PL71224B1 - - Google Patents

Description

- -chinazolinonu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 4-fenylo-2(lH)-chinazoli- nonu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, rodnik alkilowy zawierajacy 1—5 atomów wegla, grupe alkoksy- lowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, grupe alkilotio zawierajaca 1—4 atomów wegla, grupe nitrowa, cyjanowa, acetamidowa lub trójfluoro- metylowa, a n oznacza liczbe 1 lub 2, przy czym w przypadku gdy n oznacza 1, R nie oznacza atomu fluoru, chloru lub bromu, a w przypadku, gdy n oznacza 2, oba podstawniki R, jednakowe lub rózne, oznaczaja rodnik alkilowy, zawierajacy 1—5 atomów wegla, grupe alkoksylowa zawiera¬ jaca 1—4 atomów wegla lub atom fluoru, chloru lub bromu, Ri oznacza rodnik alkilowy zawiera¬ jacy 1^5 atomów wegla, grupe allilowa lub pro- pargilowa, przy czym Ri tylko wtedy oznacza grupe izopropylowa, gdy n = 1 i R oznacza grupe cyjanowa lub acetamidowa, Y oznacza atom wo¬ doru, fluoru, chloru lub bromu, rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla, grupe alkoksylo¬ wa zawierajaca 1—4 atomów wegla lub grupe trój- fluorometylowa, a Y' oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, rodnik alkilowy zawie¬ rajacy 1—4 atomów wegla lub grupe alkoksylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie poddajac zwiazki o wzorze ogól- 10 20 25 30 nym 3, w którym R, n, Rj, Y i Y' posiadaja wyzej podane znaczenie, reakcji z fosgenem.Sposób wedlug wynalazku mozna prowadzic, jak nizej opisano: Zwiazki o wzorze ogólnym 3 rozpuszcza sie ko¬ rzystnie w rozpuszczalniku organicznym, obojetnym w warunkach reakcji, na przyklad w aromatycz¬ nym weglowodorze, takim jak benzen, toluen lub ksylen, zwlaszcza jednak w benzenie i tak wy¬ tworzony roztwór, ewentualnie w obecnosci srod¬ ka wiazacego kwas, takiego jak trójetyloamina, w temperaturze 0°—50°C, korzystnie 10°—30°C, zadaje roztworem fosgenu w tym samym lub w innym rozpuszczalniku organicznym, obojetnym w warunkach reakcji. Stosunek molarny miedzy zwiazkami o wzorze ogólnym 3 i fosgenem nie jest decydujacy, korzystne jest jednak stosowanie nad¬ miaru fosgenu, poniewaz uzyskuje sie w ten spo¬ sób wyzsze wydajnosci produktu koncowego. Wy¬ tworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wyodrebnia sie nastepnie z mieszaniny reakcyjnej w znany sposób, na przy¬ klad przez odparowanie mieszaniny reakcyjnej, rozdzial pozostalosci pomiedzy wodny roztwór weglanu sodowego i rozpuszczalnik organiczny, obojetny w warunkach reakcji, na przyklad chlo¬ rek metylenu i odparowanie tego organicznego rozpuszczalnika i oczyszcza w znany sposób, na przyklad za pomoca krystalizacji, korzystnie z octanu etylu. 7122471224 3 Sposób wedlug wynalazku nadaje sie zwlaszcza do wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1 podstawionych w polozeniu 1 trzeciorzedowym rodnikiem alkilowym, którego trzeciorzedowy atom wegla zwiazany jest bezposrednio z atomem azotu w pierscieniu.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 3 sa znane albo tez mozna je wytworzyc w znany sposób. Zwiazki te mozna wytworzyc, poddajac zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1? Y, Y' i n maja wyzej podane znaczenie, reakcji z amoniakiem, korzystnie w autoklawie w warunkach bezwodnych w tem¬ peraturze 100°—200°C, zwlaszcza 100°—150°C i pod podwyzszonym cisnieniem. Korzystnie prowadzi sie reakcje w obecnosci katalizatora, na przyklad kwasu Lewisa, takiego jak chlorek cynkowy, w amoniaku jako rozpuszczalniku, przy czym mozna stosowac jeszcze dodatkowe rozpuszczalniki, jak dioksan. Inne znane sposoby polegaja na wprowadzaniu grupy tolueno-4-sulfonylowej do odpowiednio podstawionego o-aminobenzonitrylu, alkilowaniu grupy aminowej podstawionej grupa tolueno-4-sulfonylowa, nastepnie odszczepieniu grupy tolueno-4-sulfonylowej i poddaniu tak wy¬ tworzonego o-alkiloaminobenzonitrylu reakcji z odpowiednim halogenkiem fenylomagnezowym lub z fenylolitem. Tego ostatniego sposobu nie na¬ lezy jednak stosowac, gdy R oznacza grupe ni¬ trowa, cyjanowa lub acetamidowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 sa znane albo tez mozna je wytworzyc w znany sposób. W przy¬ padku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 2 posiadajacych przy weglu 5 jako podstawnik gru¬ pe nitrowa lub trójfluorometylowa, korzystnie pod¬ daje sie reakcji odpowiedni 5-(nitro- lub trój- fluorometylo)-2-chlorobenzofenon z odpowiednia amina o wzorze Rx — NH2, w którym Rj posiada wyzej podane znaczenie, w obecnosci odpowiednie¬ go katalizatora, na przyklad mieszaniny miedzi z chlorkiem miedzi.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 1 posiadaja szczególnie ko¬ rzystne wlasciwosci farmakodynamiczne. W szcze¬ gólnosci zwiazki te posiadaja, jak to wynika z testu na obrzek wywolany karagenina u szczurów, ko¬ rzystne dzialanie przeciwzapalne. Dzienna dawka powinna wynosic 10—1000 mg, która podaje sie ko¬ rzystnie w 2—4 dawkach dziennych, zawierajacych 3—500 mg substancji czynnej lub w postaci leku o przedluzonym dzialaniu. Zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 posiadaja poza tym dzialanie przeciwbólo¬ we, przeciwgoraczkowe oraz antybradykininowe.Dawki potrzebne do uzyskania dzialania przeciw¬ bólowego lub przeciwgoraczHowego, odpcwiadaja dawkom stosowanym w celu uzyskania dzialania przeciwzapalnego.Jako srodki przeciwzapalne nadaja sie w opar¬ ciu o wyzej podany test zwlaszcza te zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza grupe metylowa, etylowa, izopropylowa, trzeciorzedowa butylowa, allilowa lub propargilowa, korzystnie jednak grupe etylowa, izopropylowa, trzeciorze¬ dowa butylowa, a zwlaszcza grupe izopropylowa, 4 a Y i Y' oznaczaja atomy wodoru. W przypadku gdy R, Y lub Y' oznaczaja rodniki alkilowe, wtedy zawieraja one korzystnie 1—3 atomów wegla i w przypadku, gdy R, Y lub Y' oznaczaja grupy s alkoksylowe, wtedy powinny one korzystnie za¬ wierac 1 lub 2 atomy wegla. Jezeli R oznacza grupe alkilotio, powinna ona korzystnie zawierac 1 lub 2 atomy wegla.Korzystne dzialanie wykazuja jednak równiez io zwiazki o wzorze 1, w którym n oznacza 2, zwiazki o wzorze 1, w którym n oznacza 1, a R oznacza grupe alkilowa, alkoksylowa, tioalkilowa lub trój¬ fluorometylowa, jak równiez zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe cyjanowa, nitrowa 15 (zwlaszcza gdy Rj oznacza trzeciorzedowa grupe butylowa) lub grupe acetamidowa.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku oraz ich sole mozna stosowac jako leki same albo tez w odpowiednich postaciach leku do sto- 20 sowania doustnego lub pozajelitowego. Celem wy¬ tworzenia odpowiednich postaci leku zwiazki te przerabia sie z nieorganicznymi lub organicznymi, farmakologicznie obojetnymi srodkami pomocni¬ czymi. 25 Jako srodki pomocnicze stosuje sie na przyklad do tabletek i drazetek: cukier mleczny, skrobie, talk, kwas stearynowy itp. do syropów: cukier trzcinowy, cukier inwertowany, roztwory glukozy itp. do preparatów do zastrzyków: wode, alkohole, 30 gliceryne, oleje roslinne itp. Ponadto preparaty moga zawierac odpowiednie srodki konserwujace, stabilizujace, powierzchniowo czynne, ulatwiajace rozpuszczanie, slodzace, barwiace, zapachowe itp.Kazdy z wyzej wymienionych farmakologicznie 35 czynnych zwiazków mozna stosowac na przyklad doustnie w postaci tabletek o nastepujacym skla¬ dzie: 1—3% srodka wiazacego (na przyklad traga- kantu), 3—10°/o skrobi, 2—10°/o talku, 0,25—l°/o stearynianu magnezowego, odpowiednia ilosc sub¬ stancji czynnej i do 100% substancji, wypelnia¬ jacej, na przyklad laktozy.W ponizszych przykladach, objasniajacych blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajacych jednak jego zakresu w zadnej mierze, wszystkie dane temperaturowe sa korygowane i podane w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 1-III-rzed. butylo-6-nitro-4-fe- nylo-2-(1H)-chinazolinon go a) 5-nitro-2-III-rzed. butyloamdlnobenzofenon Do roztworu 20 g 2^chloroJ5-inlitrolbenzofenonu, 20 ml etanolu i 30 ml trzeciorzedowej butyloaminy dodaje sie 1,5 g sproszkowanej miedzi i 1,5 g chlorku miedzi. Wytworzona mieszanine ogrzewa 55 sie, mieszajac, do Wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 dni, odsacza wytralcony krystaliczny produkt i przemywa etanolem, otrzymujac 5-nitro- -;2-III-rzed. butylo-aminobenzofenon w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 60 167^158°C. b) Imitna '5-nitro-2-III-rzed. butyloaminobenzofe- nonu Mieszanine 2 g 5-nitro-(2-II!I-rzed. butyloamino- benzofenonu, 15 ml bezwodnego amoniaku (o nis- 65 kiej zawartosci wilgoci) i 20 mg chlorku cynkowe-71224 go ogrzewa sie w autoklawie w ciagu 3 dni w tem¬ peraturze 110—120°C.. Nastepnie odparowuje sie nadmiar amoniaku a pozostalosc przekrystalizo- wuje z etanolu, otrzymujac imine 5-nitro-'2-HI- -rzed. butyloaminobenzofenonu w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topniemia 14S°C. c) 1-III-rzed. butylo-6-nitro-4-fenylo-2(lH)-china- zolinon Do roztworu 1,3 g iminy 5-nitro-2^III-rzed. bu¬ tyloaminobenzofenonu i 5 ml trójetyloaminy w 30 ml benzenu dodaje sie 25 ml 12P/o roztworu fosgenu w benzenie w temperaturze 5°'—20°C.Wytworzony roztwór ipozostawia sie na okres 15 minut w temperaturze pokojowej i nastepnie odparowuje do sucha po»d zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozdziela sie pomiedzy ciekly uklad, zawierajacy 50 ml 0,5 n wodnego roztworu weglanu sodowego i 50 ml chlorku metylenu, po czym ekstrahuje sie dodatkowo warstwe wodna 30 ml chlorku metylenu. Polaczone roztwory w chlorku metylenu suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym, odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekry- stalizowuje z octanu etylu, otrzymujac 1-III-rzed. butylo-6-nitro-4-fenylo-2{iliH)-chinazolinon w po¬ staci swiecacych zóltych igiel o temperaturze top¬ nienia 2,06°C.Przy k'l a d II. Analogicznie do sposobu opisa¬ nego w przykladzie Ic poddajac reakcji z fosge- nem równowazne ilosci ponizej opisanych produk¬ tów wyjsciowych, wytwarza sie nastepujace pro¬ dukty koncowe: 10 15 20 25 30 6 l-etylo-6-metylo-4-fenylo-2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnienia 180°C; 6-metylotio-l-etylo-4-fenylo-2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnienia 150—151°C; l-etylo-7-metylo-4-fenylo-2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnienia 160—162°C; l-etylo-7-nitro-4-fenylo-2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnienia 200—203°C; l-etylo-6,7-dwuetoksy-4-fenylo-2(lH)-chinazoli- non o temperaturze topnienia 175°C; l,7-dwumetylo-4-fenylo-2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnienia 171°C—172°C; l-metylo-6,7-dwumetoksy-4-fenylo-2(lH)-china- zolinon o temperaturze topnienia 197—198°C.Przyklad III. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I i stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe otrzymuje sie nastepujace zwiazki: a) l,7-dwumetylo-4-(4-metoksyfenylo)-2(lH)- -chinazolinon o temperaturze topnienia 150—152°C, b) l,7-dwumetylo-4-(3-trójfluorometylofenylo)- -2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnienia 180— 183°C, c) l,7-dwumetylo-4-(4-metylofenylo)-2(lH)-chi- nazolinon o temperaturze topnienia 153—155°C, d) l,7-dwumetylo-4-(4-fluorofenylo)-2(lH)-chi- nazolinon o temperaturze topnienia 243—246°C, e) l,7-dwumetylo-4-(3,4-dwuchlorofenylo)-china- zolinon-2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnie¬ nia 219—222°C, f) l-allilo-7-metylo-4-fenylo-2(lH)-chinazolinan o temperaturze topnienia 155—157°C.Produkty wyjsciowe a) imina 5-trójfluorometylo-2- -etyloaminobenzofenonu b) imina 5-metoksy-i2-etyloamino- benzofenonu c) imina 4-chloro-5-metylo-2- -etyloaminobenzocfenonu d) imina 4,5-dwumetylo-2-etylo- -aminobenzofenonu Produkty koncowe l-etylo-6-trójfIuorometylo-4-fe- nylo-0(lH)-chinazolinon o tempe¬ raturze topnienia 180°C (sublima- cja) l-etylo-6-metoksy-4-fenylo-2(ilH)- -chinazolinon o temperaturze top¬ nienia 138—14I2*C l-etylo-6-metylo-7-chloro-4-fe- nylo-2(lH)-chinazolinon o tempe¬ raturze topnienia lBBj-^lfi^C 1-etylo-6,7-dwumetylo-4-fenylo- -!2i(lH)-chinazolinon o temperatu¬ rze topnienia 176M180°C Ponadto analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I, stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe mozna wytworzyc nastepujace zwiazki: 4-fenylo-1,6,7-trójmetylo-2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnienia 204—206°C; 6,7-dwumetylo-4-fenylo-l-propargilo-2(lH)-chi- nazolinon o temperaturze topnienia 202—205°C; l-etylo-6-nitro-4-fenylo-2(lH)-chinazolinon o temperaturze topnienia 214—215°C; 6-acetamido-1 -izopropylo-4-fenylo-2( 1H)-china- zolinon o temperaturze topnienia 278—280°C; 6-cyjano-l-izopropylo-4-fenylo-2(lH)-chinazoli- non o temperaturze topnienia 125—128°C; PL PL PL

Claims (7)

1.Zastrzezenia patentowe 55 i. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4- fenylo-2(lH)-chinazolinonu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom fluoru, chloru lub bro¬ mu, rodnik alkilowy zawierajacy 1—5 atomów wegla, grupe alkoksylowa zawierajaca 1—4 ato- 60 mów wegla, grupe alkilotio zawierajaca 1—4 ato¬ mów wegla, grupe nitrowa, cyjanowa, acetami- dowa lub trójfluorometylowa, a n oznacza liczbe 1. Lub 2, przy czym w przypadku gdy n oznacza 1, R nie oznacza atomu fluoru, chloru lub bromu, 65 a w przypadku gdy n oznacza 2, oba podstawniki7 71224 8 R, jednakowe lub rózne, oznaczaja rodnik alki¬ lowy zawierajacy 1—5 atomów wegla, grupe alko- ksylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla lub atom fluoru, chloru lub bromu, Rx oznacza rodnik alki¬ lowy, zawierajacy 1—5 atomów wegla, grupe alli- lowa lub propargilowa, przy czym Rj tylko wtedy oznacza grupe izopropylowa, gdy n = 1 i R ozna¬ cza grupe cyjanowa lub acetamidowa, Y oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla, grupe alkoksylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla lub grupe trójfluorometylowa, a Y' oznacza atom wo¬ doru, fluoru, chloru lub bromu, rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla lub grupe alko¬ ksylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, znamien¬ ny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym R, n, Ri, Y i Y' posiadaja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji z fosgenem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 3 poddaje sie reakcji z nadmiarem fosgenu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 1-III-rzed. butylo- 20 -6-nitro-4-fenylo-2(lH)-chinazolinonu, imine 5- nitro-2-III-rzed. butyloaminobenzofenonu poddaje sie reakcji z fosgenem.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-etylo-8-trójfluoro- metylo-4-fenyloj2(lH)-chinazolinonu, imine 2-trój- fluorometylo-2-etyloaminobenzofenonu poddaje sie reakcji z fosgenem.

5. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-etylo-6-metoksy- -4-fenylo-2(lH)-chinazolinonu, imine 5-metoksy- -2-etyloaminobenzofenonu poddaje sie reakcji z fosgenem.

6. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-etylo-7-chloro-6- -metylo-4-fenylo-2(lH)-chinazolinonu, imine 4- -chloro-5-metylo-2-etyloaminobenzofenonu poddaje sie reakcji z fosgenem.

7. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-etylo-6,7-dwume- tylo-4-fenylo-2(lH)-chinazolinonu, imine 4,5-dwu- metylo-i2-etyloaminobenzofenonu poddaje sie reak¬ cji z fosgenem. Y Y* WZCJR2 NH ^-£XC_0 ( Y Y WZÓR 3 Errata do opisu nr 71 224 lam 6 wiersz 29 jest: J2l(lH)-ohinazolinon o temperaturze winno byc: -2(1H)- o temperaturze Cena 10 zl R.Z.G. — 864/74 115 egz. A-4 PL PL PL