PL80426B1

PL80426B1 -

Info

Publication number: PL80426B1
Application number: PL13802969A
Authority: PL
Priority date: 1968-02-26
Filing date: 1969-02-24
Publication date: 1975-08-30
Also published as: SU400096A3; SU400097A3; RO58030A; BR6906625D0

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-fenylo-2/lH/-chinazoliny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 4-fenylo-2/lH/-chi!nazoliny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, rodnik alkilowy, zawie¬ rajacy 1^5 atomów wegla, grupe alkoksylowa za¬ wierajaca 1—4 atomów wegla, grupe alkilotio za¬ wierajaca 1—4 atomów wegla, grupe hydroksylo¬ wa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, acetamidowa, trójfluorometylowa lub merkapto, a n oznacza liczbe 1 lub 2, przy czym w przypadku, gdy n oznacza 1, R inie oznacza atomu fluoru, chloru lub bromu, a w przypadku gdy n oznacza 2, obydwa podstawniki R, jednakowe lub rózne, oznaczaja rodnik alkilowy, zawierajacy 1—5 atomów wegla, grupe alkoksylowa zawierajaca 1—4 atomów we¬ gla lub atom fluoru, chloru lub bromu, RA ozna¬ cza rodnik alkilowy zawierajacy 1—5 atomów we¬ gla, grupe allilowa lub propargilowa, przy czym RA tylko wtedy oznacza grupe izopropylowa, gdy n oznacza 1 i R oznacza grupe hydroksylowa, ami¬ nowa, cyjanowa, acetamidowa lub merkapto, a R2 oznacza grupe fenylowa lub grupe o wzorze ogól¬ nym 7, w którym Y oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 ato¬ mów wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub grupe trójfluorometylowa, a Yt "oznacza atom wodoru, fluoru, chloru luib bromu, rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla lub gru¬ pe alkoksylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, przy czym Y i Y± tnie oznaczaja grupy alkoksylo- 10 15 25 30 wej, gdy R oznacza grupe hydroksylowa lub mer¬ kapto.W dalszej czesci opisu dla wiekszej przejrzystosci zwiazki o wzorze 1 omówione sa jako zwiazki o wzorach 2, 3, 5 i 9, które róznia sie jedynie miedzy soba znaczeniem podstawników, ujetym ogólnie we wzorze 1.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, R' ozna¬ cza atom fluoru, chloru lufo bromu, rodnik alkilo¬ wy zawierajacy 1—5 atomów wegla, grupe alko¬ ksylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, grupe alkilotio zawierajaca 1—4 atomów wegla, grupe nitrowa, cyjanowa, acetamidowa lufo trójfluorome¬ tylowa, n oznacza liczbe 1 lub 2, przy czym w przypadku, gdy n oznacza 1, R' nie oznacza ato¬ mu fluoru, chloru lub bromu, a w przypadku, gdy n oznacza 2, obydwa R', jednakowe lufo rózme, Ri' oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—5 ato¬ mów wegla, grupe alkoksylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla lub atom fluoru, chloru lub bromu, R' oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—5 ato¬ mów wegla, grupe allilowa lufo propairgilowa, przy czym znaczenie „rodnik alkilowy zawierajacy 1—5 atomów wegla" nie obejmuje trzeciorzedowych rodników alkilowych, w których trzeciorzedowy atom wegla jest zwiazany z atomem azotu w piers¬ cieniu i przy czym R/ tylko wówczas oznacza gru¬ pe izopropylowa, gdy n oznacza 1, a R' oznacza grupe cyjanowa lufo acetamidowa, wytwarza sie 80 42680 426 3 poddajac reakcji zwiazki o wzorze ogólnym 8, w którym R', R/, Ra i n posiadaja wyzej podane ¦ znaczenie, z karbaminianem alkilowym, w którym rodnik alkilowy zawiera jeden lub 3—5 atomów wegla, w obecnosci katalicznej ilosci kwasu Le¬ wisa.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym R± i R2 posiadaja wyzej podane zna¬ czenie oraz ich pochodne acetamidowe, wytwarza sie .redukujac zwiazki o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rym RA i R2 posiadaja wyzej podane znaczenie i tak wytworzone zwiazki o wzorze ogólnym 3 nastepnie ewentualnie przeprowadza sie w pochod¬ ne acetamidowe za pomoca srodka acetylujacego.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 5, w którym RL i n2 posiadaja wyzej podane znacze¬ nie, a G oznacza grupe hydroksylowa lub mer- kapto, wytwarza sie poddajac kwasnej hydrolizie zwiazki o wzorze ogólnym 6, w którym Ri i R2 posiadaja wyzej podane znaczenie, a J oznacza grupe alkoksylowa zawierajaca 1—4 atomów we¬ gla lub grupe alkiiotio zawierajaca 1—4 atomów wegla.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 9, w którym R2 posiada wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza trzeciorzedowy rodnik alkilowy, za¬ wierajacy 4 lub 5 atomów wegla, wytwarza sie przeprowadzajac sposobem Sandmeyera grupe ami¬ nowa w zwiazkach o wzorze ogólnym 10, w któ¬ rym R2 i R4 posiadaja wyzej podane znaczenie, w grupe cyjanowa.W ustepie dotyczacym wytwarzania zwiazków o wzorze 2 nie opisano wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, posiadajacych jako podstaw¬ niki trzeciorzedowe rodniki alkilowe, w których trzeciorzedowy atom wegla zwiazany jest bezpo¬ srednio z atomem azotu w polozeniu 1 pierscienia chinazollinonu, poniewaz opisanymi w tym ustepie sposobami wytwarzanie tych zwiazków nie prze¬ biega w sposób zadowalajacy.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogól¬ nym 2 mozna na przyklad prowadzic jak ponizej opisano.Zwiazki o wzorze ogólnym 8 poddaje sie reakcji z odpowiednimi karbamiinianami alkilowymi w obecnosci katalitycznych ilosci kwasu Lewisa, na przyklad chlorku cynkowego, w temperaturze 140°C^230°C, w ciagu 30 minut do 20 godzin. Re¬ akcje mozna prowadzic w obecnosci organicznego rozpuszczalnika obojetnego w warunkach reakcji, na przyklad o-idwuchlorobenzenu lub tez bez roz¬ puszczalnika, przy czym w ostatnim przypadku nadmiar karbaminianu stosuje sie jako rozpuszczal¬ nik. Po zakonczeniu reakcji oziebia sie mieszanine reakcyjna do temperatury otoczenia i zadaje mie¬ szanina skladajaca sie z organicznego rozpuszczal¬ nika obojetnego w warunkach reakcji, na przy¬ klad chlorku metylenu i wody. Po oddzieleniu, wy¬ suszeniu i odparowaniu warstwy organicznej otrzy¬ muje sie po przekrystalizowaniu czyste zwiazki o wzorze ogólnym 2.W przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym atom azotu w pierscieniu w polozeniu 1 pierscienia ohinazolinonu podstawio¬ ny jest rozgalezionym rodnikiem alkilowym i roz- 10 15 20 25 40 50 55 60 65 galezienie 'rozpoczyna sie przy weglu zwiazanym z atomem azotu, na przyklad grupa izopropylowa luib drugorzedowa butylowa, wtedy korzystnie sto¬ suje sie wyzej opisany sposób, poniewaz uzyskuje sie lepsze wydajnosci.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 3 mozna prowadzic jak opisano ponizej: Zwiazki o wzorze ogólnym 4 rozpuszcza sie ko¬ rzystnie w organicznym rozpuszczalniku obojetnym w warunkach reakcji, na przyklad w etanolu i ogrzewa do wrzenia wytworzony roztwór. Po do¬ daniu metalu, na przyklad zelaza (opilki zelazne), wkffiapla sie w temperaturze wrzenia kwas mine¬ ralny, na przyklad kwas solny. Wytworzone w ten sposób zwiazki o wzorze ogólnym 3 wyodrebnia sie nastepnie w znany sposób przez odparowanie mieszaniny reakcyjnej, rozpuszczenie pozostalosci w rozpuszczalniku organicznym obojetnym w wa¬ runkach -reakcji, na przyklad w octanie etylu, kwasna ekstrakcje, zaikalizowarnie ekstraktu itp. i oczyszcza w znany sposób; na przyklad za po¬ moca krystalizacji. Takwytworzone zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 3 mozna nastepnie ewentualnie roz¬ puscic w odpowiednim rozpuszczalniku organicz¬ nym, na przyklad w pirydynie, przeprowadzic dzia¬ laniem odpowiedniego srodka acetylujacego, na przyklad bezwodnika kwasu octowego w odpowied¬ nie pochodne acetamidowe, które na przyklad mozna wyodrebnic fcrzez odparowanie mieszaniiny reakcyjnej i oczyscic przez przeksrystalizowanie na przyklad z octanem etylu.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 5 mozna prowadzic jak to ponizej opisano: Zwiazki o wzorze ogólnym 6 ogrzewa sie z wod¬ nym .roztworem kwasu bromowodorowego lub (roz¬ tworem bromowodorku w kwasie octowym do tem¬ peratury 60°C^110°C, zwlaszcza do temperatury wrzenia. Po zakonczeniu reakcji alkalizuje sie mie¬ szanine reakcyjna przez dodanie odpowiedniego czynnika alkalicznego1, na przyklad wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje za po¬ moca odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego obojetnego w warunkach reakcji, na przyklad octa¬ nu etylu. Wyekstrahowane zwiazki o wzorze ogól¬ nym 5 wyodrebnia sie nastepnie przez odparowa¬ nie irozpuszczalnika i oczyszcza za pomoca krysta¬ lizacji.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogól¬ nym 9 mozna prowadzic jak ponizej opisano: ZWiazki o wzorze ogólnym 10 rozpuszcza sie lub zawiesza w kwasnym srodowisku, na przyklad w wodnym roztworze chlorowodoru i tak wytwo¬ rzony roztwór lub zawiesine zadaje wodnym roz¬ tworem azotynu metalu alkalicznego, zwlaszcza roz¬ tworem azotynu sodowego. Wytworzony roztwór odpowiedniej soli dwuazoniowej zadaje sie nastep¬ nie wodnym roztworem cyjanku metalu alkalicz¬ nego, zwlaszcza cyjanku sodowego, jak równiez cy¬ jankiem miedzi i ogrzewa do temperartury 90°C— lOO^C.Tak wytworzone zwiazki o wzorze ogólnym 9 wyodrebnia sie* nastepnie z mieszaniny reakcyjnej w znany sposób, na przyklad za pomoca ekstrakcji chloroformem i oczyszcza w znany sposób, na przy-5 klad za pomoca krystalizacji, ma przyklad z eta¬ nolu/eteru etylowego.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 10 stanowia czesc zwiazków o wzorze ogólnym 3 i mozna je wytworzyc w spo¬ sób analogiczny.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadajace jako podstawniki trzeciorzedowe grupy alkilowe otrzy¬ muje sie korzystnie nastepujaco.Zwiazki o wzorze ogólnym 12, w którym R', n, R2 i R4 posiadaja wyzej podane znaczenie, poddaje sie ireakcji z amoniakiem, korzystnie w autoklawie w bezwodnym srodowisku w temperaturze 1009C— 200°C, zwlaszcza 110°C—150QC i pod podwyzszonym cisnieniem. Reakcje prowadza sie korzystnie w obec¬ nosci katalizatora, na przyklad kwasu Lewisa, jak chlorek cynkowy, w amoniaku jako rozpuszczalni¬ ku, przy czym mozna stosowac dodatkowo dioksan.Tak wytworzone zwiazki o wzorze ogólnym 11, w którym R', n, R2 i R4 posiadaja wyzej podane znaczenie, korzystnie rozpuszcza sie w organicz¬ nym rozpuszczalniku obojetnym w warunkach re¬ akcji, na przyklad w aromatycznym weglowodorze, jak benzen, toulen itp., zwlaszcza jednak w benze¬ nie i tak wytworzony roztwór zadaje ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, jak trójetylo- arnina, w temperaturze .O^C—50°C, zwlaszcza 10°C— 30°C, iroztworem fosgenu w tym samym lub w in¬ nym organicznym irozpuszczalniku obojetnym w wa¬ runkach reakcji. Korzystne jest stosowanie nad¬ miaru fosgenu. Tak wytworzone zwiazki o wzorze ogólnym 1, podstawione w polozeniu 1 trzeciorze¬ dowymi rodnikami alkilowymi, mozna nastepnie wyodrebnic i oczyscic w znany sposób.Zwiazki o wzorze ogólnym 12, stosowane jako produkty wyjsciowe, mozna wytworzyc tak jak zwiazki o wzorze ogólnym 8. Stosowane jako pro¬ dukty wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 8 albo sa znane albo tez mozna je wytworzyc w znany sposób. Jezeli nalezy wytworzyc zwiazki o wzorze ogólnym 8, posiadajace przy weglu 5 jako podstaw¬ niki grupe nitrowa, lub trójfluorometylowa, ko¬ rzystnie poddaje sie reakcji odpowiedni 5-/nitro- lub .trójfluorometylo/-2-chloro-benzofenon z odpo¬ wiednia amina w obecnosci odpowiedniego katali¬ zatora, na przyklad mieszaniny miedzi i chlorku miedzi. Jezeli wytwarza sie zwiazek o wzorze 8, w którym grupa aminowa jest podstawiona rozga¬ lezionym rodnikiem alkilowym, przy czym rozga¬ lezienie rozpoczyna sie przy atomie wegla zwiaza¬ nym z atomem azotu, zwlaszcza grupa izopropylo- wa, korzystne jest zastosowanie reakcji odpowied¬ niego o-aminobenzofanonu z drugorzedowym brom¬ kiem lub jodkiem alkilowym.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 4 lub 6 mozna wytworzyc z od¬ powiednich produktów wyjsciowych, stosujac spo¬ sób opisany dla zwiazków o wzorze 2, przy czym nalezy uwzglednic, ze sposób ten dotyczy w szcze¬ gólnosci wytwarzania produktów koncowych pod¬ stawionych w polozeniu 1 rozgalezionymi rodnika¬ mi alkilowymi (drugorzedowymi rodnikami alkilo¬ wymi). Zwiazki o wzorach ogólnych 4 luib 6 pod¬ stawione w polozeniu 1 trzeciorzedowymi rodnika- 426 6 mi alkilowymi mozna wytworzyc sposobem opisa¬ nym dla odpowiednich podstawionych zwiazków o wzorze ogólnym 1.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytworzone spo- 5 sobem wedlug wynalazku posiadaja korzystne wlas¬ ciwosci farmakologiczne. Zwiazki te posiadaja zwlaszcza, jak to wynika z testu obrzeku wywo¬ lanego karagenina u szczura, korzystne dzialanie przeciwzapalne. Dawka dzienna powinna wynosic io 10—1000 mg, podawanych korzystnie w kilku i(2—4) dawkach w ciagu dnia, zawierajacych 3—500 mg lub w postaci o przedluzonym dzialaniu. Zwiazki o wzorze ogólnym 1, posiadaja ponadto dzialanie przeciwbólowe lub przeciwgoraczkowe i antybrady- 15 kininowe. Dawki w celu uzyskania dzialania prze¬ ciwbólowego lub przeciwgoraczkowego odpowiadaja dawkom stosowanym w celu uzyskania dzialania przeciwzapalnego.Szczególnie korzystne jako srodki przeciwzapalne 20 okazaly sie na podstawie powyzszego testu zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza grupe metylowa, etylowa, izopropylowa, trzeciorzedowa butylowa, allilowa lub propargilowa, zwlaszcza jednak etylowa, izopropylowa i trzeciorzedowa bu- 25 tylowa, zwlaszcza izopropylowa i R2 oznacza nie- podstawiona grupe fenylowa. Gdy R, Y lub Yt . oznaczaja grupe alkilowa, powinna ona zawierac zwlaszcza 1—3 atomów wegla i, jezeli R, Y lub Yt oznaczaja grupe alkoksylowa, powinna ona zawie- 30 rac zwlaszcza 1 lub 2 atomy wegla. Gdy R ozna¬ cza grupe alkilotio powinna ona zawierac zwlasz¬ cza 1 lub 2 atomy wegla. Korzystne dzialanie wy¬ kazuja jednak równiez zwiazki, w których n ozna¬ cza 2, zwiazki w których n oznacza 1, R oznacza 35 grupe alkilowa, alkoksylowa, tioalkilowa lub trój- fluorometylowa, jak równiez w których R oznacza grupe hydroksylowa, aminowa, cyjanowa, nitrowa (zwlaszcza gdy B.± oznacza grupe trzeciorzedowa butylowa), acetamidowa lub merkapto. 40 Zwiazki wytworzone sposobem wedlug . wynalaz¬ ku oraz ich sole moga byc stosowane jako leki jako takie, lub tez w odpowiednich postaciach le¬ ków dla stosowania doustnego lub pozajelitowego.Celem wytworzenia odpowiednich postaci leków 45 zwiazki te przerabia sie z nieorganicznymi lub organicznymi, farmakologicznie obojetnymi, srod¬ kami pomocniczymi.Jako srodki pomocnicze stosuje sie na przyklad do tabletek i drazetek: cukier mleczny, skrobie, 50 talk, kwas stearynowy itp. do syropów cukier trzci¬ nowy, cukier inwertowany, -roztwory glukozy i in¬ ne, do preparatów do zastrzyków: wode, alkohole, gliceryne, oleje roslinne itp.Ponadto preparaty moga zawierac odpowiednie 55 srodki konserwujace, stabilizujace, powierzchniowo czynne, ulatwiajace rozpuszczanie, slodzace, bar¬ wiace, aromatyzujace itp. Kazdy z powyzej wy- . mienionych farmakologicznie czynnych zwiazków mozna podawac, na przyklad, dla stosowania do- 60 ustnego w postaci tabletek o nastepujacym skla¬ dzie: 1—(3% srodka wiazacego i(na przyklad traga- kantu), 3^10% skrobii, 2-HlO% talku, 0,25—1% stearynianu magnezowego, odpowiedniej ilosci sub¬ stancji czynnych i do 100% substancji wypelnia- 60 jacej, na przyklad laktozy.80 426 8 W ponizszych przykladach, objasniajacych blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajacych jed¬ nak jego zakresu w zadnej mierze, wszystkie dane temperaturowe sa korygowane i podane w stop¬ niach Celsjusza.Przyklad I. 6-amino^l-izopropylo-4-fenylo- -2/liH/-chinazolinon. a) 5-Nitro-2-izopropyloaminobenzofenon. Miesza¬ nine 15 g 5-mitro-2-chloróbenzofenonu, 700 mg sproszkowanej miedzi, 700 mg chlorku miedzi, 15 ml etanolu i 15 ml cieklej izopropyloaminy ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Wytworzona mase krystaliczna odsacza sie, rozpuszcza w 200 ml chlorku metyle¬ nu, zadaje weglem drzewnym i saczy. Przesacz od¬ parowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc krystalizuje z etanolu, przy czym otrzymuje sie 5-ni1xo-2-izopropyloamiindbenzofenon w postaci zóltych pryzmatów o temperaturze top¬ nienia 155°C. b) 6-Nitro-l-izopropylo-4-fenylo-2/lH/-chinazoli- nom. Mieszanine 37 g 5-ni»tro^2-izopropyloamino- benzofenonu, 40 g uretanu i 1,5 g chlorku cynku ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 160°C—200°C (temperatura lazni olejowej), nastep¬ nie oziebia sie do temperatury pokojowej i zadaje 200 ml chlorku metylenu. Wytworzona mieszanine saczy sie i przesacz ekstrahuje dwukrotnie po 100 ml wody. Warstwe organiczna suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z octanu etylu otrzymuje sie 6-nitro-l- -izopropylo-4-fenylo-2/lH/-chinazolinon w postaci zóltych pryzmatów o temperaturze topnienia 190°C— 192°C. c) 6-Amino-l-izopropylo-4-fenylo-2^1H/-chinazo- linon. Roztwór 12 g 6-nitro-l-izopropylo-4-fenylo- -2/lH/-chinazolinonu w 240 ml goracego etanolu ogrzewa sie do wrzenia i zadaje, mieszajac, 80 ml wody i nastepnie 16 g opfilków zelaza. Po tym ^wkrapla sie, mieszajac roztwór, wytworzony z 80 ml etanolu, 20 mlwody i 4 ml 2n kwasu solnego, w ciagu 40 minut. Wytworzona mieszanine ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, ido goracego roztworu dodaje 4 ml 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, saczy i, celem mozliwie zupelnego usuniecia etanolu, od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po doda¬ niu 100 ml octanu etylu ekstrahuje sie warstwe organiczna trzykrotnie po 50 ml rozcienczonego kwasu solnego. Polaczone warstwy wodne alkali- zuje sie wodnym roztworem wodorotlenku sodo¬ wego i ekstrahuje dwukrotnie po 100 ml chlorku metylenu. Polaczone warstwy organiczne suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym, saczy i od¬ parowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Po przekrystalizowaniu pozostalosci z octanu etylu otrzymuje sie 6-amino-l-izopropylo-4-fenylo-2/lH/- -chinazolinon w postaci zóltych pryzmatów o tem¬ peraturze topnienia 210°C—215°C.Przyklad II. 6-Acetamido-l^izopropylo-4-feny- lo-2/lH/-chinazolinon. Roztwór 2,65 g 6-amino-l- -izopropylo-4-fenylo-2/lH/-chinazolinonu (wytwo¬ rzonego sposobem opisanym w przykladzie VI) w 25 ml pirydyny i 25 ml bezwodnika kwasu octo¬ wego ogrzewa sie w ciagu 3 1/2 godziny w tem¬ peraturze 70°C. Wytworzony klarowny roztwór od¬ parowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc przekrystalizowuje z octanu ety- 5 lu, otrzymujac 6-acetamido-l-izopropylo-4-fenylo- -2/lH/-chinazol1inon w postaci zóltych pryzmatów o temperaturze topnienia 278°C^280°C.Przyklad III. l-Izopropylo-7-hydroksy-4-feny- lo-2/lH/-chiinazolinon. 10 a) 4-Metoksy-2-izopropyloaminobenzofenon. Mie¬ szanine 9 g 2^amino-4-metoksy1benzofenonu, 15 g bezwodnego weglanu potasowego i 40 ml 2-jodo- propanu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 dni. Po oziebieniu mieszaniny 15 reakcyjnej rozciencza sie ja 200 ml benzenu i prze¬ mywa po dwa razy woda i kwasem solnym.Warstwe organiczna oddziela sie, suszy nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym i, celem mozliwie zupelnego usuniecia benzenu, odparowuje pod 20 zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany olej rozpusz¬ cza sie w okolo 10 ml chlorku metylenu i chroma- tografuje na kolumnie (okolo 400 g tlenku glino¬ wego), stosujac jako eluent chlorek metylenu.Pierwsza frakcje odparowuje sie pod zmniejszo- 25 nym cisnieniem, celem usuniecia chlorku metylenu, przy czym otrzymuje sie 4-metoksy-2-izopropylo- aminobsnzofenon w postaci oleju. b) 1-Izopropylo-7-metoksy-4-fenylo-i2/lH/-china- zolinon. Mieszanine 5,9 g 4-metoksy-2-izopropyló- so aminobenzofenonu (wytworzonego sposobem opisa¬ nym w przykladzie III), 20 g uretanu i 1,2 g chlorku cynkowego ogrzewa sie w Ciagu 40 minut w temperaturze 200X2—h2i15°C. Nastepnie dodaje sie okolo 10 g uretanu i 600 mg chlorku cynkowego 35 i ponownie ogrzewa w ciagu godziny w tempera¬ turze 200°C—215°C. Wytworzona mieszanine oziebia sie do temperatury okolo 100°C i rozciencza chlo¬ roformem; nastepnie saczy sie i przesacz przemy¬ wa woda, a nastepnie wodnym roztworem soli; 40 oddziela sie warstwe organiczna, suszy nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym i, celem mozliwie zupelnego usuniecia chloroformu, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac oleista pozo¬ stalosc, która rozpuszcza sie w malej ilosci (okolo 45 10 ml) chlorku metylenu. Po rozcienczeniu okolo 40 ml octanu etylu i odparowaniu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymuje sie l-dzopropylo-7-nie- toksy-2/lH/-chinazolinon o temperaturze topnienia 133°C—137°C. 50 c) l-Izopropylo-7-hydroksy-4-fenylo-2/lH/-china- zolinon. Mieszanine 1 g l-izopropylo-7-metoksy-4- -fenylo-2/lH/-chinazolinonu i 5 ml 48% kwasu bromowodorowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin, nastepnie 55 rozciencza sie 100 ml wody, alkalizuje do pH=10 2n wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje dwukrotnie po 50 ml octanu etylu, celem usuniecia nie kwasnych produktów; oddzie¬ la sie warstwe wodna, zadaje 2n kwasem solnym 60 i odsacza wytracony osad. Po przekrystalizowaniu otrzymuje sie 7-hydroksy-l-izopropylo-4-fenylo- -2/lH/-chinazolinom o temperaturze topnienia 266°C—267°C.Przyklad IV. l-Etvlo-6-merkapto-4-fenylo- 65 2/lH/-chinazolinon.80 426 9 10 a) 6-Me1ylofóo-4-fenyIo-2/lH/-chinazolinon. Mie¬ szanine 5,5 g ^-metylotio-2-aminobenzofenonu i 4 g mocznika ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w tempe¬ raturze 180°C-h200°C, stala pozostalosc zadaje sie 100 ml 50% wodnego -roztworu etanolu i saczy, otrzymujac 6-metylotio-4-fenylo-2/lH/-chinazolinon o temperaturze topnienia 219°C—221°C. b) 6-Metylotio^l-etylo-4-fenylo-2/lH/-chinazoli non. 1 g wodorku sodowego (50% zawiesina w ole¬ ju mineralnym) dodaje sie w temperaturze otocze¬ nia do .roztworu 5 g 6-metylotio-4-fenylo-2/lH/- -chinazolinonu w 100 ml dwuetyioacetamidu. Wy¬ tworzona mieszanine, zawierajaca pochodna sodo¬ wa 6-metylotio-4-fenylo-2/lH/-chinazolinonu, mie¬ sza sie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojo¬ wej, po czym zadaje 10 ml jodku etylu; nastepnie miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze po¬ kojowej i, celem doprowadzenia reakcji do konca, ogrzewa w ciagu 30 minut w temperaturze 60°C.Mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, przy czym usuwa sie w znacznym stop¬ niu rozpuszczalnik i nastepnie przenosi sie pozo¬ stalosc na 100 g lodu, po czym sie saczy, osad lozpuszcza w 50 ml chlorku metylenu i otrzymany roztwór suszy nad siarczanem sodowym. Po odpa¬ rowaniu pod zmniejszonym cisnieniem i przekry¬ stalizowaniu oleistej pozostalosci z etanolu/eteru etylowego (1:1), otrzymuje sie 6-metylotio-l-etyilo- -4^fenylo-2/lH/-chinazolinon o temperaturze top¬ nienia 150^—15rC. c) l-Etylo-6-merkapto-4-fenylo-2/lH/-chmazoli- non. Mieszanine 3 g 6-metyilotio-il-etylo-4-fenylo- -2/lH/-chinazolinpinu i 25 ml 48% kwasu bromo- wodorowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 dni; nastepnie zobojetnia sie 2n wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje dwukrotnie po 100 ml octanu etylu, laczy warstwy organiczne, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, saczy i zageszcza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Fo przekrystalizowaniu pozo¬ stalosci z octanu etylu otrzymuje sie l-etylo-6- -merkapto-4-fenylo-2/lH/-chinazolinon o tempera¬ turze topnienia 200°C—204°C.P r zy k l a d V. l-Etylo-4-fenylo-6-trójiluorome- tylo-2/lH/-chinazolinon. a) 5 - Trójfluorometyio- 2 - etyloamdnobenzofenon, Mieszanine 10 g 5-trójfluorometylo-2-chlorobenzo- fenonu, 500 mg sproszkowanej miedzi, 500 mg chlorku miedzi i 100 ml cieklej etyloaminy ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w autoklawie w temperatu¬ rze 130°C—140°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna zadaje sie 200 ml octanu etylu i ekstrahuje dwu¬ krotnie woda, oddziela warstwe organiczna, su¬ szy nad bezwodnym siarczanem sodowym, saczy krotnie woda, oddziela warstwe organiczna, su¬ cha. Pozostalosc ogrzewa sie w 20 ml dioksanu i 30 ml 6n kwasu solnego, wytworzony roztwór alkalizuje wodorotlenkiem sodowym i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylu. Po¬ laczone warstwy organiczne suszy sie nad bezwod¬ nym siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem do sucha. Po przekrystalizowa¬ niu pozostalosci z etanolu otrzymuje sie 5-trójfluo- rometylo-2-etyloaminobenzofenon w postaci zóltych pryzmatów o temperaturze topnienia 78°C—80°C. b) l-Etylo-4-fenylo-6-trójfluorometyló-2/lH/-chi- nazolinon. Mieszanine 6,5 g trójfluorometylo-2-ety- loaminobenzofenonu, 1,7 g karbaminianu metylu lub 2,2 g kartoaminianu propylu i 20 mg chlorku 5 cynkowego ogrzewa sie w ciagu 20 godzin w tem¬ peraturze 140°C—150°C (temperatura lazni olejo¬ wej), nastepnie oziebia do temperatury pokojowej i zadaje iK)0 ml mieszaniny chlorku metylenu i wo¬ dy (1:1), oddziela warstwe organiczna, suszy nad io bezwodnym siarczanem sodowym, saczy i odparo¬ wuje rozpuszczalnik.Po przekrystalizowaniu pozostalosci z eteru ety¬ lowego otrzymuje sie l-etylo-4-fenylo-6-trójfluoro- metylo-2/lH/-chinazolinon w postaci zóltych pryz- 15 matów sublimujacych w temperaturze 180*0.Przyfclad VI. 1-III-Rzed. butylo-6-cyjano-4-fe- nylo-2/lH/-chinazolinon. ? a) 5-Nitroj2-M-rzed. ibutyloaminobenzofenon. Do roztworu 20 g 2-chloro-5-nitroibenzofenonu, 20 ml 20 etanolu i 30 ml trzeciorzedowej butyloaminy do¬ daje sie 1,5 g sproszkowanej miedzi i 15 g chlorku miedzi. Wytworzona mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszajac w ciagu 5 dni, odsacza wytracony krystaliczny produkt 25 i przemywa etanolem, otrzymujac 5-nitro-2-III- -rzed. butyloamino-ibenzofenon w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 157^C—158°C. b) Imina '5-nitro-2^III-rzed. butyloaminobenzofe- nonu. Mieszanine 2 g 5-nitro-2-IlI-rzed. butylo- 30 aminobenzofenonu, 15 ml bezwodnego amoniaku (o niskiej zawartosci wilgoci) i 20 mg chlorku cyn¬ kowego ogrzewa sie w ciagu 3 dni w autoklawie w temperaturze 110°C-^120PC, odparowuje nadmiar amoniaku i pozostalosc przekrystalizowuje z eta- 36 nolu, otrzymujac imine 5Hnitro-2-HI-rzed. butylo- aminobenzofenonu w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 14(FC. c) 1-III-Rzed. butylo-6-nitro-4-fenylo-2/lH/-chi- nazolinon. Do roztworu 1,3 g iminy 5-nitro-2-III- 40 -rzed. butyloaminobenzofenonu i 5 ml trójetyloami- ny w 30 ml benzenu dodaje sie 25 ml 12% roz¬ tworu fosgenu w benzenie w temperaturze 5°C— 20°C. Wytworzony roztwór pozostawia sie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej i nastepnie « odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozdziela sie pomiedzy ciekly uklad zlozony z 50 ml 0,5n wodnego roztworu weglanu sodowego i 50 ml chlorku metylenu, po czym eks¬ trahuje sie dalej wodna warstwe 30 ml chlorku bo metylenu. Polaczone roztwory w chlorku metylenu suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym, odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc przekrystalizowuje z octanu etylu, otrzymujac 1-III-rzed. butylo-6-nitro-4-fenylo- 2/ 55 /lH/-chinazolinon w postaci swiecacych zóltych igiel o temperaturze topnienia 206°C. d) 1-III-Rzed. butylo-6-amino-4-fenylo-2/lH/-chi- nazolinon. Roztwór 12,4 g 6-nitro-l-III-rzed. buty- lo-4-fenylo-2/lH/-chinazolinonu, rozpuszczonego w oo 240 ml goracego etanolu, ogrzewa sie do wrzenio - i zadaje, mieszajac, 80 ml wody, a nastepnie 16 g opilków zelaznych. Po tym wkrapla sie, mieszajac, roztwór, sporzadzony z 80 ml etanolu, 20 ml wody i 4 ml 2n kwasu solnego w ciagu 40 minut. Wy- 65 tworzona mieszanine ogrzewa sie w ciagu 3 godzin80 426 11 12 pod chlodnica zwrotna, dodaje do .goracego roz¬ tworu 4 ml 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, saczy i, celem mozliwie zupelnego usu¬ niecia etanolu, odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Po dodaniu 100 ml octanu etylu ekstra¬ huje sie warstwe organiczna trzykrotnie po 50 ml rozcienczonego kwasu solnego. Polaczone warstwy wodne alkalizuje sie wodnym roztworem wodoro¬ tlenku sodowego i ekstrahuje dwukrotnie po 100 ml chlorku metylenu. Polaczone warstwy organiczne suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym, saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Po przekrystalizowaniu pozostalosci z octanu etylu otrzymuje sie 6-amino-l-I'II-rzed. butylo-4-fenylo- -2/lH/-dhinazoliinon. e) 1-HI-Rzed. butylo-6-cyjano-4-fenylo-2/lH/-chi- nazolinon. Mieszanine 5 g 6-amino^l-III-rzed. bu- tylo-4-fenylo-2/ilH/-chinazoli!noinu i rozcienczonego kwasu solnego dwuazuje sie w temperaturze 0qC— 5°C za pomoca 15 ml In wodnego roztworu azotynu sodowego. Wytworzony roztwór dodaje sie natych¬ miast do roztworu 12 g cyjanku sodowego i 22 g cyjanku miedzi w 500 ml wody w temperaturze otoczenia i nastepnie ogrzewa w ciagu 45 minut w temperaturze 90°C—I1009C (laznia wodna). Wy¬ tworzona mieszanine oziejbia sie do temperatury otoczenia, dodaje 200 ml chloroformu i odsacza nierozpuszczalny osad, oddziela warstwe organicz¬ na i ekstrahuje raz 100 mil In kwasu solnego i raz 50 ml rozcienczonego wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego. Warstwe organiczna suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym, saczy i od¬ parowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Surowy produkt reakcji rozpuszcza sie w chlorku metylenu i oczyszcza saczac przez krótka kolumne z tlenkiem glinu. Przesacz odparowuje sie a po¬ zostalosc przekrystalizowuje z etanolu/eteru etylo¬ wego (1:1), otrzymujac 1-III-rzed. butylo-6-cyjano- -4-fenylo-2/lH/-chinazolinon.Przyklad VII. Postepujac w wyzej opisany sposób i stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe we wlasciwych ilosciach otrzymuje sie równiez na¬ stepujace zwiazki: a) l,7-dwumetylo-4-/4-metoksyfenylo/-2/lH/chi- nazolinon o temperaturze topnienia 150oC^152oC, b) l,7-dwumetylo-4-/3-trójfluorometylofenylo/-2/ /lH/-ohinazo;linon o temperaturze topnienia 180°C— 183 c) l,7-dwu'metylo-4-/4-metylofenylo/-2/ilH/-china- zolinon o temperaturze topnienia 153°C—155°C, d) l,7-dwumetylo-4-/4-fluorofenylo/-2/ilH/-china- zolinon o temperaturze topnienia 243°C—246°C, e) l,7-dwumetylo-4-/3,4-dwuchlorofenylo/-2/ilH/- -chinazolinon o temperaturze topnienia 219°C— 222°C, f) l-allilo-7-metylo-4-fenylo-2/lH/-chinazolinon o temperaturze .topnienia 1550C^157°C. PL PL PL

Claims

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-fe-% nylo-2/lHAchiinazoliny o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, rodnik alkilowy zawierajacy 1—5 atomów wegla, grupe alkoksylowa zawierajaca 1—4 atomów we¬ gla, grupe alkilotio zawierajaca 1—4 atomów we¬ gla, grupe hydroksylowa, nitrowa, aminowa, cyja¬ nowa, acetamidowa, trójfluorometylowa lub mer¬ kapto, a n oznacza liczbe 1 lub 2, przy czym 5 w przypadku 'gdy n oznacza 1, R nie oznacza ato¬ mu fluoru, chloru lub bromu, a w przypadku gdy n oznacza 2, oba podstawniki R, jednakowe lub rózne, oznaczaja rodnik alkilowy zawierajacy 1—5 atomów wegla, grupe alkoksylowa zawierajaca 1—4 10 atomów wegla lub atom fluoru, chloru lub bromu, Ri oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—5 ato¬ mów wegla, grupe allilowa lub propargilowa, przy czym RA tylko wtedy oznacza grupe izopropylowa, gdy n = 1 i R oznacza grupe hydroksylowa, ami- 15 nowa, cyjanowa, acetamidowa lub merkapto, a R^ oznacza grupe fenylowa lub grupe o wzorze ogól¬ nym 7, w którym Y oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 ato¬ mów wegla, grupe alkoksylowa zawierajaca 1—4 20 atomów wegla lub grupe trójfluorometylowa, a Yt oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu,, rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla lub grupe alkoksylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, przy czym Y i Y± nie oznaczaja grupy alko- 25 ksylowej gdy R oznacza grupe hydroksylowa lub merkapto, znamienny tym, ze w przypadku wy¬ twarzania zwiazków o wzorze ogólnytm 2, w któ¬ rym R2 ma wyzej podane znaczenie, R oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, rodnik alkilowy 30 zawierajacy 1—5 atomów wegla, grupe alkoksylo¬ wa zawierajaca 1—4 atomów wegla, grupe alkilo¬ tio zawierajaca 1—4 atomów wegla, grupe nitrowa, cyjanowa, acetamidowa lub trójfluorometylowa, a n oznacza liczbe 1 lub 2, przy czym w przypadku 35 gdy n oznacza 1, R' nie oznacza atomu fluoru, chloru lub bromu i w przypadku gdy n oznacza 2 oba podstawniki R, jednakowe lub rózne, oznacza¬ ja rodnik alkilowy zawierajacy 1^5 atomów we¬ gla, grupe alkoksylowa zawierajaca; 1—4 atomów 40 wegla lub atom fluoru, chloru lub bromu, Rt ozna¬ cza rodnik alkilowy zawierajacy 1—5 atomów we¬ gla, grupe allilowa lub propargilowa, przy czym znaczenie „rodnik alkilowy zawierajacy 1—5 ato¬ mów wegla" nie obejmuje trzeciorzedowych rod- 45 ników alkilowych, w których trzeciorzedowy atom wegla zwiazany jest z atomem azotu w pierscieniu i przy czym R\ tylko wówczas oznacza grupe izo¬ propylowa, gdy n oznacza 1, a R' oznacza grupe cyjanowa lub acetamidowa, zwiazki o wzorze ogól- 50 nym 8, w którym R, Rlf R2 i n posiadaja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z karbami- nianem alkilowym, w którym rodnik alkilowy za¬ wiera jeden lub 3—5 atomów wegla, w obecnosci katalitycznej ilosci kwasu Lewisa, a w przypadku 55 wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym Rx i R2 posiadaja wyzej podane znaczenie, oraz ich pochodnych acetamlidowych, redukuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 4, w którym Rt i R2 posiadaja wyzej podane znaczenie i tak wytwo- 60 rzone zwiazki o wzorze ogólnym 3 przeprowadza sie nastepnie ewentualnie w pochodne acetamido- we za pomoca srodka acetylujacego lub w przy¬ padku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 5,, w którym Rt i R2 posiadaja wyzej podane zna- 65 czenie, a G oznacza grupe hydroksylowa lub mer-80426 13 14 kapto, poddaje sie kwasnej hydrolizie zwiazki o wzorze ogólnym 6, w którym Rx i R2 posiadaja wyzej podane znacznie, a J oznacza grupe alko- ksylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla lub grupe alkilotio zawierajaca 1—4 atomów wegla, a w przy¬ padku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 9, w którym R2 posiada wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza trzeciorzedowy rodnik alkilowy zawieraja¬ cy 4 lub 5 atomów wegla, przeprowadza sie grupe aminowa w zwiazku o wzorze ogólnym 10, w któ¬ rym R2 i R4 posiadaja powyzej podane znaczenie, metoda Sandmeyera w grupe cyjanowa.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje zwiazków o wzorze ogólnym 4 prowadzi sie za pomoca kwasu solnego i zelaza.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze acetylowanie zwiazków o wzorze ogólnym 3 pro¬ wadzi sie za pomoca bezwodnika kwasu octowego w obecnosci pirydyny.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze kwasna hydrolize zwiazków o wzorze ogólnym 6 prowadzi sie za pomoca wodnego roztworu bromo- 10 15 wodoru lub roztworu bromowodoru w kwasie octo¬ wym.

5. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamieny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-amino-l-izopropy- lo-4-fenylo-!2/lH/-€hinazoli:nonu redukuje sie 6-ni- tro-il-izopropylo-4-fenylo-2/lH/-chinazolinon.

6. Sposób wedlug zastrz. 1 i 3, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-acetamido-l-izopro- pyio-4-fenylo-2/:lH/-chinazolinonu 6-amino-l-dzo- propylo-4-feny!lo-2/lH/-ichinazoliiion poddaje sie re¬ akcji z bezwodnikiem kwasu octowego.

7. Sposób wedlug zastrz. 1 i 4, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7-hydróksy-l-izopro- pylo-4-fenylo-2/ilH/-chiinazolinonu hydrolizuje sie 1-izopropylo-7-metoksy-4-fenylo-2/[lH/-chinazolin za pomoca wodnego roztworu kwasu bromowodoro¬ wego.

8. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-etylo-6-merkapto- -4-fenylo-2/ilH/-chinazolinonu hydrolizuje sie 6- -metylotio-l-etylo-4-fenylo-2/lH/-ohiinazoliiion za pomoca wodnego roztworu kwasu bromowodoro- wego. WZÓR 1 WZÓR 2 WZÓR 3 WZÓR A WZÓR 5 WZÓR 680 426 c -# I R* WZÓR 7 WZÓR 8 WZÓR 9 WZÓR 10 m CC * *C=NH l R. r^ ?4 NH c=o WZÓR li WZÓR 12 Errata Lam 2, wiersz 19 Jest: R'i oznacza rodnik alkilowy zawierajacy Powinno byc: oznaczaja rodnik alkilowy zawierajacy Lam 9, wiersz 55 Jest: krotnie woda, oddziela warstwe organiczna su- Powinno byc: i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do su- LDA — Zaklad 2 — Typo. zam. 75.1/75 — 110 egz. Cena 10 zt PL PL PL