NO128571B

NO128571B -

Info

Publication number: NO128571B
Application number: NO93170A
Authority: NO
Inventors: K Buechel; W Meiser; M Plempel; C Metzger
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1969-05-21
Filing date: 1970-05-20
Publication date: 1973-12-10
Also published as: ES379870A1; RO56292A; PL80851B1; IE34289B1; IE34289L; PH12184A; IL34516A; IL34516A0

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av antimykotisk

virksomme fenylimidazolyl-fettsyrederivater.

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte for frem-

stilling av antimykotisk virksomme fenyl-imidazolyl-fettsyrederivater med den generelle formel

hvor

12 3

R , R og R betegner hydrogen eller lavere alkylrester og

.X betegner en karboksylgruppe eller en funksjonell

karbonsyrederivatgruppe, og

4

R betegner hydrogen, alkylgrupper, lavere O-alkyl-og S-alkylrester eller halogen, NO,,, CF^- og CN-grupper, samt S0-alkyl og S02-alkyl, hvorved alkylgruppene kan inneholde. 1 - 6 C-atomer og fortrinnsvis 1-4 C-atomer og være rettlinjede eller forgrenede, mettede eller umettede, og--

n betyr 1 eller 2, og

m betegner et helt tall fra 0 til 6, og

R betegner en benzenring, som eventuelt er substituert med de rester som er oppført under R eller betegner en alifatisk rest,

samt deres salter, idet fremgangsmåten er karakterisert ved at man

a) omsetter halogenderivater med formel

hvor

X, R , R , n og m har ovenfor nevnte betydning og

Hal betegner halogen,

med eventuelt alkylsubstituerte imidazoler i nærvær av en syretil-trekkende base eller et imidazol-overskudd, eller

b) omsetter halogenderivater med formel

hvor X, R , R , n, m og Hal har ovenfor angitte betydninger med

alkali- eller sølvsalter av eventuelt alkylsubstituerte imidazoler, i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom ca. 20 og 200°C, eller

c) omsetter oksyforbindelser med formel

hvor R il , R R, X, n og m har ovenfor nevnte betydninger med eventuelt

alkylsubstituerte imidazoler under vannavspaltning og de fremstilte forbindelsers salter fremstilles eventuelt på i og for seg kjent måte.

Hvis R derimot har betydningen en alifatisk' rest, for-stås herved rettkjedede eller eventuelt forgrenede mettede eller eventuelt umettede alkylrester med 1 - 8 og fortrinnsvis 1 - 4 C-atomer. Naturligvis omfatter de alifatiske rester også eventuelt umettede cykloalifatiske rester med 3 - 6 og fortrinnsvis 5 eller 6 C-atomer i ringsystemet. Som funksjonell karbonsyregruppe (X) nevnes f.eks. ester-, karbonamid- og nitrilgruppen.

De alkoholbestanddeler som befinner seg i estergruppen (X) kan betegne eventuelt substituerte, forgrenede eller rettkjedede, mettede eller umettede alifatiske, cykloalifatiske eller hetero-alifatiske rester. Hvis resten av en alifatisk alkohol i en ester-gruppe utgjøres av en alkylgruppe, kan denne være rettkjedet eller forgrenet, inneholde 1 - 18 og fortrinnsvis 1-12 C-atomer og eventuelt være substituert med en aromatisk rest. Hvis X betegner en karbonamidgruppe, kan denne være en fri karbonamidgruppe, en monoalkylkarbonamidgruppe eller en dialkylkarbonamidgruppe. Alkyl-restene i monoalkyl- eller dialkylkarbonamidgruppene kan inneholde 1-3 C-atomer og fortrinnsvis 1 C-atom. Dialkylkarbonamidgruppens alkylrest kan også utgjøre felles ledd i et 5-, 6- eller 7-ring-system, og i tilfelle 6-ring, kan denne inneholde et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom som er substituert med en lavalkylgruppe med fortrinnsvis 1-4 C-atomer, hvor heteroatomene står fortrinnsvis i parastilling.

Som salter av imidazolyl-forbindelsen (I) fremheves særlig slike med fysiologisk brukbare syrer. Eksempler på slike syrer er hydrogenhalogenidsyrene, fosforsyrer, mono- og bifunksjo-nelle karboksylsyrer og hydroksykarboksylsyrer som f.eks. eddiksyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, salicylsyre, sorbinsyre, melkesyre, 1,5_naftalen-disulfonsyre.

Man foretrekker forbindelser med generell formel (I)

hvor

R1 og R^ betegner hydrogen og

R <2>betegner hydrogen eller en metylgruppe, og

X betegner en karboksylgruppe, -COOR^-gruppen hvor R^ betegner rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-10 C-atomer, eller en benzylrest, eller gruppen

7 8

R og R er like eller forskjellige og kan bety hydrogen eller metyl, eller hvor

7 8

R og R sammen med åmidnitrogenet danner en morfolin-ring eller en piperidinring eller en cyangruppe,

4

R betegner hydrogen, metyl, metoksy, nitro eller fluor, klor eller brom, og

R 5 betegner en fenylrest, eller en fenylrest som er substituert i p-stilling med fluor, klor, brom, metyl, metoksy eller nitro, eller en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med 1-5 C-atomer, og

n 1 og

m = 0 - 6.

Som særlig foretrukne forbindelser fremheves difenyl-imidazolyl-eddiksyre-metylester og dennes hydroklorid.

Utgangsforbindelsene som trengs til fremstilling av de nye forbindelser er kjent eller kan fremstilles etter kjente metoder.

Fremstillingen av forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse beskrives nøyere i forbindelse med nedenstående eksempler.

Eksempel 1.

'13 g difenyl-kloreddiksyre-metylester (0,05 mol) (kpp ^= 140°C), (fremstilt fra difenylkloreddiksyreklorid og metanol ifølge. Ber. 2_2,~ 1537 ), oppvarmes med 10 g imidazol i 100 ml acetonitril i 18 timer til koking. 1 Etter avdestillering av oppløsningsmidlet i vakuum tilsettes 50 ml vann og man frafiltrerer med metylenklorid. Etter tørking over natriums-ulfat avdestilleres oppløsningsmidlet i vakuum og residuet omkrystalliseres fra liten mengde eddikester. Således får man difenyl-imidazolyl-eddiksyremetylester som fargeløse

krystaller med smeltepunkt 155°C (dekomponering).

Eksempel 2.

Ved forsåping av difenyl-imidazolyl-eddiksyre-metyl-esteren ifølge eksempel 1 med alkoholisk kalilut får man den tilsvarende karboksylsyre.

Ved en fremgangsmåte som er helt analog med eksempel 1 får man som eksempler 3 - 8, ut fra 13,7 g difenyl-kloreddiksyre-etylester (0,05 mol) (Ber. 22, 1537) difenyl-imidazolyl-eddiksyre-etylester, smeltepunkt 104°C, ut fra 14,4 g difeny1-kloreddiksyre-propylester (kpn 5 , o = 155°C) difenyl-imidazolyl-eddiksyre-propylester med smeltepunkt 71 C, ut fra 15,1 g difenyl-kloreddiksyre-isobutylester (kpQ2 = 150°C) difenyl-imidazolyl-eddiksyre-siobutylester som olje, ut fra 16,0 g difenyl-kloreddiksyre-oktylester (kpn 5-, = 195 C) difenyl-imidazolyl-eddiksyre-n-oktylester som en olje, ut fra 19,3 g difenyl-kloreddiksyre-decylester difenylimidazolyl-eddiksyre-decylester med smeltepunkt 48°C, og ut fra 16,8 g difenyl-kloreddiksyrebenzylester difenyl-imidazoly 1-eddiksyre-ben'zylester som en olje. Som den andre reaksjonskomponent tjente i disse eksempler imidazol.

Eksempel 9•

5,9 g difenyl-klor-acetbnitril (fremstilt ut fra difeny1-kloracetamid (Ber. 41, 3539) ved oppvarming i f osf oroksyklorid, (kpQZj = 130°C), oppvarmes med 5 g imidazol i 50 ml acetonitril i 18 timer til koking. Acetonitrilet avdestilleres i vakuum. Etter behandling med 20 ml vann frafiltreres med metylenklorid. Oppløsningsmidlet avdestilleres etter tørking i vakuum. Det faste residuum omfelles fra eddikester-petroleter. Således fåes difenyl-imidazolyl-acetonitril med smeltepunkt 98°C.

Eksempel 1Q._

13,7 g fenyl-p-tolyl-kloreddiksyre-metylester (fremstilt ut fra p-toluyl-magnesiumbromid og benzoylmaursyre-metylester og behandling med PCl^, kpQ ^ = 150°C), oppvarmes med 10 g imidazol i 100 ml acetonitril i 16 timer til koking. Acetonitrilet avdestilleres' i vakuum. Residuet- opptas etter behandling med 50 ml vann i

metylenklorid. Metylenkloridoppløsningen avdestilleres i vakuum og residuet omkrystalliseres fra en liten mengde eddikester. Således fåes fenyl-p-tolyl-imidazolyl-eddiksyre-metylester, smeltepunkt 146°C.

Eksempel 11-

På analog måte får man frå fenyl-o-toluyl-kloreddiksyre-metylester (kp^^ = l60°C) fenyl-o-toluyl-imidazolyl-eddiksyre-metylester (smeltepunkt 148°C).

Eksempel 12.

14,4 g (0,05 mol) B-klbr-B-6-difenyl-propionsyreetyl-ester (fremstilt fra 8-oksy-3,6-difenyl-propionsyre-etylester)

(Ber. 40, 4538), ved behandling med fosforpentaklorid, oppvarmes til kokepunktet i 100 ml acetonitril med 10 g imidazol i 16 timer. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum, residuet tilsettes 50 ml vann og opptas i metylenklorid. Etter tørking avdestilleres i vakuum. Man får B-imidazolyl-B,3-difenyl-propionsyreetylester som et krystallinsk stoff med smeltepunkt 75°C.

Eksempel i3.

5 g difenyl-imidazolyl-eddiksyre-metylester ifølge eksempel 1 oppløses i tetraklorkarbon og man innleder saltsyregass under avkjøling. Man avdekanterer tetraklorkarbonet fra det utfelte seige salt, og saltet omfelles fra aceton-eter. Man får på denne måten klorhydratet av ovenstående base med smeltepunkt 131°C (dekomp.).

Eksempel 14.

15j45 g fenyl-p-klorfenyl-kloreddiksyre-etylester (0,05 mol) (fremstilt av p-klorfenyl-magnesiumbromid og benzoylmaursyre-etylester, påfølgende behandling med tionylklorid, kpg ^ 160°C), kokes med 10 g imidazol i 100 ml acetonitril i 16-timer. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet tilsettes 50 ml vann og man ryster ut med metylenklorid. Etter tørking avdestilleres opp-løsningsmidlet i vakuum, og fenyl-p-klorfenyl-imidazolyl-eddiksyre-etylesteren fåes som en olje, som stivner etter lengre tid.

Eksempel 15-

På analog måte får man fenyl-p-klorfeny1-imidazolyl-eddiksyre-metylester med smeltepunkt 135°C (eddikester). Eksempel 16.

Som beskrevet i eksempel 14 fremstilte man fenyl-o-klorfenyl-imidazolyl-eddiksyre-metylester med smeltepunkt 138°C

(eddikester).

Eksempel 17• 12 g fenyl-isopropyl-kloreddiksyre-etylester (kpn ., 95 o C) (0,05 mol) oppvarmes med 10 g imidazol og 100 ml acetonit'ril i 18 timer til koking. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet i vakuum behandles med 50 ml vann og man ryster ut med metylenklorid. Metylenkloridet tørkes og avdestilleres i vakuum. Man får fenyl-isopropyl-imidazolyl-eddiksyre-etylester som en olje.

Eksempel 18.

12,27 g difenyl-kloreddiksyreamid (0,05 mol) (Ber. Hl_, 3593) oppvarmes sammen med 11,8 g imidazol i 100 ml acetonitril i 18 timer ved kokepunktet. Etter avkjøling oppslemmes krystallene i vann og vaskes. Etter omkrystallisering fra metanol får man difenyl-imidazolyl-eddiksyre-amidet med smeltepunkt 2l8°C.

Eksempel 19

13 g difenyl-kloreddiksyre-metylamid (0,05 mol) (fremstilt ut fra difenyl-kloreddiksyreklorid og metylamin i henhold til Ber. Hl, 3539, smeltepunkt 108°C), kokes med 11,5 g imidazol og

100 ml acetonitril i 18 timer. Etter,avkjøling frafiltreres krystallene, gnis ut med vann og vaskes. Omkrystallisert fra metanol får man difenyl-imidazoly1-eddiksyre-metylamidet med smeltepunkt 237°C.

Eksempel 20,

18,1 g difenyl-kloreddiksyre-dimetylamid (smeltepunkt 128°C, fremsi-lt analogt eksempel 19), .oppvarmes med 15,6 g imidazol i 120 ml acetonitril i 18 timer til koking. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Etter tilsetning av 70 ml vann ryster man ut med metylenklorid. Etter tørking avdestilleres oppløsningsmidlet i vakuum og den faste rest omkrystalliseres fra metanol. Man får difenyl-imidazolyl-eddiksyre-dimetylamid med smeltepunkt 202°C som fargeløse krystaller.

Eksempel 21.

Analogt eksempel 20 får man ut fra 15,5 g difenyl-kloreddiksyre-morfolid (smeltepunkt 113°C) og 11 g imidazol i 100 ml acetonitril, difenyl-imidazolyleddiksyre-morfolid som en olje.

Ved tilsetning av eterisk saltsyre til en oppløsning

av difenyl-imidazolyl-eddiksyre-morfolid i eddikester fremstilles klorhydratet av difenyl-imidazolyl-eddiksyre-morfolid med smeltepunkt 118°C.

Eksempel . 22 .

På analog måte som i eksempel 20 får man fra 15,4 g difenyl-kloreddiksyre-piperidid (smeltepunkt 82°C) og 10 g imidazol i 100 ml acetonitril, difenyl-imidazolyl-eddiksyre-piperidid med smeltepunkt l60°C.

Eksempel 23...,

162,6 g (0,434 mol) 4,4'-diklor-difenyl-brom-eddiksyre-metylester (fremstilt av 4,4'-diklor-benzilsyre-metylester) og fosforpentabromid (kpQ = 190°C), kokes sammen med 90 g (1,32 mol) imidazol i 1 liter acetonitril i 14 .timer under omrøring. Acetonitrilet avdestilleres i vakuum. Residuet utrystes med to ganger 1,3 liter vann for å fjerne imidazolen, opptas deretter i 950 ml metylenklorid og rystes på nytt med 1,8 liter vann. Etter tørking med natriumsulfat avdestilleres metylenklorid i vakuum. Residuet utkokes med 4 ganger 250 ml eter, den eteriske oppløsning utfelles etter klaring med aktivkull, med eterisk saltsyre. Peilingen vaskes i absolutt eter, opptas i metylenklorid og tilsettes eddikester etter filtrering. Ved inndampning av metylenkloridet på vannbad krystalliserer klorhydratet av bis-(4-klorfeny1)-imidazoly1-eddiksyre-metylestere med smeltepunkt 150°C (under dekomponering) som fargeløse krystaller.

Hvis man ryster klorhydratet med metylenklorid i soda-oppløsning, får man en oppløsning av basen. 'Etter tørking avdestilleres i vakuum og residuet'omkrystalliseres fra tørr eter. Man får fargeløse krystaller av bis-(4-klorfenyl)-imidazolyl-eddiksyre-metylester med smeltepunkt 132°C.

Eksempel 24,

Analogt eksempel 23 får man ut fra 13,3 g 4,4'-ditolyl-a-bromeddiksyre-metylester og 10 g imidazol i 100 ml acetonitril, klorhydratet av bis-(4-tolyl)-imidazolyl-eddiksyre-metylester med smeltepunkt 140°{dekomp.) som fargeløse krystaller.

Eksempel 25-

19,4 g 4,4'-dibrom-difenyl-bromeddiksyre-metylester (fremstilt fra 4,4<1->dibrom-difenyl-eddiksyre-metylester og bromsuccinimid) kokes med 8,4-g imidazol i 8,5 ml acetonitril i 15 timer. Acetonitrilet avdestilleres i vakuum. Residuet rystes to ganger ut med hver gang 110 ml vann og dekanteres. Resten opptas i 100 ml metylenklorid og rystes igjen ut med 80 ml vann. Etter tørking av metylenkloridet avdestilleres dette i vakuum. Residuet utkokes med 4 ganger 100 ml absolutt eter. Eterblandingen klares med aktivkull og utfelles med eterisk saltsyre. Det utfelles et klumpaktig klorhydrat som gnis ut to ganger med absolutt eter, og opptas i metylenklorid. Etter filtrering tilsettes eddikester og metylenkloridet inndampes på vannbad. Etter avkjøling krystalliserer klorhydratet av bis-(4-bromfenyl)-imidazolyl-eddiksyre-metylesteren ut med smeltepunkt 140°C som fargeløse krystaller.

Klorhydratet rystes ut med metylenklorid og sodaopp-løsning. Baseoppløsningen i metylenklorid tørkes og destilleres i vakuum. Residuet omkry stalliseres- fra en liten mengde absolutt eter. Man får på denne måten fargeløse krystaller av bis-(4-brom-fenyl)-imidazolyl-eddiksyre-metylester med smeltepunkt 135°C. Eksempel 26,

På samme måte som i eksempel 23 får man av 40,1 g 4,4'-difluor-difenyl-bromeddiksyre-metylester (kpQ ^ = l43°C, fremstilt av 4,4'-difluor-difenyl-eddiksyre-metylester og N-bromravsyre-imid) og 23,6 g imidazol i 236 ml acetonitril, klorhydratet av bis-(4-fluor-fenyl)-imidazolyl-eddiksyre-metylester med smeltepunkt l47°C. Av dette får man med sodaoppløsning i- metylenklorid den frie base

med smeltepunkt 128°C.

Eksempel 27-

På samme måte som i eksempel 23 får man fra 4,4'-dimetoksy-benzilsyre-metylester (smeltepunkt 110°C) med fosforpentaklorid over 4,4'-dimetoksy-fenyl-a-kloreddiksyre-metylester med imidazol i acetonitril, forbindelsen bis-(4-metoksy-fenyl)-imidazolyl-eddiksyre-metylester med smeltepunkt 131°C.

Eksempel 28,

På samme måte som i eksempel 23 med analog opparbeid-else får man fra 10,25 g 4,4'-dinitro-difeny1-bromeddiksyreetylester (smeltepunkt 130°C, fremstilt fra 4,4'-dinitro-difeny1-eddiksyre-etylester og N-bromsuccinimid) og 5 g imidazol i 70 ml acetonitril, klorhydratet av bis-(4-nitro-fenyl)-imidazoly1-eddiksyre-etylester med smeltepunkt 130°C (dekomp.) i form av fargeløse krystaller. Eksempel 29.

Analogt eksempel 12 får man fenyl-isopropyl-imidazolyl-propionsyre-etylester som en olje og av denne med eterisk saltsyre klorhydratet med smeltepunkt 194°C.

Eksempel 30,

Analogt eksempel 12 får man fenyl-isopenty1-imidazolyl-propionsyre-etylester som en olje.

. Eksempel 31.

Analogt eksempel 32 får man fenyl-etyl-imidazolyl-isosmørsyre-etylester som en olje.

Eksempel 32.

13 g difenyl-a-klor-eddiksyre-metylester (0,05 mol) kokes med 12,1 g 2-metyl-imidazol i 100 ml acetonitril i 20 timer. Acetonitrilet avdestilleres i vakuum. Residuet tilsettes 200 ml vann og opptas i 200 ml metylenklorid. Metylenkloridet rystes ut med to ganger 150 ml vann, tørkes og avdestilleres i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra en liten mengde eddikester. Man får på denne måte difenyl-2-metyl-imidazolyl-eddiksyre-metylester med smeltepunkt 136°C.

Eksempel

12,7 g (0,05 mol) fenyl-tert.-butyl-kloreddiksyre-metylester (kpQ ^ = 96°C), oppvarmes med 10 g imidazol og 100 ml acetonitril i 17 timer til koking. Etter avdestillering av oppløs-ningsmidlet i vakuum behandles med 70 ml vann og man ryster ut med metylenklorid. Metylenkloridet rystes i vakuum ut med 30 ml vann, .tørkes og inndampes i vakuum. Man får fenyl-tert.-butyl-imidazolyl-eddiksyre-metylester som en olje, som stivner etter lengre tids henstand.

Eksempel gf<y.>

Ut fra difenyl-imidazolyl-eddiksyre-metylester ifølge eksempel 1 og de tilsvarende syrer får man følgende salter av di-feny1-imidazoly1-eddiksyre-metylester: •

Som allerede nevnt har forbindelser i henhold til oppfinnelsen og deres slater en utpreget antimykotisk virkning hvilket fremgår av de følgende forsøk in vivo og in vitro.

Den fremragende antimykotiske virkning in vitro for de nye forbindelser fremgår av tabellene 1 og 2.

Virkningstypen for forbindelsene in vitro er hoved-sakelig fungistatisk. Fungicide virkninger med en reduksjon av inokulatet på 95% oppnås på 24 timer med to til tre ganger minimal inhiberingskonsentrasj on.

' Bestemmelsen av de angitte minimale inhiberingskonsen-trasjoner i gamma pr. ml næringsoppløsning ifølge tabell 1 og 2, foretok man

a) for dermatophyter og sopp i Sabouraud's miljøprøve, b) for gjær i en buljong av druesukker/kjøttvann. Inkubasjonstemperaturen var 28°C og inkubasjonstiden 48 - 96 timer.

For. eksempel fant man for de nedenfor oppregnede forbindelser fremragende virkning in vivo: difenyl-imidazolyl-eddiksyre-metylester (eksempel 1) difenyl-imidazolyl-eddiksyre-etylester (eksempel 3) difenyl-imidazolyl-eddiksyre-n-propylester (eksempel 4) difenyl-imidazolyl-eddiksyre-isobutylester (eksempel 5) feny1-2-metylfenyl-imidazoly1-eddiksyre-metylester (eksempel 11) difenyl-imidazolyl-eddiksyre-metylester-klorhydrat (eksempel 13) difenyl-imidazolyl-eddiksyre-morfolid-klorhydrat (eksempel 21) bis-(4-klorfenyl)-imidazolyl-eddiksyre-metylester (eksempel 23) bis-(4-klorfenyl)-imidazoly1-eddiksyre-metylester-klorhydrat

(eksempel 23)

bis - ( 4-bromfenyl)-imidazoly1-eddiksyre-metylester (base)

(eksempel 25)

bis-(4-bromfenyl)-imidazoly1-eddiksyre-metylester-klorhydrat

(eksempel 25)

bis-(4-fluorfenyl)-imidazoly1-eddiksyre-metylester-klorhydrat

(eksempel 26)

bis-(4-metoksyfenyl)-imidazolyl-eddiksyre-metylester (base)

(eksempel 27)

bis-(4-nitrofenyl)-imidazoly1-eddiksyre-etylester-klorhydrat

(eksempel 28)

A. Oral behandling av eksperimentell Candidose hos hvite mus med forbindelser ifølge eksemplene 1, 3, 4, 5, 11, 13, 21, 23, 25, 26, 27 og 28.

Hanmus av stammen CF-, SPF med vekt 20 - 22 g, ble infisert intravenøst med 2 - 5 x 10 Candida-albicans-celler pr. mus. Ved denne forsøksanordning døde ubehandlede dyr i løpet av 6 dager av infeksjonen. Hvis man 1-2 ganger daglig ga 30 - 60 mg av de.ovenfor nevnte forbindelser pr. kg kroppsvekt til de infiserte dyr, oralt, overlevet på sjette dag etter infeksjonen gjennom-snittlig 13 - 16 av 20 dyr. Når dyrene ble behandlet med forbindelsen ifølge eksempel 13, overlevet sogar 19 - 20 dyr. Den optimale dosering for forbindelser ifølge eksemplene 1, 3, 5,- 13, 23 og 28 var 2 x 50 mg/kg kroppsvekt daglig, for forbindelsene etter eksemplene -4, 11, 21, 25 og 26 og 27 2 x 60 mg/kg daglig.

For oral anvendelse ble preparatene suspendert i 0,25%-ig glukose-agar og gitt med en svelgesonde.

B. Parenteral behandling av eksperimentell Candidose og Histoplasmose hos mus med forbindelsen fra eksempel 13.

Ved parenteral administrasjon av forbindelsen fra eksempel 13 i en dose på 2 x 25 mg/kg pr. dag, overlevet 18 av 20 dyr 6 dager etter infeksjonen. C. Lokal behandling av eksperimentell marsvin-Tricho-phytie med forbindelsen fra eksempel 13.

Dyrene ble infisert med Trichophyton mentagrophytes. 3. dag etter infeksjonen ble infeksjonsstedet behandlet ved på-frøing av, 0,5 ml 1%- ig oppløsning av virksomt stoff i polyetylen-glykol 400 en gang daglig. Denne behandling ble fortsatt inntil 14 dager etter infeksjon. I løpet av behandlingstiden ble derma-tosen helbredet. Hos ubehandlede, infiserte kontrolldyr opptrådte inntil ca. 30 dager etter infeksjon blodige ulterasjoner av infeksjonsstedet og håravfall.

Forbindelsene med formel (I), viser seg overraskende

å ha en fremragende antimykotisk virkning, og øker behandlings-mulighetene innen medisinen, og kan finne anvendelse ved følgende sykdommer:

a) innen humanmedisin:

1. dermatomykoser som forårsakes av soppartene Tricho-phyter, Mikrosporium, Epidermophyter, Aspergillus, Candida albicans og andre gjærsopper, 2. Organmykoser som forårsakes av gjær, muggsopp og Dermatophyter,

b) innen veterinærmedisinen:

Dermatomykoser og organmykoser forårsaket av gjær,

muggsopp og Dermatophyter.

De nye forbindelser med generell formel I og deres salter kan gis oralt, parenteralt eller lokalt..

I alminnelighet har det vist seg gunstig å benytte mengder på ca. 20 til ca. 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag for å oppnå gode resultater. Det kan eventuelt likevel være nødvendig eller gunstig å gå utenom disse mengder, avhengig av forsøksdyrets kroppsvekt og administrasjonsmåte, men også på grunn av dyrearten og dens individuelle forhold overfor medikamentet samt preparatets art og tidspunktet samt mellomrom mellom behandlingene. I noen tilfeller kan det således være tilstrekkelig å benytte mindre enn ovenstående minimalmengde, mens man i andre tilfeller må overskride nevnte øvre grense. Hvis det skal gis større mengder, kan aet være gunstig å fordele disse i flere enkeltdoser i løpet av dagen. For anvendelse innen humanmedisinen forutsettes samme doserings-spillerom. Likeledes gjelder de anmerkninger som er anført ovenfor.

Disse kjemoterapeutika kan enten brukes som sådanne eller helst kombinert med farmasøytisk brukbare bærestoffer. Preparatene kan i kombinasjon med forskjellige inerte bæremidler ha form som tabletter, kapsler, pulvere, spray-preparater, vandige suspensjoner, injiserbare oppløsninger, eliksirer, siruper og lignende. Slike bærestoffer omfatter faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, et sterilt vandig medium og forskjellige ugiftige organiske oppløsningsmidler og lignende. Naturligvis kan tabletter og lignende beregnet for oral bruk tilsettes søtningsstoffer og lignende. De terapeutisk virksomme forbindelser har i dette tilfelle en konsentrasjon på mellom ca. 0,5 og 90 vekt% av totalbland-ingen, og foreligger i mengder som er tilstrekkelige til å falle innenfor ovennevnte doseringsområde.

For oral bruk kan tablettene naturligvis også tilsettes natriumcitrat, kalsiumkarbonat og. dikalsiumfosfat sammen med forskjellige tilsetningsstoffer som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse og lignende, samt bindemidler som polyvinylpyrroli-don, gelatin og lignende. Videre kan man tilsette glidemidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum for tabletterings-formål. Når det gjelder vandige suspensjoner og/eller eliksirer tenkt for oral bruk, kan det virksomme stoffet brukes sammen med smaksforbedrere, fargestoffer, emulgerings- og/eller sammen med fortynningsmidler som vann, etanol, propylenglykol, glycerol og lignende forbindelser.

For parenteral bruk kan oppløsningene innblandes i sesamolje eller jordnøttolje eller i vandig propylenglykol eller N,N-dimetylformamid, eller som sterile, vandige preparater når det gjelder vannoppløselige forbindelser. Slike vandige oppløsninger bør være pufret på kjent måte og videre bør det flytende fortynnings-middel være innstilt isotonisk ved tilsetning av den nødvendige mengde salt eller glukose. Slike vandige oppløsninger egner seg særlig for intravenøse, intramuskulære eller intraperitoneale in-jeksjoner.

Fremstillingen av slike sterile, vandige media skjer

på kj ent måte.

Den lokale anvendelse skjer i form av 0,5 - 5%-ige

og fortrinnsvis 1%- ige oppløsninger (f.eks. i dimetylformamid, glycerol, vann, alkoholer som etanol og isopropanol eller puffer-oppløsninger) eller også som emulsjoner, suspensjoner, pulvere og tabletter.

Forbindelsene med formel (I) kan gis form som kapsler,

tabletter, pastiller, drasjeer, ampuller, osv., i form av doserings-enheter som er slik at hver doseringsenhet leverer en enkeltdose av det aktive stoff.

De hittil kjente antimykotika er som allerede nevnt bare virksomme mot gjærsopper som f.eks. Amphotericin B eller bare mot trådsopper som f.eks. Griseofulvin.

Derimot virker forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse også ved oral bruk både mot gjærsopper og trådsopper.

Det skal særlig nevnes at forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse er vesentlig mindre giftige enn Amphotericin B og at virkningen er betraktelig kraftigere enn Griseo-fulvins.

Ved siden av den antimykotiske virkning har forbindelsene ifølge oppfinnelsen også virkning mot patogene protozoer som f.eks. Trypanosomer, Trichomonader, Entamoeba histolytica, Malaria-befordrende organismer og overfor grampositive Kokker, som f.eks. Staphylokokker og mot gramnegative bakterier som f.eks. E. coli.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av antimykotisk virksomme fenyl-imidazolyl-fettsyrederivater med den generelle formel

hvor 12 3 R , R og R betegner hydrogen eller lavere alkylrester og X betegner en karboksylgruppe eller en funksjonell karbonsyrederivatgruppe, og R betegner hydrogen, alkylgrupper, lavere 0-alkyl- og S-alkylrester eller halogen, N02, CP^- og CN-grupper, samt SO-alkyl og S02~alkyl, hvorved alkylgruppene kan inneholde 1-6 C-atomer og fortrinnsvis 1 -4 C-atomer og være rettlinjede eller forgrenede, mettede eller umettede, og n betyr 1 eller 2, og m betegner et helt tall fra 0 til 6, og R 5 betegner en benzenring, som eventuelt er substituert med de rester som er oppført under R n, eller betegner en alifatisk rest, samt deres salter, karakter'i sert ved at man a) omsetter halogenderivater med formel hvor 4 5 X, R , R , n og m har ovenfor nevnte betydning og Hal betegner halogen, med eventuelt alkylsubstituerte imidazoler i nærvær av en syretil-trekkende base eller et imidazol-overskudd, eller b) omsetter halogenderivater med formel hvor X, R L\ , R 5, n, m og Hal har ovenfor angitte betydninger, med alkali- eller sølvsalter av eventuelt alkylsubstituerte imidazoler, i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom ca. 20 og 200°C, eller c) omsetter oksyforbindelser med formel hvor R 4 , R 5, X, n og m har ovenfor nevnte betydninger med eventuelt alkylsubstituerte imidazoler under vannavspaltning og de fremstilte forbindelsers salter fremstilles eventuelt på i og for seg kjent måte.