NO129906B

NO129906B -

Info

Publication number: NO129906B
Application number: NO66673A
Authority: NO
Inventors: H Ott
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1968-07-01
Filing date: 1973-02-19
Publication date: 1974-06-10
Also published as: PL71224B1; RO59170A; AT303742B

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye

4-fenyl-2(1H)-kinazolinoner.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye, ^f-f enyl-2( 1H)-kinazolinoner med den generelle formel I

hvori enten n står for 1 ,

R betyr alkyl med 1 - 5 karbonatomer, alkoksy eller alkyltio med hver 1 - k karbonatomer, nitro, cyano, acetamido eller trifluormetyl,

R^ står for alkyl med 1 - 5 karbonatomer, allyl eller propargyl, men betyr bare isopropyl hvis R står for cyano eller acetamido, og

R2 betyr, fenyl eller substituert fenyl med formel II

hvori Y står for fluor, klor, brom, alkyl eller alkoksy med hver 1 - h karbonatomer eller trifluormetyl, og

Y1 betyr hydrogen, fluor, klor, brom, alkyl eller alkoksy med hver 1 - h karbonatomer,

eller hvori n står for 2.

R betyr alkyl med 1 - 5 karbonatomer, alkoksy med

1 - h karbonatomer, fluor, klor eller brom,

R1 står for alkyl med 1 - 5 karbonatomer, allyl eller

propargyl, men ikke isopropyl, og

R2 har den ovennevnte betydning.

Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at en forbindelse med formel III hvori R, n, R. og R^ har den ovennevnte betydning, omsettes med fosgen.

For omsetningen loses forbindelsene med formel III hensiktsmessig

i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. et aromatisk hydro-karbon, som benzen, toluen eller xylen, foretrukket benzen, og den erholdte losning tilsettes, eventuelt i nærvær av et syre-bindende middel som f.eks. trietylamin, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, foretrukket mellom 10 og 30°C, en losning av fosgen 1 det samme eller i et annet inert organisk løsningsmiddel. Molforholdet mellom forbindelsene med formel III og fosgen er

ikke kritisk men det er gunstig å anvende et overskudd av fosgen, da man herved oppnår hoyere utbytter av sluttproduktet. De i henhold til fremgangsmåten fremstillbare forbindelser med formel III lar seg isolere fra reaksjonsblandingen på i og for seg kjent måte, f.eks. ved inndamping av reaksjonsblandingen, fordeling av resten mellom en vandig natriumkarbonat-losning og et inert organisk losningsmiddel, f.eks. metylenklorid og inndamping av dette organiske losningsmiddel og kan renses på i og for seg kjent måte, f.eks. ved omkrystallisering, f.eks. fra etylacetat.

Utgangsproduktene med formel III er enten kjent eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Vanlig fremstilles disse forbindelser ved at tilsvarende substituerte 2-aminobenzofenoner omsettes med ammoniakk, hensiktsmessig i en autoklav under vannfrie betingelser ved temperaturer mellom 100 og 200°C, foretrukket mellom 110 og 150°C og ved forhoyet trykk. Omsetningen gjennomfores foretrukket i nærvær av en katalysator, f.eks. en Lewis-syre, som ainkklorid, i ammoniakk som losningsmiddel, idet det kan anvendes ytterligere losningsmiddel, som f.eks. dioksan. Andre kjente fremgangsmåter består i at man tosylerer et tilsvarende substituert o-aminobenzonitril, den tosylerte amino-gruppe alkyleres, tosylgruppen avspaltes og det erholdte o-alkyl-aminobenzonitril bringes til omsetning med et tilsvarende fenyl-magnesiumhalogenid eller fenyllitium. Den siste metode kan imidlertid ikke anvendes når R betyr nitro, cyano eller acetamido.

De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med formel I har særlig gunstige farmakodynamiske egenskaper. Særlig har disse forbindelser, hvilket kan påvises ved resultatene fra karragen-indusert odem-prove i rotter, en gunstig betennelseshemmende virkning. Den daglige dose bor utgjore mellom 10 og 1.000 mg som foretrukket tilfores i flere

(2 - 4) dagsdoser på 3 - 500 mg eller i retardform. Forbindelsene med formel I har utover dette analgetiske, antipyretiske og antibradykinin-virkriing. De for den analgetiske eller antipyretiske anvendelse nbdvendigé doser tilsvarer de doser som trenges for den betennelseshemmende anvendelse.

For anvendelsen som betennelseshemmende midler har på grunn av

de ovennevnte prover de forbindelser med den generelle formel I vist seg særlig egnet, hvori R^ betyr metyl, etyl/ isopropyl, tert.-butyl, allyl eller propargyl, særlig dog etyl, isopropyl og tert.-butyl, og da spesielt isopropyl, og R2 betyr en usubstituert fenylgruppe. Hvis R, Y og Y1 står for en alkylgruppe bor denne foretrukket inneholde 1-3 karbonatomer og, hvis R, Y eller Y1 står for en alkoksygruppe, bor denne foretrukket inneholde 1 eller 2 karbonatomer. Hvis R står for en alkyltio-gruppe bor denne foretrukket inneholde 1 eller 2 karbonatomer.

En gunstig virkning har imidlertid også forbindelser hvori n står for 2, forbindelser hvori n står for 1 og R betyr alkyl, alkoksy, tioalkyl eller trifluormetyl, såvel forbindelser hvori R betyr cyano, nitro (særlig når R, står for tert.-butyl) eller acetamido.

De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser og deres salter kan anvendes som legemiddel i seg selv eller i tilsvarende preparatformer for oral eller parenteral tilfbrsel. For fremstilling av egnede preparatformer forarbeides forbindelsene med uorganiske eller organiske, farmakologisk indifferente hjelpestoffer.

Som hjelpestoffer anvendes f.eks.

for tabletter og drageer: Melkesukker, stivelse, talkum,

stearinsyre, etc.

for siruper anvendes: rdrsukker-, invertsukker-,

glukose-losninger etc.

Por injeksjonspreparater anvendes: Vann, alkoholer, glyserol,

planteolj er o.1.

Videre kan preparatene inneholde passende konserverings-, stabiliserings-, fuktemidler, losningsformidlere, sotnings-

og fargestoffer, aromastoffer, etc.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen skal i det fblgende illustreres ved hjelp av foretrukne og eksempelvise utforelses-eksempler.

Eksempel 1: l- tert.- butvl- 6- nitro- 4- fenyl- 2( 1H)- klnazolinon

a) 5-nitro-2-tert.-butylaminobenzofenon

Til en losning av 20 g 2-klor-5-nitrobenzofenon, 20 ml etanol

og 30 ml tert,-butylamin tilsettes 1,5 g kobberpulver og 1,5 g kobberklorid. Den erholdte blanding oppvarmes i 5 dogn under tilbakeltip og omroring, det utskilte krystalliserte produkt frafiltreres og vaskes med etanol hvorved 5-nitro-2-tert.-butyl-aminobenzof enon erholdes i form av gule krystaller med smeltepunkt 157 - 158°C.

b) 5-nitro-2-tert.-butylaminobenzofenonimin

En blanding av 2 g 5-nitro-2-tert.-butylaminobenzofenon, 15 ml

vannfri ammoniakk (med et lite fuktighetsinnhold) og 20 mg sinkklorid oppvarmes i en autoklav i 3 dbgn ved en temperatur på 110 - 120°C. Overskudd av ammoniakk avdampes og resten omkrystalliseres fra etanol, idet 5-nitro-2-tert.-butylaminobenzofenonimin erholdes i form av gule krystaller med smeltepunkt 146°C.

c) l-tert.-<but>yl-6-nitro-4-fenyl-2(1H)-kinazolinon Til en losning av 1,3 g 5-nitro-2-tert.-butylaminobenzofenonimin

og 5 ml trietylamin i 30 ml benzen tilsettes 25 ml av en 12% fosgenlbsning i, benzen ved en temperatur mellom 5 og 20°C. Den erholdte losning får stå i 15 minutter ved romtemperatur og inndampes deretter til tbrrhet i vakuum. Resten fordeles mellom et av 50 ml av en vandig 0,5 N natriumkarbonatlbsning og 50 ml

metylenklorid sammensatt flytende system etterfulgt av en videre ekstraksjon av den vandige fase med 30 ml metylenklorid. De forente metylenklorid-lbsninger tbrres over vannfritt natrium-sulfat, inndampes til torrhet i vakuum og resten omkrystalliseres fra etylacetat, idet l-tert-butyl-6-nitro-4-fenyl-2(1H)-kinazolinon erholdes i form av lysgule nåler med smeltepunkt 206°C.

Eksempel 2:

Analogt med den i eksempel 1 c) beskrevne fremgangsmåte erholdes ved omsetning av ekvivalente mengder av de i det fblgende beskrevne utgangsforbindelser med fosgen de fblgende sluttforbindelser:

Eksempel 3:

På analog måte med det som er angitt i de foregående eksempler fremstilles under anvendelse av tilsvarende utgangsprodukter fblgende forbindelser: a) 4-fenyl-l, 6, 7-rtrimetyl-2 (1H)-kinazolinon med smeltepunkt 204 - 206°C. b) 6,7-dimetyl-4-fenyl-l-propargyl-2(1H)-kinazolinon med smeltepunkt 202 - 205°C. c) l-etyl-6-nitro-4-fenyl-2(1H)-kinazolinon med smeltepunkt 214 - 215°C. d) 6-acetamido-l-isopropyl-4-fenyl-2(1H)-kinazolinon med smeltepunkt 278 - 280°C. e) 6-cyano-l-isopropyl-4-fenyl-2(1H)-kinazolinon med smeltepunkt 125 - 128°C. f) l-etyl-6-metyl-4-fenyl-2(1H)-kinazolinon med smeltepunkt 180°C. g) 6-metyltio-l-etyl-4-fenyl-2(1H)-kinazolinon med smeltepunkt 150 - 151°C.

h) l-etyl-7-metyl-4-fenyl-2(1H)-kinazolinon med smeltepunkt

160 - 162°C.

i) l-etyl-7-nitro-4-fenyl-2(1H)-kinazolinon med smeltepunkt

200 - 203°C.

k) l-etyl-6,7-dimetoksy-4-fenyl-2(1H)-kinazolinon med smeltepunkt

175°C.

1) 1,7-dimetyl-4-fenyl-2(1H)-kinazolinon med smeltepunkt

171 - 172°C.

m) l-metyl-6,7-dimetoksy-4-fenyl-2(1H)-kinazolinon med smeltepunkt

197 - 198°C.

n) 1,7-dimetyl-4-(p-metoksyfenyl)-2(1H)-kinazolinon med smeltepunkt 150 - 152°C.

o) 1,7-dimetyl-4-(m-trifluormetylfenyl)-2(1H)-kinazolinon med

smeltepunkt 180 - 183°C.

p)< 1,7-dimety1-4-(p-metylfenyl)-2(1H)-kinazolinon med smeltepunkt 153 - 155°C.

Claims

q) 1 ,7-dimetyl-if-(p-fluorfenyl)-2(1H)-kinazolinon med. smeltepunkt 2^3 - 21+6 °C.

PATENTKRAV

Fremgangsmåte for fremstilling av nye h- fenyl-2(1H)-kinazolinoner med den generelle formel I

hvori enten n står for 1,

R betyr alkyl med 1-5 karbonatomer, alkoksy eller

alkyltio med hver 1 - h karbonatomer, nitro, cyano, acetamido eller trifluormetyl, R1 står for alkyl med 1 - 5 karbonatomer, allyl eller

propargyl, men betyr bare isopropyl hvis R står for cyano eller acetamido, og

R2 betyr fenyl eller substituert fenyl med for,mel II

hvori Y står for fluor, klor, brom, alkyl eller alkoksy

med hver 1 - k karbonatomer eller trifluormetyl, og

Y1 betyr hydrogen, fluor, klor, brom, alkyl eller

alkoksy med hver 1 - h karbonatomer,

eller hvori n står for 2, '.R betyr alkyl med 1 - 5 karbonatomer, alkoksy med 1 - h karbonatomer, fluor, klor eller brom,