PL80563B1

PL80563B1 -

Info

Publication number: PL80563B1
Application number: PL14041270A
Authority: PL
Original assignee: Sandoz Ag Te Bazel Zwitserland
Priority date: 1969-05-06
Filing date: 1970-05-04
Publication date: 1975-08-30
Also published as: DE2021706C2; DK132029B; DK132029C; GB1301346A; NL167438C; SE382634B; HU162310B; FR2047237A5; NL7006077A; NL167438B; CS152357B2; DE2021706A1; BE749920A

Description

.Sposób wytwarzania zwiazków heterocyklicznych — pochodnych ergopeptyny Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania zwiazków heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1, w którym x y oznacza grupe o wzorze / / —CH2—CH lub —CH=C, Rx oznacza atom wodoru, 5 \ \ nizszy rodnik alkilowy, rodnik allilowy lub ben¬ zylowy, a NH—A oznacza grupe polipeptydowa o budowie pierscieniowej typu grup polipeptydowych wystepujacych w alkaloidach peptydowych spory¬ szu. Przykladami zwiazków o wzorze 1 sa pepty- dowe alkaloidy sporyszu wymienione w przykla¬ dach I — X oraz 9,10-dwuwodoroergostyna, 9,10- -dwuwodoroergowalina, 9,10-dwuwodoroergonina i ergoptyna.Wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazki o ogól¬ nym wzorze 3, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, a z x y oznacza grupe CH—CH=C, / \ \ / \ / C = CH—CH lub CH—CH9—CH, poddaje sie reakcji / \ / \ z bezwodnikiem kwasu trójfluorooctowego w obec¬ nosci kwasu trójfluorooctowego i w srodowisku obojetnego w warunkach reakcji, rozpuszczalnika organicznego lub mieszaniny takich rozpuszczalni¬ ków, w temperaturze —20 do —10°C i otrzymany mieszany bezwodnik kwasu trójfluorooctowego ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie 30 10 15 20 25 2 reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 2, w którym —NH—A ma wyzej podane znaczenie, stosujac zwiazek o wzorze 2 w postaci soli i prowadzac te reakcje w obecnosci trzeciorzedowej zasady orga¬ nicznej w temperaturze —20 do —10°C i w srodo¬ wisku organicznego rozpuszczalnika obojetnego w warunkach reakcji lub mieszaniny takich rozpusz¬ czalników. Jako zwiazek o ogólnym wzorze 3 sto¬ suje sie korzystnie mieszanine kwasu l-R^lizergo- wego, 1-R^izolizergowego i l-Ri-6-metylo-A8**- -ergoleno-8-karboksylowego o dowolnym stosunku skladników.Wytwarzajac mieszane bezwodniki zwiazków o ogólnym wzorze 3 z kwasem trójfluorooctowym, na 1 mol zwiazku o wzorze 3 w postaci jednowo- dzianu stosuje sie 2-2,4 mola bezwodnika kwasu trójfluorooctowego lub na 1 mol bezwodnego zwiaz¬ ku o wzorze 3 stosuje sie 1—1,4 mola bezwodnika kwasu trójfluorooctowego i 2 mole kwasu trójflu¬ orooctowego. W przypadku stosowania zwiazku o wzorze 3 zawierajacego inna ilosc wody niz w jednowodzianie lub w zwiazku bezwodnym, ilosc bezwodnika kwasu trójfluorooctowego i kwasu trójfluorooctowego zmienia sie odpowiednio. W re¬ akcji tej na 1 mol mieszanego bezwodnika zwiazku o ogólnym wzorze 3 z kwasem trójfluorooctowym powstaja zawsze okolo 3 mole kwasu trójfluoro¬ octowego.Jezeli jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwiazki 80 56380 563 3 4 o ogólnym wzorze 3, w którym z x y oznacza grupe \ / CH—CH=C i Ri ma wyzej podane znaczenie, / \ wówczas korzystnie jest stosowac je w postaci wodzianów, gdyz wtedy unika sie strat, powstaja¬ cych przy suszeniu tych kwasów karboksylowych, ulegajacych latwo rozkladowi. tydu z grupy alkaloidów sporyszu w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego i w obec¬ nosci srodka wiazacego kwas, sposób wedlug wy¬ nalazku ma te zalete, ze unika sie wytwarzania i wyodrebniania chlorowodorku chlorku kwasowego. szeregu kwasu lizergowego. Przy wytwarzaniu tych chlorowodorków trzeba stosowac duzy nadmiar czy¬ stego trójchlorku fosforu i pieciochlorku fosforu, których usuwanie po zakonczeniu reakcji jest uciazliwe. Poza tym chlorowodorki chlorków kwa¬ sowych szeregu kwasu lizergowego sa trudne do stosowania w skali technicznej, a to z uwagi na ich wyjatkowo duza higroskopijnosc i latwosc roz¬ kladania sie. Wszystkich tych niedogodnosci unika sie stosujac sposób wedlug wynalazku, poza tym sposób ten umozliwia skrócenie procesu syntezy peptydbalkaloidów sporyszu o jedno stadium.Szczególnie korzystnie jest stosowac jako produkt wyjsciowy zwiazki o wzorze ogólnym 3 w postaci mieszaniny kwasu lizergowego, izolizergowego i 6-metylo-A8'9-ergolenokarboksylowego. Mieszanine te mozna wytwarzac bezposrednio na drodze sapro¬ fitycznej hodowli szczepu grzyba NRRL 3080 ga¬ tunku Claviceps paspali Stevens i Hall. Dzieki te¬ mu sposób wedlug wynalazku umozliwia wytwa¬ rzanie cennych w lecznictwie zwiazków o ogólnym wzorze 1, na przyklad alkaloidów grupy ergota¬ miny i ergotoksyny, wychodzac z technicznie latwo dostepnych produktów wyjsciowych, znacznie tan¬ szych od produktów wyjsciowych stosowanych w znanych sposobach.Wynalazek jest blizej wyjasniony w nizej poda¬ nych przykladach, które jednak nie ograniczaja jego zakresu. Temperatury w tych przykladach sa temperaturami skorygowanymi i podane sa w stop¬ niach Celsjusza.Przyklad I. Ergotamina i ergotaminina. 3,72 g (13 milimoli) jednowodzianu kwasu d-lizergowego miesza sie z 20 ml bezwodnego acetonitrylu i otrzy¬ mana zawiesine mieszajac chlodzi do temperatury —20°C, po czym dodaje sie roztwór 5,46 g (26 mi¬ limoli) bezwodnika kwasu trójfiuorooctowego w 20 ml bezwodnego acetonitrylu tak, aby tempera¬ tura mieszaniny nie wzrosla ponad ^20°C. Po za¬ konczeniu dodawania miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze —20°C i do klarownego roztworu dodaje 3,68 g (10 milimoli) chlorowodorku (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-5-benzylo-3,6-dwuketo-10b-hy- droksy-2-metyloosmiowodoro-8H-oksazolo[3,2-a]pi- rolo[2,l-c] pirazyny i do otrzymanej zawiesiny do¬ daje 20 ml bezwodnej pirydyny tak, aby tempera¬ tura mieszaniny nie wzrosla powyzej —10°C.« Na¬ stepnie miesza sie w ciagu 1 godziny w tempera¬ turze —10—0°C, po czym mieszanine wlewa sie do 500 ml chlorku metylenu, dodaje 100 ml 2 n roztworu weglanu sodowego i wytrzasa. Oddzie¬ lona faze wodna ekstrahuje sie czterokrotnie por¬ cjami po 100 ml chlorku metylenu, polaczone roz¬ twory organiczne przemywa sie 50 ml 2 n roztworu weglanu sodowego, susizy mieszajac nad 20 g siar¬ czanu sodowego z dodatkiem 2 g wegla aktywo¬ wanego i odsacza. Z przesaczu oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod cisnieniem 15 mm Hg, po czym dwukrotnie dodaje po 200 ml toluenu i oddesty¬ lowuje toluen, usuwajac równoczesnie reszte pi- Zwiazki o ogólnym wzorze 3, w którym z x y X / ^ / m oznacza grupe CH—CH2—CH lub C = CH—CH 10 /' \ / i Ri ma wyzej podane znaczenie, mozna latwo su¬ szyc przez ogrzewanie pod zmniejszonym cisnie¬ niem do temperatury nie wyzszej niz 150°C. W tych samych warunkach mozna nieoczekiwanie 15 dobrze suszyc równiez mieszaniny kwasów l-R^ -lizergowych, 1-Rj-izolizergowych i l-Ri-6-mety- lo-A8»9-ergoleno-8-karboksylowych. Zwiazki te, jak równiez ich mieszaniny, stosuje sie przeto korzyst¬ nie w postacisuchej. 20 Jako obojetne w warunkach reakcji rozpuszczal¬ niki organiczne i ich mieszaniny stosuje sie na przyklad acetonitryl, dwumetyloformamid, dwume- tyloacetamid, nitryl kwasu propionowego, N-mety- lopirolidon, chlorek metylenu lub ich mieszaniny. ;s Kolejnosc dodawania reagentów przy wytwarzaniu mieszanych bezwodników jest dowolna. Mozna na przyklad wytwarzac zawiesine bezwodnych zwiaz¬ ków o wzorze 3 w jednym z wyzej wymienionych rozpuszczalników i przez dodanie 1—5 moli, korzy- ^0 stnie 2 moli kwasu frójfluorooctowegb wytwarza sie roztwór, do którego nastepnie dodaje sie 1 mol bezwodnika kwasu trójfluorooctowego, albo tez oba reagenty wkrapla sie równoczesnie do zawiesiny zwiazku o ogólnym wzorze 3 w obojetnym rozpu- 35 szczalniku. Mozna tez zmienic kolejnosc wkraplania kwasu trójfluorooctowego i bezwodnika kwasu trój¬ fluorooctowego.Otrzymane w ten sposób mieszane bezwodniki zwiazków o ogólnym wzorze 3 z kwasem trójfluoro- 40 octowym ulegaja bardzo latwo rozkladowi i stosuje sie je bezposrednio dalej w postaci roztworu. Do tego roztworu dodaje sie niezwlocznie zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2 w postaci jego soli, na przyklad chlorowodorku, przy czym w celu otrzymania naj- 45 lepszej wydajnosci stosuje sie 1 mol soli zwiazku o wzorze 2 na 1,3—2 moli mieszanego bezwodnika kwasu trójfluorooctowego ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3. Dodajac nastepnie w temperaturze —20°C do .—10°C duzy nadmiar trzeciorzedowej zasady 50 organicznej r uwalnia sie zasade o ogólnym wzorze 2 i zasada ta reaguje samorzutnie z mieszanym bezwodnikiem kwasu trójfluorooctowego i zwiazku o ogólnym wzorze 3. Mozna tez zmienic kolejnosc dodawania zasady i zwiazku o wzorze 2 w posta- 55 ci jego soli. Reakcja przebiega szybko, ale korzy¬ stnie jest pozostawic mieszanine reakcyjna na okres 15—100 minut w temperaturze ¦—15—0°C. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 otrzymuje sie z wydajnoscia praktycznie biorac równa wydajnosci teoretycznej, 60 w stanie czystym, totez zbedne jest oczyszczanie ich na drodze chromatograficznej. '¦ W porównaniu ze znanym sposobem, polegaja¬ cym na reakcji chlorowodorku chlorku kwasowego szeregu kwasu lizergowego z sola zasadowego pep- 65 10 15 20 15 tTZO 35 40 45 50 55 ' 6080 503 fydytty. Pozostalosc W postaci proszku ó barwie jasnozóltej przekfystalizowuje Sie z 50 mi metanolu, otrzyrhlijac czysta, krystaliczna ergótaminine o temperaturze topnienia 236—237°C (rozklad), [a]D20= = +375° (c = 0,5 w chloroformie).Lug macierzysty doparowuje sie do sucha, po¬ zostalosc rozpuszcza w mieszaninie 40 ml metanolu i 7 ml lodowatego kwasu octowego, dodaje 0,25 g kwasu siarkowego w malej ilosci metanolu, przy czym ergotamina jako trudnorozpuszczalny siarczan krystalizuje. Mieszanine pozostawia sie w lodowce na okres 2 godzin i otrzymuje sie polyskujace kry¬ sztaly o barwie brazowej, topiace sie w tempera¬ turze 201^203°C. Produkt ten wytrzasa sie z 5°/o roztworem wodnym amoniaku i chloroformem, su¬ szy nad siarczanem sodowym i weglem aktywowa¬ nym, dodaje teoretycznie obliczona iloscia kwasu winowego w metanolu i odparowuje, otrzymujac bezposrednio bez dalszego oczyszczania winian ergo¬ taminy o barwie prawie bialej.Lug macierzysty po krystalizacji siarczanu ergo¬ taminy zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przeprowadza w izasade w sposób wyzej opisany.Chromatografujac na 30-krotnej ilosci tlenku gli¬ nowego o stopniu aktywnosci 1 i eluujac chlorkiem metylenu otrzymuje sie dalsza porcje czystej ergo- tamininy, a eluujac chlorkiem metylenu zawiera¬ jacym 0,5% metanolu otrzymuje sie dalsza porcje ergotaminy. Ergótaminine mozna przeprowadzic w siarczan ergotaminy, rozpuszczajac ja w podwój¬ nej ilosci lodowatego kwasu octowego i traktujac teoretycznie obliczona iloscia kwasu siarkowego w 10-krotnej ilosci metanolu i pozostawiajac do kry¬ stalizacji w temperaturze pokojowej. W ten spo¬ sób zwieksza sie odpowiednio wydajnosc czystego winianu ergotaminy.Przyklad II. Ergotamina i ergotaminina. 10,7 g (40 milimoli) bezwodnej mieszaniny (zawierajacej 40*/o kwasu 6-metylo-A8»9-ergoleno-8-karboksylo- wego, 40d/o kwasu lizergowego i 20°/o kwasu izoli¬ zergowego miesza sie z 40 ml bezwodnego dwu- metyloformamidu i do otrzymanej zawiesiny do¬ daje mieszajac 9,12 g (80 milimoli) kwasu trój- fiuorooctowegó. Otrzymany roztwór chlodzi sie do temperatury —20°C i wkrapla roztwór 10,08 g (48 milimoli) bezwodnika kwasu trójfluorooctowego w 40 mi bezwodnego acetonitrylu. Wkraplanie pro¬ wadzi sie z taka predkoscia aby temperatura mie¬ szaniny nie wzrosla powyzej —15°C i po zakoncze¬ niu wkraplania miesza sie w tej temperaturze w ciagu 10 minut, po czym dodaje 7,36 g (20 milimoli) chlorowodorku (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-5-ben- zylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2-metyloosmiowodo- ro-8H-oksazolO[3,2-a]pirolo[2,l-c]pirazyny, a nastep¬ nie wkrapla szybko 40 ml bezwodnej pirydyny tak, aby temperatura mieszaniny nie wzrosla powyzej —10°C. Po zakonczeniu wkraplania miesza sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze —10—0°C, po ozym wlewa mieszanine do 1 litra chlorku mety¬ lenu, wytrzasa iz 200 ml 2n roztworu weglanu so¬ dowego i postepuje dalej w sposób opisany w przy¬ kladzie I. Otrzymuje sie ergótaminine o barwie bialawej i o temperaturze topnienia 234°C (rozklad) i siarczan ergotaminy o barwie jasno brazowej i temperaturze topnienia 203°C (rozklad). Ergóta¬ minine przeprowadza sie W Siarczan ergotaminy w sposób opisany w przykladzie I.Przyklad III. Ergostyna. Ergostyne otrzymuje sie W sposób opisany w przykladzie Ii z 10,7 g 5 (40 milimoli) bezwodnej mieszaniny, skladajacej sie z 4Óe/o kwasu 6-metylo-A8»9-ergoleno-8-karboksy- lowego, 40e/o kwasU lizergowego i 20e/o kwasu izo¬ lizergowego, stosujac jako skladniki reakcji 9,12 g (80 milimoli) kwasu trójfluorooctowego, 10,08 g l0 (48 milimoli) bezwodnika kwasu trójfluorooctowego i 11,12 g (20 milimoli) chlorowodorku (&R, 5S, 10aS, 10bS)-2-ammo-2-etylo-5-behzylO-3,6-dWUketo^lOb- hydróksyosmit)Wodotd-8H-óksazold[3,2-a]pirolo[2,l-c] pirazyny, zawierajacego 2 mola krystaiizacyjnegb l5 dioksdiiu.Przyklad IV. Ergokrystyna. Zwiazek ten otrzymuje sie W spdfcób analogiczny do opisanegd W przykladzie 11, stosujac 10,7 g (40 milimoli) bez¬ wodnej mieszaniny zawierajacej 40% kwasu 6-rne^ 25 tyio-A8'9-ergolenó-8-karboksyiowego, 4(P/# kwasu lizergowego i 20e/ó kWasu izolizergowego oraz 9,12 g (80 milimoli) kwasu tfójfluofobctoWego, 10,08 g (48 milimoli) bezwodnika kwasu trójfluorooctowego i 9,4 g (20 hiilirholi) chlorowodorku (2R, 5S, lOaS, 25 10bS)-2-amino-5-benzyio-3,6-dWuketo-10b-hydrok- sy-2-izOpropyloosmioWddord-8H-oksazolo{3,2^a]piro- lo[z,r-e3pirazyny, zawierajacego 1 mol krystaliza- cyjnego dwumetylofofmamidti* Przyklad V. ErgoWalitia. Zwiazek ten otrzy¬ ma 'ftiiije sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II, stosujac 10,7 g (40 milimoli) bez^ Wodnej mieszaniny (zawierajacej 40% kwasu 6-me- tylo-A9'9-ergóleno-8-karboksylowego,t 40°/o kwasu lizorgowego i 20% kwasU izolizergowego oraz 9,12 g 35 (80 milimoli) kwasu trójfluorooctowego, 10,08 g (48 milimoli) bezwodnika kwasu trójfluorooctowe¬ go i 8,4 g (20 milimoli) chlorowodorku (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-2-metyló-5-izopropylo-10b-hydroksy- -3,6-dwuketoosmioWddoro-8H-oksazolo[3,2-a]pirolo 40 [2,l-c]-pirazyny.Stosujac sposoby anoliczne do opisanych w przy¬ kladach li—V, wytwarza sie ergókornine, ergókryp- tyne i ergonine.Przyklad VI. 9,10-dWuWodoroergotamina. 2,05 45 g (7,5 milimola) kwasu 9,10-dwuwodorolizergowego zawierajacego 0,2 równowaznika molowego wody miesza sie z 20 ml bezwodnego dwumetyloforma- midu i do otrzymanej zawiesiny dodaje 1,72 g (15 milimoli) kwasu trójfluorooctowego. Otrzymany 50 roztwór chlodzi sie mieszajac do temperatury —10°C i wkrapla 2,10 g {10 milimoli) bezwodnika kwasu trójfluorooctowego, dodaje 2,3 ml bezwod¬ nej pirydyny i miesza w ciagu 15 minut w tem¬ peraturze —10°C. Nastepnie chlodzi sie mieszanine 55 do temperatury —15°C, dodaje 1,84 g (5 milimoli) chlorowodorku (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-5-ben- zylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2-metyloosmiowodo- ro-8H-oksazolo[3,2-a]pirolo[2,l-c]-pirazyny i do otrzymanej zawiesiny wkrapla niezwlocznie 10 ml 60 bezwodnej pirydyny. Mieszanine pozostawia sie na okres 1 godziny w temperaturze —10—0°C, po ozym wlewa do ochlodzonego lodem wodnego roztworu amoniaku i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 500 ml chlorku metylenu. "Wyciagi organiczne laczy 65 sie, suszy nad siarczanem sodowym z dodatkiem80 563 8 wegla aktywowanego, odsacza i z przesaczu odde- stylowuje lagodnie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik. Jako pozostalosc otnzymuje sie su¬ rowa zasade w postaci piany o barwie jasnozóltej.Pozostalosc te rozpuszcza sie w 15 ml rozcienczo- 5 negó woda ocetonu, przy czym z roztworu wykry- stalizowuje bezposrednio 9,10-dwuwodoroergotami- na w postaci polyskujacych graniastoslupów o bar¬ wie jasnoz&ftej, zawierajacych aceton i wode kry- stalizacyjna. Rozpuszczalniki te usuwa sie przez 10 suszenie" ptd silnie obnizonym cisnieniem w tem¬ peraturze 80°C, otrzymujac 9,10-dwuwodoroergota- mihe o temperaturze topnienia 235°C (rozklad, [a]D28=—63° (c=0,5 w pirydynie). Badania meto¬ da chromatografii cienkowarstwowej wykazuja, ze 15 produkt ten jest czystym produktem. Z lugu po- krystalizacyjnego droga chromatografii za pomoca chlorku metylenu zawierajacego 0,5% metanolu na kolumnie zawierajacej 50-krotna ilosc tlenku gli¬ nowego ii stopniu aktywnosci, otrzymuje sie do- 20 datkowo 9,10-dwuwodoroergotamine.Przyklad VII. Ergostyna. 10,75 g (37,5 milimola) jednowodzianu kwasu d-lizergowego miesza sie z 500 ml bezwodnego acetonitrylu i otrzymana za¬ wiesine chlodzi mieszajac do temperatury —20°C, 25 po czym wkrapla szybko 15,8 g (75 milimoli) bez¬ wodnika kwasu trójfluorooctowego i otrzymany klarowny roztwór miesza w ciagu 5 minut w tem¬ peraturze —20°C i nastepnie w temperaturze —15°C dodaje do roztworu 13,9 g (25 milimoli) 30 chlorowodorku (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-2-ety- lo-5-benzyló-3,6-dwuketo-10b-hydroksypsmiowodo- ro-8H-oksazolo[3,2-a]pirolo[2,l-c]pirazyny, zawiera¬ jacego 2 mole krystalizacyjnego dioksanu. Nastep¬ nie wkrapfa sie 50 ml bezwodnej pirydyny tak, 35 aby temperatura mieszaniny nie przekroczyla—10°C 0 otrzymany klarowny roztwór pozostawia sie na okres 1 godziny w temperaturze —10—0°C. Roz¬ twór ten wlewa sie do 1 litra chlorku metylenu, dodaje 300 ml 2 n roztworu weglanu sodowego, 40 wytrzasa i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 500 ml chlorku metylenu. Polaczone wyciagi orga¬ niczne suszy sie nad siarczanem sodowym z do¬ datkiem wegla aktywowanego i: oddestylowuje la¬ godnie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie- 45 niem. Otrzymana pienista pozostalosc o barwie zólto-brazowej chromatografuje sie na 15-krotnej ilosci tlenku glinowego i 1 stopniu aktywnosci. Za pomoca chlorku metylenu eluuje sie mieszanine ergostyny i ergostyniny, rozpuszcza ja w etanolu 50 z dodatkiem malej ilosci lodowatego kwasu octo¬ wego i traktuje kwasem maleinowym w ilosci nie¬ co wiekszej od obliczonej teoretycznie. Mieszanine pozostawia sie na okres 3 dni w temperaturze po¬ kojowej, zateza pod zmniejszonym cisnieniem i od- 55 sacza. Otrzymuje sie krystaliczny dwumaleinian ergostyny o barwie bialej i o temperaturze top¬ nienia 174^175°C (rozklad), [a]D2» = +87° (c = 1, woda : etanol 1 :1). Po odparowaniu przesaczu do sucha pozostalosc wytrzasa sie z chlorkiem mety- 60 lenu i 2 n roztworem weglanu sodowego, oddziela faze organiczna, suszy i odparowuje do sucha, a nastepnie chromatografuje na tlenku glinowym o 1 stopniu aktywnosci w ilosci 30-krotnej, eluujac chlorkiem metylenu. Otrzymuje sie dodatkowa ilosc 65 ergostyny w postaci pienistego produktu o barwie zóltawej. Produkt ten przeprowadza sie w dwu¬ maleinian ergostyny w sposób opisany wyzej.Przyklad VIII. 9,10-dwuwodoroergokrystyria.Zawiesine 8,2 g (30 milimoli) kwasu 9,10-dwuwo- dorolizergowego o zawartosci 0,3 równowazników molowych wody w 200 ml bezwodnego acetonitrylu chlodzi sie do temperatury —15°C i mieszajac w temperaturze —15°C wkrapla 8,4 g (40 milimoli) bezwodnika kwasu trójfluorooctowego, po czym do otrzymanego roztworu dodaje sie 9,4 g (20 milimoli) chlorowodorku (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-5-ben- zylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2-izopropyloosmio- wodoro-8H-oksazolo [3,2-a] pirolo [2,I-c] -pirazyny i miesza w temperaturze —15°C az do otrzymania roztworu, a nastepnie dodaje 30 ml bezwodnej pi¬ rydyny. Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze —10—0°C, dodaje 20 ml wody i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc wytrzasa sie z 200 ml mie¬ szaniny chlorku metylenu z metanolem (8 :2) i 50 ml 1 n kwasu solnego, rozdziela fazy, faze orga¬ niczna przemywa dwukrotnie 50 ml 1 n roztworu kwasu solnego, laczy fazy wodne, ekstrahuje je czterokrotnie porcjami po 50 ml mieszaniny chlor¬ ku metylenu z metanolem (8 :2) i polaczone wycia¬ gi przemywa 100 ml 4 n roztworu weglanu so¬ dowego, suszy nad siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml goracego acetonu i pozostawia do krystalizacji w temperaturze 0°C. Po odsaczeniu krysztalów i wysuszeniu otrzymuje sie 9,10-dwuwodoroergo- krystyne o temperaturze topnienia 182°.C (rozklad), [alD^-530 (c=l w pirydynie).Przyklad IX. 9,10-dwuwodoroergokryptyna.Do zawiesiny 4,1 g (15 milimoli) kwasu 9,10-dwu- wodorolizergowego (zawierajacego 0,3 równowazni¬ ki molowe wody) w 120 ml bezwodnego acetoni¬ trylu wkrapla sie mieszajac w temperaturze —15°C 4,2 g (20 milimoli) bezwodnika kwasu trójfluoro¬ octowego, miesza w ciagu 1 godziny w temperatu¬ rze —15°C, a nastepnie dodaje 4,2 g (10 milimoli) chlorowodorku (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-3,6- -dwuketo-10b-hydroksy-2-izopropylo-5-/2-metylo- propylo-l/-osmiowodoro-8H-oksazolo[3;2-a]-pirolo [2,I-c]pirazyny. Po calkowitym rozpuszczeniu do¬ daje sie 15 ml bezwodnej pirydyny i miesza w cia¬ gu godziny w temperaturze —10—0°C. Nastepnie dodaje sie 10 ml 4 n roztworu weglanu sodowego i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 30°C. Pozostalosc wytrzasa sie z 100 ml mieszaniny chlorku metylenu z me¬ tanolem (8 : 2) i 20 ml 4 n roztworu weglanu so¬ dowego i rozdziela fazy. Faze organiczna przemy¬ wa sie trzykrotnie porcjami po 20 ml 4 n roztworu weglanu sodowego i polaczone fazy wodne ekstra¬ huje czterema porcjami po 50 ml mieszaniny chlor¬ ku metylenu z metanolem (8:2). Polaczone wy¬ ciagi organiczne suszy sie nad siarczanem sodowym z dodatkiem wegla aktywowanego, odsacza i prze¬ sacz odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml goracego etanolu, dodaje eteru az do zmetnienia roztworu i pozostawia do krystalizacji.Otrzymana 9,10-dwuwodoroergokryptyna topi sie9 w temperaturze 236°C (rozklad), [a]D20=-41° (c —1 w pirydynie).Przyklad X. 9,10-dwuwodoroergokornina. Do zawiesiny 4,1 g (15 milimoli) kwasu 9,10-dwuwodo- rolizergowego o zawartosci 0,3 równowaznika wodr , w 120 ml bezwodnego acetonitrylu wkrapla sie mieszajac w temperaturze —15°C 4,2 g (20 milimoli) bezwodnika kwasu trójfluorooctowego, nastepnie miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze —15°C, po czym dodaje 4,0 g (10 milimoli) chlorowodorku 1( (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-3,6-dwuketo-10b-hy- droksy-2,5-dwuizopropyloosmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a]pirolo[2,l-c]pirazyny. Do otnzymanego klarow¬ nego roztworu dodaje sie 15 ml bezwodnej piry¬ dyny, miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze —10—0°C, dodaje 10 ml 4 n roztworu weglanu so¬ dowego i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 30°C. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w 100 ml mieszaniny chlorku metylenu z metanolem (8 : 2) i 20 ml 4 n roztworu weglanu sodowego, rozdziela fazy, faize organiczna przemy¬ wa trzema porcjami po 20 ml 4 n roztworu wegla¬ nu sodowego, polaczone roztwory wodne ekstrahuje czterema porcjami po 50 ml mieszaniny chlorku mety¬ lenu z metanolem (8:2) i polaczone fazy organicz¬ ne suszy nad siarczanem sodowym z dodatkiem wegla, przesacza i przesacz odparowuje do sucha.Pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml goracego eta¬ nolu, do roztworu dodaje sie eteru az do pojawienia sie zmetnienia, po czym pozostawia do krystaliza¬ cji. Otrzymana 9,10-dwuwodoroergokornina topi sie z objawami rozkladu w temperaturze 185°C (roz¬ klad), [a]D2o=-47° (c=l w pirydynie). PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 35 1. Sposób wytwarzania zwiazków heterocyklicz¬ nych o ogólnym wzorze 1, w którym x y oznacza grupe o wzorze —CH2—CH lub —CH=C, 1^ *p \ \ oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rod¬ nik allilowy lub benzylowy, a —NH—A oznacza grupe polipeptydowa o budowie pierscieniowej typu grup polipeptydowych wystepujacych w alkaloi- 45 dach peptydowych sporyszu, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, a z x y oznacza grupe \ / \ / \ CH—CH=C, C=CH—CH lub CH—CH2— —CH, poddaje sie reakcji iz bezwodnikiem kwasu \ trójfluorooctowego w obecnosci kwasu trójfluoro¬ octowego w srodowisku obojetnego w warunkach reakcji rozpuszczalnika organicznego lub mieszani¬ ny takich rozpuszczalników, w temperaturze —20 do —10°C i otrzymany mieszany bezwodnik kwasu 10 trójfluorooctowego ze zwiazkiem o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym Rx i z x y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ize zwiazkiem o ogól¬ nym wzorze 2, w którym NH—A ma wyzej podane znaczenie, stosujac zwiazek o wzorze 2 w postaci jego soli, przy czym reakcje prowadzi sie w obec¬ nosci trzeciorzedowej zasady organicznej w srodo¬ wisku obojetnego w warunkach reakcji rozpusz¬ czalnika organicznego lub mieszaniny takich roz¬ puszczalników, w temperaturze —20 do —10°C i nastepnie w ciagu krótkiego czasu w temperatu¬ rze ponizej 0°C.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1,3—2 moli mieszanego bezwodnika kwasu trójfluo¬ rooctowego ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Rx i z x y maja znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z 1 molem soli zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym —NH—A ma zna¬ czenie podane w zastrz. 1.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze trzeciorzedowa zasade organiczna stosuje sie w du¬ zym nadmiarze.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 i 3, znamienny tym, ze jako trzeciorzedowa zasade organiczna stosuje sie pirydyne lub jej homologi.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze mieszanine reakcyjna pozostawia sie w tempera¬ turze —15—0°C na okres 15—100 minut.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o ogólnym wzorze 3 stosuje sie mie¬ szanine zawierajaca w dowolnym stosunku kwasy 1-Rj-lizergowe, 1-Rj-izolizergowe i l-Ri-6-metylo- -A8,9-ergoleno-8-karboksylowe, w których Ri ma znaczenie podane w zastrz. 1.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o ogólnym wzorze 3 stosuje sie mie¬ szanine kwasu lizergowego, izolizergowego i 6-mety- lo-A89-ergoleno-8-karboksylowego, otrzymana na drodze saprofitycznej hodowli szozepu grzyba NRRL 3080 gatunku Claviceps paspali Stevens i Hall.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sól zwiazku o ogólnym wzorze 2 stosuje sie chlorowodorek (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-5-ben- zylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2-izopropyloosmio- wodoro-8H-oksazolo[3,2-a]pirolo[2,l-c]pirazyny.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sól zwiazku o ogólnym wzorze 2 stosuje sie chlorowodorek (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-3,6- -dwuketo-10b-hydroksy-2-izopropylo-5-(2-metylo- propylo-l)-osmiowodoro-8H-oksazolo[3,2-a]pirolo [2,l-c]pirazyny.

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako. sól zwiazku o ogólnym wzorze 2 stosuje sie chlorowodorek (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-3,6- -dwuketo-1Ob-hydroksy-2,5-dwuizopropyloosmiowo- doro-8H-oksazolo-[3,2-a]Dirolo[2,l-c]pirazyny.80 563 WZÓR 1 H—NH—A WZÓP 2 WZÓR 3 Olsztynskie Zaklady Graficzne Lz. 2177/VIII (105) Cena 10 zl PL PL