie atom chloru, poddaje sie reakcji z imidazolami, ewentualnie podstawionymi rodnikiem alkilowym, w obecnosci zasady wiazacej kwas lub nadmiaru imidazolu, korzystnie w obojetnym polarnym roz¬ puszczalniku, np. acetonitrylu, toluenie, ksylenie, chlorobenzenie, cykloheksanie, acetonie, ketonie dwuetylowym, dwumetyloformamidzie, sulfotlenku dwumetylowym, w temperaturze okolo 20—180°C, zwlaszcza okolo 50—100°, lub poddaje sie reakcji zwiazki chlorowcowe o wzorze 2 z solami metali alkalicznych lub solami srebrowymi imidazoli, ewentualnie podstawionych rodnikami alkilowymi, w obojetnym rozpuszczalniku, np. benzenie, tolue¬ nie, ksylenie, cykloheksanie w temperaturze 20—200°C, korzystnie 50—120°C, lub poddaje sie reakcji zwiazki hydroksylowe o wzorze 3, w którym X, R4, R5, n i m maja wyzej podane znaczenie, z imidazolami ewentualnie podstawionymi rodni¬ kami alkilowymi, z jednoczesnym odszczepieniem wody.Reakcje mozna, prowadzic w znany sposób, np. w stopie, lub przez azeotropowe odszczepienie wody w srodowisku wysokowrzacych rozpuszczalników np. w ksylenie, chlorobenzenie itp. w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. W celu ulat¬ wienia odszczepienia wody celowe jest ewentualne wprowadzenie srodków odciagajacych wode, np. tlenków metali ziem alkalicznych (MgO, BaO, CaO) lub Al2Os.Korzystnymi zwiazkami sa zwiazki o wzorze 1, w którym R1 i R3 oznaczaja atomy wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a X oznacza grupe karboksylowa, lub grupe -COOR6, w której R6 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajacy 1—10 ato¬ mów wegla lub rodnik benzylowy lub X oznacza grupe o wzorze 4, w której R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki metylowe i w tym zakresie zna¬ czen mogace miec takie same lub rózne znaczenie, lub R7 i R8 razem z atomem azotu grupy amidowej moga tworzyc pierscien morfolinowy lub piperydy- )851 4 nowy, lub X oznacza grupe cyjanowa, Jl* oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, grupe metoksylowa, nitrowa, lub atom fluoru, chloru lub bromu, R5 oznacza rodnik fenylowy, lub rodnik fenylowy pod- 5 stawiony w polozeniu para atomem fluoru, chloru, bromu, rodnikiem metylowym, grupa metoksylowa lub nitrowa, lub rodnik alkilowy o lancuchu pros¬ tym lub rozgalezionym zawierajacy 1—5 atomów wegla, n oznacza liczbe 1, a m oznacza liczbe 0—6.Szczególnie korzystnymi pochodnymi imidazoli- lowymi sa nastepujace zwiazki: ester metylowy kwasu dwufenylo-imidazolilo-octowego, kwas dwu- fenylo-imidazolilo-octowy, ester etylowy kwasu dwufenylo-imidazolilo-octowego, ester n-propylowy kwasu dwufenylo-imidazolilo-octowego, ester izo- butylowy kwasu dwufenylo-imidazolilo-octowego, ester n-oktylowy kwasu dwufenylo-imidazolilo- -octowego, ester n-decylowy kwasu dwufenylo- -imidazolilo-octowego, ester benzylowy kwasu dwu¬ fenylo-imidazolilo-octowego, nitryl kwasu dwufe¬ nylo-imidazolilo-octowego, ester metylowy kwasu fenylo-4-metylofenyIo-imidazolilo-octowego, ester metylowy kwasu fenylo-2-metylofenylo-imidazolilo- octowego, ester etylowy kwasu |3-imidazolilo-|3, (3-dwufenylopropionowego, chlorowodorek zwiazku z przykladu I, ester etylowy kwasu fenylo-4-chloro- fenylo-imidazolilo-octowego, ester metylowy kwasu fenylo-4-chlorofenylo-imidazolilo-octowego, ester metylowy kwasu fenylo-2-chlorofenylo-imidazolilo- octowego, ester etylowy kwasu fenylo-izopropylo- -imidazolilo-octowego, amid kwasu dwufenylo- imidazolilo-octowego, metyloamid kwasu dwufenylo- imidazolilo-octowego, dwumetyloamid kwasu dwu¬ fenylo-imidazolilo-octowego, morfolid kwasu dwu- 35 fenylo-imidazolilo-octowego, piperydyd kwasu dwu¬ fenylo-imidazolilo-octowego, ester metylowy kwasu bis-(4-chlorofenylo)-imidazolilo-octowego, ester me¬ tylowy kwasu bis-(4-tolilo)-imidazolilo-octowego, ester metylowy kwasu bis-(4-bromofenylo)-imidazo- 4)0 lilo-octowego, ester metylowy kwasu bis-(4-fluoro- fenylo)-imidazolilo-octowego, ester metylowy kwasu bis- (4-metoksyfenylo)-imidazolilo-octowego, chloro- wodzian estru etylowego kwasu bis-(4-chlorofenylo)- -imidazolilo-octowego, ester etylowy kwasu fenylo- 45 -izopropylo-imidazolilo-propionowego, ester etylowy kwasu fenylo-izopentylo-imidazolilo-propionowego, ester metylowy kwasu fenylo-etylo-imidazolilo-izo- maslowego, ester metylowy kwasu dwufenylo-2- -metylo-imidazolilo-octowego, ester metylowy kwasu so fenylo-III-rzed.-butyloimidazolilo-octowego, winian estru metylowego kwasu dwufenylo-imidazolilo- -octowego, bursztynian estru metylowego kwasu dwufenylo-imidazolilo-octowego, siarczan estru me¬ tylowego kwasu dwufenylo-imidazolilo-octowego, 55 metanosulfonian estru metylowego kwasu dwufe¬ nylo-imidazolilo-octowego, naftaleno-l,5-dwusulfo- nian estru metylowego kwasu dufenylo-imidazolilo- -octowego. 60 Szczególnie cennymi zwiazkami sa ester metylowy kwasu dwufenylo-imidazolilo-octowego i jego chlorowodorek.Zwiazki wyjsciowe stosowane do wytwarzania nowych zwiazków sa juz znane lub mozna je wy- 65 tworzyc w znany sposób.80 851 5 Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku oraz ich sole wykazuja doskonale dzialanie przeciw- grzybicowe, co wynika z nizej podanych prób prze¬ prowadzanych in vivo- i in vitro. Doskonale dzia¬ lanie przeciwgrzybicowe in vitro nowych zwiaz¬ ków, wynika z danych zestawionych w tablicach 1 i 2i Zwiazki te in vitro dzialaja przede wszystkim fungistatycznie. Efekt grzybobójczy z redukcja ino- kulum o 95% w ciagu 24 godzin uzyskuje sie przy 6 dwukrotnie do jlrzykrotnie wyzszym stezeniu ód minimalnego stezenia hamujacego. : Ustalenie- minimalnego* stezenia hamujacego w ^tet pozywki podanego w tablicach 1 i 2 prze¬ prowadzono dla Dermatophytes i plesniaków w SabouraikTs Milieu d'epreuve i dla drozdzaków w bulionie cukier gronowy/wyciag miesny. Tem¬ peratura inkubacji wynosila 28°C, czas inkubacji 48—96 godzin.Tablica 1 Minimalne Stezenia hamujace w y/ml badanego srodowiska Zwiazki wedlug przy-. kladu " l " I III IV V VI VII IX X XI XIV XVII XVIII XIX XX Trichophyton ment. bez serum 2 <4 - <4 <4 <4 <4 10 <4 10 10 <4 4 100 100 20„ w obec¬ nosci serum 3 <4 1 <4 <4 <4 40 <4 <4 100 20 Candida albicans bez serum 4 4 10 4 4 20 10 20 10 10 4 10 100 100 100 w obec¬ nosci serum 5 100 40 20 <100 <100 100 100 Pen. comune 6 <4 <4 <4 10 100 100 <4 10 10 <4 100 100 100 Aspergillus niger bez serum 7 <4 <4 <4 10 4 <4 <4 w obec¬ nosci serum 8 <4 <4 <4 40 100 <4 4 Microsp. | felineum 9 <4 <4 <4 <4 20 <4 <4 | Zwiazek wedlug przykladu 1 XII XIII XXI (chlorowodorek) XXIII (zasada) XXIII (chlorowodorek) XXV (zasada) XXV (chlorowodorek) XXVI XXVII XXVIII XXIX (zasada) XXIX (chlorowodorek) XXX XXXI XXXII Tablica 2 Minimalne stezenie hamu Trichophyton mentagrophytes serum obecne 2 4 <1 40 <4 <4 <4 <4 <4 4 100 40 10 10 4 100 nieo¬ becne 3 _ <1 40 10 20 40 100 <4 — 100 — — — — — Candida albicans serum obecne 4 20 <1 100 4 10 <4 <4 10 10 4 100 100 1 100 100 nieo¬ becne 5 _ <1 100 100 10 10 40 20 — 40 — — — — — iace w y/ml pozywki Penicil- lium comune 6 1 100 10 20 100 40 10 — 100 — — — — — Aspergillus niger obecne 7 4 — 10 4 100 100 4 — _ — — — — serum nieo¬ becne 8 4 — 100 100 — — 4 — '— — — — — Mikro- sporon felli- neum 9 1 — . <4 10 10 10 100 " — — _ — — — — Hy- sto- plas- ma cap- sula- tum 10 <1 — — — — — — — — — — — Coc- cidio immi- tis 11 <1 . — — — —'. — — —7 Nastepujace zwiazki wykazaly doskonala skutecz¬ nosc in vivo: ester metylowy kwasu dwufenylo- imidazolilo-octowego (przyklad I), ester etylowy kwasu dwufenylo-imidazolilo-octowego (przyklad III), ester n-propylowy kwasu dwufenylo-imidazo¬ lilo-octowego (przyklad IV), ester izobutyJowy kwasu dwufenylo-imidazolilo-octowego (przyklad V), ester metylowy kwasu fenylo-2-metylofenylo-imida- zolilo-octowego (przyklad XI), chlorowodzian. estru metylowego kwasu dwufenylo-imidazolilo-octowego (przyklad XIII), chlorowodzian morfolidu kwasu dwufenylo-imidazolilo-octowego (przyklad XXI), ester metylowy kwasu bis-(4-chlorofenylo)-imidazo- lilo-octowego (przyklad XXIII), chlorowodzian estru metylowego kwasu bis-(4-chlorofenylo)-imida- zolilo-octowego (przyklad XXIII), ester metylowy kwasu bis-(4-bromofenylo)-imidazolilo-octowego (za¬ sada) (przyklad XXV), chlorowodzian-estru metylo¬ wego kwasu bis-(4=bromofenylo)-imidazolilo-octo- wego (przyklad XXV), chlorowodzian estru metylo¬ wego kwasu bis-(4-fluorofenylo)-imidazolilo-octowe- go (przyklad XXVI), ester metylowy kwasu bis- -(4-metoksyfenylo)-imidazolilo-octowego (zasada) (przyklad XXVII), chlorowodzian estru etylowego kwasu bis-(4-nitrofenylo)-imidazolilo-octowego (przyklad XXVIII).Leczenie doswiadczalnej kandydozy u bialej myszy dawkami per os zwiazków wedlug przykla¬ dów I, III, IV, V, XI, XIII, XXI, XXIII, XXV, XXVI, XXVII i XXVIII.Myszy cj zakazono dozylnie komórki Candida albicans w ilosci 2—5X10G na jedna mysz.W doswiadczeniu tym nieleczone myszy padly w ciagu 6 dni od momentu zakazenia. Przy zasto¬ sowaniu per os 1—2 razy dziennie 30—60 mg wy¬ mienionych zwiazków na 1 kg wagi ciala zakazo¬ nych zwierzat przezylo infekcje po 6 dniach prze¬ cietnie 13—16 zwierzat na 20. W przypadku lecze¬ nia Zwiazkiem wedlug przykladu XIII przezylo na¬ wet 19—20 zwierzat. Optymalna dawka zwiazków z przykladów I, III, V, Xlii; XXIII i XXVIII wy¬ nosila 2X50 mg/kg dziennie, a zwiazków wedlug przykladów IV, XI, XXI, XXV, XXVI i XXVII 2X60 mg/kg dziennie. Przy stosowaniu per os pre¬ paraty podawano za pomoca sondy w postaci za¬ wiesiny w 0,25% mieszaniny glukoza-agar.Pozajelitowe leczenie za pomoca zwiazku wedlug przykladu XIII doswiadczalnej kandydozy i histo- plazmozy u myszy.Przy pozajelitowym podawaniu zwiazku o wzorze XIII w dawce 2X25 mg/kg wagi ciala przezylo infekcje po 6 dniach 18 na 20 zwierzat.Miejscowe leczenie za pomoca zwiazku wedlug przykladu XIII doswiadczalnej trychofytozy swinek morskich.Infekcje u swinek wywolano za pomoca Tricho- phyton mentagrophytes. W 3 dniu po zakazeniu za¬ kazone miejsce leczono przez nanoszenie raz dzien¬ nie 0,5 ml 1%-owego roztworu substancji czynnej w glikolu polietylenowym 400. Leczenie prowadzono do 14 dnia od momentu zakazenia. W ciagu lecze¬ nia wyleczono dermatoze. U nieleczonych zwierzat kontrolnych wystapily po okolo 30 dniach w miejs- 8*1 t cu infekcji krwawe wybroczyny oraz wpadanie wlosów.Zwiazki o wzorze 1, które Jalt wykazano, posia¬ daja nadspodziewanie doskonale dzialanie -j^zteciw- 5 grzybicowe, stanowia rozszerzenie ¦* asort3*nfentu leków i moga znalezc zastosowanie tlo 'Uczenia u ludzi dermatomykoz spowodowanych. grzybami gatunków Trichophyton, Microsporium, Epidetmo- phytes, Aspergillus, Candida albicans i irffiytiii 10 drozdzakami, oraz organomykoz wywolanych droz- dzakami, plesniakami i Dermatophytes. Moga byc równiez stosowane w weterynarii do leczenia der¬ matomykoz i organoinykoz wywolanych drozdza¬ kami, plesniakami i Dermatophytes. NoWe zwiazki 15 o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole mozna stosowac doustnie, pozajelitowo lub miejscowo.W celu uzyskania dobrego wyniku na ogól wy¬ starcza podawanie okolo 20—50 mg leku dziennie na 1 kg wagi ciala. Niekiedy jednak niezbedne sa 9Q odchylenia od podanych wielkosci, które zaleza od wagi ciala badanego zwierzecia lub drogi podawa¬ nia oraz od rodzaju zwierzecia i jego indywidual¬ nej reakcji na lek, lub rodzaju preparatu, czasu podawania i przerw w podawaniu leku. W pewnych 25 przypadkach wystarczaja dawki mniejsze od wy¬ mienionych dawek minimalnych, a w niektórych przypadkach górna dawke nalezy przekroczyc.W przypadku podawania wiekszych ilosci poleca sie dzielic je na kilka dawek jednostkowych poda¬ wanych w ciagu dnia. Przy uzyciu do leczenia ludzi stosuje sie taka sama wysokosc dawkowania.Oczywiscie i w tym przypadku wazne sa wyzej podane omówienia. Chemoterapeutyki mozna stoso¬ wac same lub w polaczeniu z farmakbpealnymi nosnikami. Jako postacie leku stanowiace polacze¬ nie z róznymi obojetnymi nosnikami stosuje sie tabletki, kapsulki, pudry, aerozole, zawiesiny wodne, roztwory injekcyjne, eliksiry, syropy itp.Jako nosniki stosuje sie stale rozcienczalniki lub wypelniacze, sterylne srodowisko wodne, rózne nie- toksyczne rozpuszczalniki organiczne itp. Oczywiscie tabletki sluzace do podawania doustnego i postacie podobne moga zawierac dodatkowo substancje slo¬ dzaca itp. W tym przypadku zwiazek czynny tera¬ peutycznie moze stsnowic okolo 0,5—90% wagowych 45 calosci mieszaniny, to jest ilosc calkowicie wy¬ starczajaca do osiagniecia podanej wysokosci daw¬ kowania. ' Tabletki do podawania doustnego moga zawierac oczywiscie dodatki, takie jak cytrynian sodu, weglan 50 wapnia i fosforan dwuwapniowy oraz substancje pomocnicze, np. skrobie, korzystnie skrobie ziemnia¬ czana itp. oraz srodki wiazace, np. poliwinylopiro- lidon, zelatyne itp. Ponadto przy tabletkowaniu mozna stosowac srodki zwiekszajace poslizg, np. 55 stearynian magnezu, laurylosulfonian sodu i talk.W przypadku wytwarzania wodnych zawiesin i/lub eliksirów do podawania doustnego substancje czynne stosuje sie razem z róznymi substancjami poprawia¬ jacymi smak, barwnikami, emulgatorami i/lub roz- 60 cienczalnikami, np. woda, etanolem, glikolem pro- pylenowym, gliceryna i innymi podobnymi zwiaz¬ kami tego rodzaju lub ich kombinacjami.Do stosowania pozajelitowego stosuje sie roz¬ twory substancji czynnej w oleju sezamowym lub 65 oleju z orzeszków ziemnych lub w glikolu propyle-80 851 10 nowym zawierajacym wode, lub N,N-dwumetylo- formamidzie, albo tez sterylne roztwory wodne, gdy; zwiazki czynne sa rozpuszczalne w wodzie.Roztwory wodne w razie potrzeby winny byc buforowane w znany sposób, ponadto ciekly roz¬ puszczalnik najezy doprowadzac do stanu izotomicz- nego przez dodanie" potrzebnej ilosci soli lub gli- kazy. Takie roztwory wodne nadaja sie zwlaszcza do injekcji dozylnych, domiesniowych i dootrzew¬ nowych. Otrzymywanie tego rodzaju sterylnych srodowisk prowadzi sie w znany sposób.Do stosowania miejscowego stosuje sie 0,5—5% roztwory, korzystnie lVo roztwory (np. w dwume- tylóformamidzie, glicerynie, wodzie, alkoholu, np. etanolu, izopropanolu i roztworach buforowych) lub w postaci emulsji, zawiesin, proszków i tabletek.Zwiazki o wzorze 1 moga byc równiez zawarte w postaci dawek jednostkowych w kapsulkach, tabletkach, pastylkach, drazetkach, ampulkach, przy czym kazda taka jednostkowa postac leku zawiera dawke jednostkowa skladnika czynnego.Jak juz podano znane srodki przeciwgrzybicowe dzialaja tylko przeciwko drozdzakom, takim jak amfoterycyna B, lub tylko przeciwko plesniakom, takim jak gryzeofulwina. Natomiast substancje czynne otrzymane sposobem wedlug wynalazku takze przy podawaniu doustnym dzialaja zarówno przeciwko drozdzakom jak i plesniakom. Nalezy podkreslic, ze zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa znacznie mniej toksyczne niz amfo- terycyna B, a ich skutecznosc przewyzsza znacznie skutecznosc gryzeofulwiny. Oprócz dzialania prze- ciwgrzybicowego zwiazki otrzymane sposobem wed¬ lug wynalazku dzialaja na patogenne pierwotniaki np. Trypansoma, Trichomanda, Entamoeba histo- lytica, patogeny malarii oraz gramdodatnie koki np. stafylokoki i bakterie gramujemne, np. E. coli.Sposób wedlug wynalazku objasniaja nizej po¬ dane przyklady.Przyklad I. 13 g (0,05 mola) estru metylowego kwasu dwufenylo-chlorooctowego (temperatura wrzenia 140°C) 0,1 mm Hg, wytworzony z chlorku kwasowego kwasu dwufenylochlorooctowego i meta¬ nolu (wedlug Ber. 22, 1537) ogrzewa sie do wrzenia z 10 g imidazolu w 100 ml acetonitrylu w ciagu 18 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem traktuje sie 50 ml wody i ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Po osuszeniu nad siarczanem sodu oddestylowuje sie rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z malej ilosci octanu etylu.Otrzymuje sie ester metylowy kwasu dwufenylo- imidazolilo-octowego o wzorze 5, w postaci bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 155°C (z rozkladem).Przyklad II. Przez zmydlenie estru metylo¬ wego kwasu dwufenylo-imidazolilo-octowego otrzy¬ manego wedlug przykladu I za pomoca alkoholo¬ wego roztworu lugu sodowego otrzymuje sie od¬ powiedni kwas karboksylowy.Przyklad III—VIII. Wedlug przykladu I otrzymuje sie z 13,7 g (0,05 mola) estru etylowego kwasu dwufenylo-chlorooctowego (Ber. 22, 1537) ester etylowy kwasu dwufenylo-imidazolilooctowe- go o temperaturze topnienia 104°C, z 14,4 g estru 10 13 20 30 33 40 65 propylowego kwasu dwufenylo-chlorooctowego (temperatura wrzenia 155°C, (3 mm Hg) ester pro¬ pylowy kwasu dwufenylo-imidazolilo-octowego o temperaturze topnienia 71°C, z 15,1 g estru izo- butylowego kwasu dwufenylo-chlorooctowego (tem¬ peratura wrzenia 150°C) 0,2 mm Hg (ester izobuty- lowy kwasu dwufenylo-imidazolilo-octowego w po¬ staci oleju, z 16,0 g estru oktylowego kwasu dwu¬ fenylo-chlorooctowego (temperatura wrzenia 195°C (0,3 mm Hg) ester n-oktylowy kwasu dwufenylo- -imidazolilo-óctowego w postaci oleju, z 19,3 g estru decylowego kwasu dwufenylo-chlorooctowego ester decylowy kwasu dwufenylo-imidazolilo-octowego o temperaturze topnienia 48°C i z 16,8 g estru ben¬ zylowego kwasu dwufenylo-chlorooctowego ester benzylowy kwasu dwufenylo-imidazolilo-octowego w postaci oleju. Drugim skladnikiem w wyzej po¬ danych reakcjach jest imidazol.Przyklad IX. 5,9 g dwufenylo-chloroacetoni- trylu/wytworzony z dwufenylo-chloroacetamidu, Ber. 41,3593, przez ogrzewanie w tlenochlorku fos¬ foru; temperatura wrzenia 130°C (0,4 mm Hg) ogrzewa sie z 5 g imidazolu w 50 ml acetonitrylu w ciagu 18 godzin, nastepnie acetonitryl oddestylo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Po trakto¬ waniu 20 ml wody ekstrahuje sie chlorkiem mety¬ lenu. Po osuszeniu rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozostalosc rozpuszcza sie i wytraca z mieszaniny octan etylu- -eter naftowy.Otrzymuje sie dwufenylo-imidazolilo-acetonitryl o wzorze 6, o temperaturze topnienia 98°C.Przyklad X. 13,7 g estru metylowego kwasu fenylo-p-tolilo-chlorooctowego (wytworzony z brom¬ ku p-toluilomagnezu i estru metylowego kwasu benzoilomrówkowego i traktowanie PC15; tempera¬ tura wrzenia 150°C (0,3 mm Hg) ogrzewa sie do wrzenia z 10 g imidazolu w 100 ml acetonitrylu w ciagu 16 godzin. Pozostalosc, po traktowaniu 50 ml wody, ekstrahuje sie chlorkiem metylenu.Roztwór w chlorku metylenu oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekry¬ stalizowuje sie z malej ilosci octanu etylu. Otrzy¬ muje sie ester metylowy kwasu fenylo-p-tolilo- imidazolilo-octowego o temperaturze topnienia 146°C.Przyklad XI. Wedlug przykladu X otrzymuje sie z estru metylowego kwasu fenylo-o-toluilo- -chlorowcooctowego (temperatura wrzenia 160°C (0,4 mm Hg) ester metylowy kwasu fenylo-o-to- luilo-imidazolilo-octowego o temperaturze topnienia 148°C.Przyklad XII. 14,4 g (0,05 mola) estru etylo¬ wego kwasu |3-chloro-0, p-dwufenylopropionowego (wytworzony z estru etylowego kwasu 0-hydro- ksy-P, 0-dwufenylo-propionowego, Ber. 40, 4538, przez traktowanie pieciochlorkiem fosforu) ogrzewa sie do wrzenia w 100 ml acetonitrylu z 10 g imida¬ zolu w ciagu 16 godzin. Rozpuszczalnik oddestylo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc traktuje sie 50 ml wody i ekstrahuje sie chlorkiem metylenu i po osuszeniu oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie ester ety¬ lowy kwasu |3-imidazolilo-p, 0-dwufenylopropiono- wego w postaci krystalicznej substancji o tempe¬ raturze topnienia 75°C.80 851 11 12 Przyklad; XIII. 5 g esteru metylowego kwasu dwufenylo-imidazolilo-octowego z przykladu: I roz¬ puszcza sie w czterochlorku wegla i chlodzac wpro¬ wadza sie chlorowodór. Dekantuje czterochlorek wegla z soli wytraconej w postaci mazi; a sól prze-, krystalizowuje z mieszaniny aceton-eter^ Otrzymuje sie chlorowodorek wprowadzonej zasady o tempe¬ raturze topnienia 131°C (rozklad).Przyklad XIV. 15,45 g (0,05 mola) estru etylo¬ wego kwasu fenylo-p-chlorofenylo-chlorooctowego (wytworzony z bromku p-chlorofenylomagnezu i estru etylowego kwasu benzoilomrówkowego i traktowanie chlorkiem tionylu; temperatura wrze¬ nia 160°C (0,2 mm Hg), utrzymuje sie w stanie wrzenia z 10 g imidazolu w 100 ml acetonitrylu w ciagu 16 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczal¬ nika traktuje sie 50 ml wody i ekstrahuje sie chlor¬ kiem metylenu. Po osuszeniu oddestylowuje sie roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i otrzy¬ muje sie ester etylowy kwasu fenylo-p-chlorofenylo- imidazolilo-octowego w postaci oleju, który po dluzszym czasie zestala sie.Przyklad XV. Postepujac wedlug przykladu XIV otrzymuje sie ester metylowy kwasu fenylo- -p-chlorofenylo-imidazolilo-octowego o temperaturze topnienia 135°C (octan etylu).Przyklad XVI. Postepujac wedlug przykladu XIV otrzymuje sie ester metylowy kwasu fenylo- -o-chlorofenylo-imidazolilo-octowego o temperaturze topnienia 138°C (octan etylu).Przyklad XVII. 12 g (0,05 mola) estru etylo¬ wego kwasu fenylo-izopropylo-chlorowcooctowego (temperatura wrzenia 95°C (0,8 mm Hg) ogrzewa sie do wrzenia z 10 g imidazolu w 100 ml aceto¬ nitrylu w ciagu 18 godzin. Po oddestylowaniu roz¬ puszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem traktuje sie 50 ml wody i wytrzasa z chlorkiem metylenu.Po osuszeniu chlorek metylenu oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie ester etylowy kwasu fenylo-izopropylo-imidazolilo-octo- wego w postaci oleju.Przyklad XVIII. 12,27 g (0,05 mola) amidu kwasu dwufenylochlorooctowego (Ber, 41, 3593$ ogrzewa sie do wrzenia z 11,8 g imidazolu w 100 ml acetonitrylu w ciagu 18 godzin. Po ochlodzeniu z krysztalów i wody wytwarza sie papke i prze¬ mywa.. Po przekrystalizowaniu z wody otrzymuje sie amid kwasu dwufenylo-imidazolilo-octowego o temperaturze topnienia 18°C.Przyklad XIX. 13 g (0,05 mola) metyloamidu kwasu dwufenylo-chlorooctowego (wytworzony z chlorku kwasu dwufenylo-chlorooctowego i me- tyloaminy wedlug Ber. 41, 3593; temperautra top¬ nienia 108°C (ogrzewa sie do wrzenia z 11,5 g imidazolu w 100 ml acetonitrylu w ciagu 18 godzin.Po ochlodzeniu krysztaly odsacza sie, luguje na cieplo woda i przemywa. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie metyloamid kwasu dwu- - fenylo-imidazolilo-octowego o temperaturze topnie¬ nia 237°C.Przyklad XX. 18,-1 g dwumetyloamidu kwasu dwufenylo-chlorowcooctowego o temperaturze top¬ nienia 128°C, ogrzewa sie do wrzenia z 15,6 g imidazolu w 120 ml acetonitrylu w ciagu 18 godzin.Rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Po dodaniu 70 ml wody ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Po osuszeniu rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym : cismentetn; a stala pozostalosc przekrystatoowuje sie ^meti-. nolu. Otrzymuje sie dwumetyloainjj /kwasu dwu- 5 fenylo-imidazolilo-octowego w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 3Q2°C, r t; Przyklad XXI. Postepujac wedlug przykladu XX otrzymuje sie z 15,5 g morfolidu kwasu dwn-i fenylo-chlorooctowego (temperatura topnieniar 10 113°C) i 11 g imidazolu w 100 ml acetonitrylu mor^r folid kwasu dwufenylo-imidazolilo-octowego w po¬ staci oleju. Po dodaniu eterowego kwasu solnego do roztworu morfolidu kwasu dwufenylo-imidazo-; lilo-octowego otrzymuje sie chlorowodorek morfo-- 15 lidu kwasu dwufenylo-imidazolilo-octowego o tem¬ peraturze topnienia 118°C.Przyklad XXII. Postepujac wedlug przykladu XX otrzymuje sie z 15,4 g piperydydu kwasu dwu¬ fenylo-chlorooctowego (temperatura topnienia 82°C), 20 i 10 g imidazolu w 100 ml acetonitrylu piperydyd kwasu dwufenylo-imidazolilo-octowego o tempera¬ turze topnienia 160°C." Przyklad XXIII. 162,6 g (0,434 mola) estru metylowego kwasu 4,4'-dwuchlorodwufenylo-bromó~- 25 octowego (wytworzony z estru metylowego kwasii 4,4'-dwuchlorodwubenzoilowego i pieciobroniku~ fosforu; temperatura wrzenia 190°C (0,5 mm Hg) ogrzewa sie do wrzenia mieszajac z 90 g (1,32 mola) imidazolu w 1 litrze acetonitrylu w ciagu 14 godzin. 30 Acetonitryl oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc wytrzasa sie dwukrotnie z woda w ilosci po 1,3 litra w celu usuniecia imida¬ zolu, nastepnie rozpuszcza sie w 950 ml chlorku metylenu i ponownie wytrzasa sie z 1,8 litra wody. 35 Po osuszeniu za pomoca siarczanu sodu chlorek metylenu oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc czterokrotnie wygotowuje sie z eterem po 250 ml, roztwór eterowy oczyszcza sie weglem i wytraca eterowym roztworem kwasu 40 solnego. Osad ekstrahuje sie na cieplo absolutnym eterem, rozpuszcza sie w chlorku metylenu i po przesaczeniu traktuje sie octanem etylu.Po odparowaniu chlorku metylenu na lazni wod¬ nej1 krystalizuje chlorowodorek estru metylowego 45 kwasu bis-(4-chlorofenylo)-imidazolilo-óctowegó w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 150°C (z rozkladem). Po wytrzasaniu chlorowodorku z chlorkiem metylenu i roztworem sody-otrzymuje sie roztwór zasady. Roztwór osusza B0 sie, oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z suchego eteru.Otrzymuje sie bezbarwne krysztaly estru metylo¬ wego kwasu bis-(4-chlorofenylo)-imidazolilo-octó- wego o temperaturze topnienia 132°C.Przyklad XXIV. Postepujac wedlug przykladu XXIII otrzymuje sie z 13,3 g estru metylowego kwasu 4,4'-dwutolilo-a-bromooctowego i 10 g imi¬ dazolu w 100 ml acetonitrylu chlorowodorek estru metylowego kwasu bis-(4-tolilo)-imidazoliIo-octowe- go w postaci bezbarwnych krysztalów o tempera¬ turze topnienia 140°C (z rozkladem).Przyklad XXV. 19,4 g estru metylowego kwasu 4,4'-dwubromodwufenylo-bromooctowego (wytwarzany z estru metylowego kwasu 4,4'-dwu- bromodwufenylo-octowego i bromosukcynimidu) 65 ogrzewa sie do wrzenia z 8,4 g imidazolu w 8,5 ml 5580 851 13 14 acetonitrylu w ciagu 15 godzin. Acetonitryl odde¬ stylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a po¬ zostalosc wytrzasa sie dwukrotnie z woda po 110 ml i dekantuje sie. Nastepnie pozostalosc rozpuszcza sie w okolo 100 ml chlorku metylenu i ponownie wytrzasa sie z 80 ml wody.Po osuszeniu chlorku metylenu oddestylowuje sie go pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc wy¬ gotowuje sie czterokrotnie z absolutnym eterem po 100 ml. Eter klaruje sie weglem i wytraca sie ete¬ rowym roztworem kwasu solnego. Wytracony w po¬ staci brylek chlorowoderek ekstrahuje sie dwu¬ krotnie na cieplo absolutnym eterem i rozpuszcza sie w chlorku metylenu. Po odsaczeniu traktuje sie octanem etylu i odparowuje sie chlorek metylenu na lazni wodnej. Po ochlodzeniu krystalizuje chlo¬ rowodorek estru metylowego kwasu bis-(4-bromo- fenylo)-imidazolilo-octowego w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 140°C. Chloro¬ wodorek wytrzasa sie z chlorkiem metylenu i roz¬ tworem sody. Roztwór zasady w chlorku metylenu osusza sie i oddestylowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z malej ilosci eteru. Otrzymuje sie ester metylowy kwasu bis-(4-bromofenylo)-imidazolilo-octowego w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 135°C.Przyklad XXVI. Postepujac wedlug przykladu XXIII otrzymuje sie z 40,1 g estru metylowego kwasu 4,4'-dwufluorodwufenylo-bromooctowego (temperatura wrzenia 143°C (0,4 mm Hg; wytwo¬ rzony z estru metylowego kwasu 4,4'-dwufluoro- dwufenylooctowego i N-bromosukcynimidu) i 23,6 g imidazolu w 236 ml acetonitrylu chlorowodorek estru metylowego kwasu bis-(4-fluorofenylo)-imida- zolilo-octowego o temperaturze topnienia 147°C.Z otrzymanego estru uzyskuje sie przez traktowa¬ nie roztworem sody w chlorku metylenu wolna zasade o temperaturze topnienia 128°C.Przyklad XXVII. Postepujac wedlug przy¬ kladu XXVII wytwarza sie z estru metylowego kwasu 4,4'-dwumetoksy-fenylo-a-chlorooctowego (otrzymany z estru metylowego kwasu 4,4'-dwume- toksydwubenzoilowego o temperaturze topnienia 110°C i pieciochlorku fosforu) i imidazolu w aceto¬ nitrylu ester metylowy kwasu bis-(4-metoksyfenylo)- -imidazolilo-octowego o temperaturze topnienia 131°C.Przyklad XXVIII. Postepujac wedlug przy¬ kladu XXIII przy analogicznej obróbce otrzymuje sie z 10,25 g estru etylowego kwasu 4,4'-dwunitro- dwufenylo-bromooctowego (temperatura topnienia 130°C, wytworzony z estru etylowego kwasu 4,4'-dwunitrodwufenylooctowego i N-bromosukcyni¬ midu) i 5 g imidazolu w 70 cm3 acetonitrylu chloro¬ wodorek estru etylowego kwasu bis-(4-nitrofenylo)- -imidazolilo-octowego w postaci bezbarwnych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 130°C (z rozkladem).Przyklad XXIX. Postepujac wedlug przykla¬ du XII otrzymuje sie ester etylowy kwasu fenylo- -izopropylo-imidazolilo-propionowego w postaci oleju, z którego przez traktowanie eterowym roz¬ tworem kwasu solnego otrzymuje sie chlorowo¬ dorek o temperaturze topnienia 194°C.Przyklad XXX. Postepujac wedlug przykladu XII otrzymuje sie_ ester etylowy kwasu fenylo- -izopentylo-imidazolilo-propionowego w postaci oleju. 5 Przyklad XXXI. Postepujac wedlug przykladu XII otrzymuje sie ester etylowy kwasu fenylo- -etylo-imidazolilo-izomaslowego w postaci oleju.Przyklad XXXII. 13 g (0,05 mola) estru mety¬ lowego kwasu dwufenylo-a-chlorooctowego ogrzewa 10 sie do wrzenia z 12,1 g 2-metyloimidazolu w 100 ml acetonitrylu w ciagu 20 godzin.Acetonitryl oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc traktuje sie 200 ml wody i rozpuszcza sie w 200 ml chlorku metylenu. Chlo- 15 rek metylenu wytrzasa sie dwukrotnie z woda po 150 ml, osusza sie i oddestylowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z malej ilosci octanu etylu. Otrzymuje sie ester metylowy kwasu dwufenylo-2-metyloimidazolilo- 20 -octowego o temperaturze topnienia 136°C.Przyklad XXXIII. 12,7 g (0,05 mola) estru metylowego kwasu fenylo-III-rzed.-butylo-chloro- octowego (temperatura wrzenia 96° (0,3 mm Hg) ogrzewa sie do wrzenia z 10 g imidazolu w 100 ml 25 acetonitrylu w ciagu 17 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem trak¬ tuje sie 70 ml wody i wytrzasa sie z chlorkiem metylenu. Chlorek metylenu wytrzasa sie jeszcze z 30 ml wody pod zmniejszonym cisnieniem, osusza 30 i oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie ester metylowy kwasu fenylo-III- -rzed.-butylo-imidazolilooctowego w postaci oleju, który zestala sie po dluzszym czasie.Przyklad XXXIV. Ester metylowy kwasu dwufenylo-imidazolilo-octowego otrzymany wedlug przykladu I traktuje sie odpowiednim kwasem i otrzymuje nastepujace jego sole: kwasny winian o temperaturze topnienia 135°C (rozklad); kwasny bursztynian o temperaturze topnienia 107°C (roz¬ klad); siarczan o temperaturze topnienia 145°C (roz¬ klad); metanosulfonian o temperaturze topnienia 154°C (rozklad); kwasny naftaleno-l,5-dwusulfonian o temperaturze topnienia 229°C (rozklad). 40 45 PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów fenylo-imidazolilo-tluszczowych o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, a zwlaszcza R1 i R3 oznaczaja atomy wodoru, a R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, X oznacza grupe karboksy¬ lowa lub grupe funkcyjnej pochodnej kwasu karbo- ksylowego, zwlaszcza grupe COOR6, w której R6 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub 55 rozgalezionym zawierajacy 1—10 atomów wegla lub rodnik benzylowy, lub X oznacza zwlaszcza grupe o wzorze 4, w której R7 i R8 oznaczaja atomy wo¬ doru lub rodniki metylowe i w tym zakresie zna¬ czen moga miec takie same lub rózne znaczenie, 60 lub R7 i R8 razem z atomem azotu grupy amidowej moga stanowic pierscien morfolinowy lub piperydy- nowy, lub X oznacza grupe cyjanowa, R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, nizsza grupe O-alki- lowa lub S-alkilowa, lub podstawniki elektroujemne, 65 a zwlaszcza R4 oznacza atom wodoru, rodnik mety-80 851 15 16 Iowy, grupe metoksylowa, nitrowa, atom fluoru, chloru lub bromu, R5 oznacza pierscien benzenowy ewentualnie podstawiony rodnikami wymienionymi przy R4 lub rodnik alifatyczny, a zwlaszcza oznacza rodnik fenylowy, rodnik fenylowy podstawiony w polozeniu para atomem fluoru, chloru, bromu, rodnikiem metylowym, grupa metoksylowa lub nitrowa, albo rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajacy 1—5 atomów wegla, n oznacza liczbe 1 lub 2, zwlaszcza 1, a m oznacza liczbe 0—6, oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazki chlorowcowe o wzorze 2, w którym X oznacza grupe karboksylowa lub grupe pochodnej funkcyjnej kwasu karboksylowego, R4 aznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, nizsza grupe O-alkilowa i S-alkilowa lub podstawniki elektroujemne, n ozna¬ cza liczbe 1 lub 2, m oznacza liczbe 0—6, R5 ozna- 10 15 cza pierscien benzenowy, ewentualnie podstawiony podstawnikami podanymi pod R4, lub rodnik alifa¬ tyczny, a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z imidazolami ewentualnie podstawionymi rodnikami alkilowymi, w obecnosci zasady wiaza¬ cej kwas lub nadmiaru imidazolu, lub zwiazki chlorowcowe o wzorze 2, w którym X, R4, R5, n, m i Hal maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z solami metali alkalicznych lub solami srebrowymi imidazoli ewentualnie podstawionych rodnikami alkilowymi, w obojetnym rozpuszczalni¬ ku, w temperaturze okolo 20—200°C lub zwiazki hydroksylowe o wzorze 3, w którym R4, R5, X, n i m maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reak¬ cji z odszczepieniem wody z imidazolami ewentual¬ nie podstawionymi rodnikami alkilowymi i otrzy¬ mane zwiazki ewentualnie przeprowadza sie w sól. R3-C N N 0»4)» \_y-rCcH^-x /ZÓR 1 // V—C—COOCH- °6 WZÓR 5 («4)n Hal Rs WZÓR 2 /_\ OH (R4)n vJ^f(CH2)rn"x Rs WZÓR 3 J 0 WZÓR 6 —C-N /' WZ0R 4 RZG — 2592/75 110 egz. A4 Cena 10 zl PL PL PL PL PL PL PL