PL80260B1

PL80260B1 -

Info

Publication number: PL80260B1
Application number: PL1969135131A
Authority: PL
Priority date: 1968-07-31
Filing date: 1969-07-30
Publication date: 1975-08-30
Also published as: IL32738A; FR2014090A1; CH529164A; DK125248B; BG17321A3; AT296993B; BG17320A3; IL32738A0; BE736918A; FR2014090B1; JPS4819320B1; RO57682A; NL6911659A; SU425397A3; CH516589A; ES370065A1; GB1219249A; SE351850B; RO56101A; AT297716B

Description

Uprawniony z patentu: Dr. Karl Thomae GmbH., Biberach/Riss (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych 296-dwumorfoUno-8-alkanolo-amino-pirymido-(594-d)-pirymidyn Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 2,6-dwumorfolino-8-alkanolo-amino-piirymido- -[5,4-d]-pirymidyn o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza reszte alkilowa o 2—3 atomach wegla, reszte hydroksyalkilowa lub metoksyalkilowa o 2— 3 atomach wegla, a Rj oznacza reszte hydroksyal¬ kilowa o 2—3 atomach wegla.W niemieckim opisie patentowym nr 1116676, jak równiez w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3322755, opisano liczne zasadowo podstawione pirymido-[5,4-d]-pirymidyny o dzialaniu rozszerza¬ jacym naczynia wiencowe. Obecnie stwierdzono, ze dotad nie opisane 2,6-dwumorfolino-9-alkanolo-ami- no-pirymido-[5,4-d]-pirymidyny o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 maja wymienione wyzej znaczenie, obok dzialania na serce i uklad krazenia wykazuja bardzo silne dzialanie na agregacje trombocytów.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez traktowanie 2,6-dwumorfolino-4,8-bis-alkano- lo-amino^pirymido-[5,4-d] ^pirymidyny srodkiem re¬ dukujacym i utlenienie powstajacego jako produkt posredni uwodornionego zwiazku korzystnie bez uprzedniego wyosobnienia, albo tez przez reakcje jzwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym A, Ai i Aj oznaczaja dajace sie wymienic reszty, na przy¬ klad atomy chlorowca, grupy hydroksylowe lub grupy merkapto podstawione resztami alkilowymi, benzylowymi lub fenylowymi, przy czym 1 lub 2 z tych reszt moga juz oznaczac grupe morfolino- Twa, ewentualnie grupe alkanoloaminowa-N(Ri)R2, z Z alkanoloamina o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R2 maja podane wyzej znaczenie i/lub morfolina, w podwyzszonej temperaturze, korzystnie powyzej 150°C. 5 W przypadku wytwarzania 2,6-dwumorfolino-8- -dwualkanoloamino-pirymido- [5,4-d]-pirymidyny, traktuje sie srodkiem redukujacym 2,6-dwumorfoli- no-4,8-bis-(dwuetanoloamino) -pirymido- [5,4-d]-piry- midyne i otrzymana 2,6-dwumorfolino-8-dwuetano- 10 loamino-l,3,4-czterowodoropirymido-[5,4-d]-pirymi- dyne utlenia, korzystnie bez uprzedniego wyosob¬ niania lub zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A, Ai i A2 oznaczaja atomy chlorowca, grupe fe- noksylowa lub grupe alkilomerkapto, przy czym 15 jeden lub dwa z lych symboli moze juz oznaczac grupe morfolinowa lub dwuetanoloaminowa wpro¬ wadza sie w reakcje z morfolina i/lub dwuetano- amina, w podwyzszonej temperaturze, korzystnie powyzej 150°C. 20 W przypadku wytwarzania 2,6-dwumorfolino-8- -alkanoloamino-pirymido- [5,4-d]-pirymidyny o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe hydro- ksypropylowa lub ewentualnie podstawiona grupe metoksyiowa, grupe alkilowa o 2—3 atomach we- 26 gla, R2 oznacza grupe hydroksyalkilowa o 2—3 atomach wegla, 2,6-dwumorfolino-4,8-bis-(alkanolo- amino)-pirymido-[5,4-d]-piiymidyne traktuje sie srodkiem redukujacym i otrzymany produkt uwo¬ dornienia korzystnie bez uprzedniego wyodrebniania M utlenia sie lub zwiazek o wzorze ogólnym 2, w któ- 80 26080 260 rym A, Ai i Aj oznaczaja reszty wymienne, takie jak atomy chlorowca, grupy hydroksylowe lub mer- kapto podstawione grupa alkilowa, benzylowa lub fenylowa, przy czym 1—2 z tych reszt moze juz oznaczac grupe morfolinowa lub alkanoloaminowa o wzorze -N(Ri)R2, w którym R± i R2 maja wyzej podane znaczenie, z alkanóloamina o wzorze ogól¬ nym 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie i/lub z morfolina w podwyzszonej tempe¬ raturze, korzystnie w temperaturze powyzej 150°C.Jako srodki redukujace, szczególnie korzystne okazaly sie wodór in statu nascendi lub wodór ka¬ talitycznie pobudzony, jak równiez elektrolityczna redukcja. Redukcje prowadzi sie w obecnosci roz¬ puszczalników, w szczególnosci polarnego rozpusz¬ czalnika, korzystnie w slabo kwasnym roztworze przy wartosci pH okolo 2—5. Otrzymany uwodor¬ niony zwiazek moze byc wyodrebniony, chociaz to nie jest konieczne, zwlaszcza z wylaczeniem po¬ wietrza; korzystnie jednak utlenia sie go bezpo¬ srednio za pomoca ogólnie znanego srodka utle¬ niajacego.Jako srodki utleniajace moga byc uzyte, na przy¬ klad metanolowy roztwór bromu lub jodu, nadtle¬ nek wodoru, bromian potasowy lub nadmanganian potasowy. Wartosc pH mieszaniny reakcyjnej zale¬ zy przy tym od uzytego srodka utleniajacego. Jezeli utlenia sie na przyklad za pomoca roztworu bro¬ mu lub jodu, to wartosc pH nastawia sie do okolo 6, ale mozna równiez utleniac w bardziej kwasnym srodowisku, jezeli jako srodek utleniajacy zastosu¬ je sie, na przyklad nadmanganian potasowy lub nadtlenek wodoru.Reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 2 z alka- noloaminami o wzorze ogólnym H-N(Ri)R2 zachodzi w obecnosci srodka wiazacego kwasy w wysoko wrzacym rozpuszczalniku, na przyklad w dwume- tyloformamidzie, korzystnie jednak uzywa sie od¬ powiedniego nadmiaru alkanoloaminy o wzorze 3 ewentualnie morfoliny, który równoczesnie sluzy jako rozpuszczalnik i jako srodek wiazacy kwas. 2,6-dwumorfolino-4,8-bis- (alkanoloamino)-pirymi- do-[5,4-d]-pirymidyny lub zwiazki o wzorze ogól¬ nym 2, uzywane jako surowce wyjsciowe, moga byc na przyklad wytworzone sposobem opisanym w niemieckim opisie patentowym nr 1116676.Nastepujace przyklady sluza dla blizszego wyjas¬ nienia wynalazku.Przyklad I. 2,6-dwumorfolino-8-dwupropano- loamino-pirymido-[5,4-d]-pirymidyna. Do roztworu 5,6 g (0,01 mola) 4,8-bis-(dwupropanoloamino)-2,6- -dwumorfolino-pirymido- [5,4-d] -pirymidyny (tempe¬ ratura topnienia 191^193^C) w 100 ml 10% kwasu octowego dodaje sie 2,6 g (0,04 mola) pylu cynko¬ wego i ogrzewa sie przy mieszaniu w ciagu okolo 15 minut na wrzacej lazni wodnej. Nastepnie od¬ sacza sie niezuzyty pyl cynkowy i przez dodanie stezonego amoniaku nastawia sie otrzymany pra¬ wie bezbarwny roztwór na wartosc pH okolo 6.Czesciowo uwodorniony zwiazek przeprowadza sie przez wkroplenie okolo 25 ml 10% metanolowego roztworu jodu w 2,6-dwumorfolino-8-dwupropano- loamino-pirymido- [5,4-d]-pirymidyne. Calkowitosc utlenienia kontroluje sie za pomoca roztworu skro¬ bi, maly nadmiar jodu usuwa sie przez dodanie roztworu kwasnego siarczynu sodowego. Przez do¬ danie stezonego amoniaku do wartosci pH okolo- 8 mieszanine reakcyjna wytraca sie jako zólty osad..Po krótkim staniu osad odsacza sie, przemywa wo- 5 da, suszy i w celu dalszego oczyszczenia prze- krystalizowuje raz z octanu etyHu.Wydajnosc: 3,3 g (76% teorii), temperatura top¬ nienia: 179—181°C.Przyklad II. 2,6-dwumorfolino-8-dwupropa- io noloamino-pirymido-[5,4-d]-pirymidyna. 3,4 g (0,01 mola) 8-chloro-2,6-dwumorfolino-pirymido- [5,4-d] - -pirymidyny (temperatura topnienia: powyzej 300qC) ogrzewa sie z 14 g dwuipropanoloaminy w ciagu 30 minut do temperatury okolo 180°C. Przy 15 dodaniu otrzymanego roztworu zabarwionego na pomaranczowo do okolo 200 ml wody wytraca sie 2,6-dwumorfolino-8-dwupropanoloamino-pirymido- -[5,4-d]-pirymidyna.Wydajnosc: 3,5 g (81% teorii), temperatura top- 20 nienia: 179—181°C (z octanu etylu).Przyklad III. 2,6-dwumorfolino-8-dwupropa- noloamino-pirymido- [5,4-d] -pirymidyna. 3,5 g (0,01 mola) 8-etoksy-2,6-dwumorfolino-pirymido- [5,4-d]- -pirymidyny (temperatura topnienia 210—213°C) 25 ewentualnie 4 g (0,01 mola) 2,6-dwumorfolino-8- (2'- -propoksy-etoksy)-pirymido- [5,4-d]-pirymidyny (temperatura topnienia: 141—142°C) ewentualnie 3,6 g (0,01 mola) 8-etylotio-12,6-dwumorfolino-piry- mido- [5,4-d] -pirymidyny ogrzewa sie kazdorazowo 30 z 14 g dwupropanoloaminy w ciagu 2 ewentualnie 8 godzin w temperaturze okolo 200°C. Nastepnie przerabia sie analogicznie jak w przykladzie II.Wydajnosc: 40—60% teorii, temperatura topnie¬ nia: 179—181°C (z octanu etylu). 35 Ten sam zwiazek otrzymuje sie równiez przez reakcje 8-fenoksy-2,6-dwumorfolino-pirymido- [5,4- -d]-pirymidyny ewentualnie 8-benzylotio-2,6-dwu- morfolino-pirymido- [5,4-d] -pirymidyny z dwupropa- noloamina w temperaturze 200°C. 4o Przyklad IV. 8-etanolopropanoloamino-2,6- -dwumorfolino-pirymido- [5,4-d] -pirymidyna. Wy¬ tworzona z 4,8-bis-(etanolopropanoloamino)-2,6- -dwumorfolinopirymido-[5,4-d]-pirymidyny (tempe¬ ratura topnienia: 188—190°C analogicznie jak w 45 przykladzie I.Wydajnosc 73% teorii, temperatura topnienia: 174—176°C (wytracona z 0,1 n kwasu solnego za pomoca amoniaku).Ten sam zwiazek otrzymuje sie równiez przez 50 reakcje 8-chloro-8-fenoksy- ewentualnie 8-benzylo- tio-2,6-dwumorfolino-pirymido-[5,4-d]-pirymidyny z etanolopropanoloamina w temperaturze okolo 180— 200°C.Przyklad V. 8-etyloetanoloamino-2,6-dwumor- 55 folino-pirymido- [5,4-d]-pirymidyna. Wytworzona z. 4,8-bis- (etyloetanoloamino)-2,6-dwumorfolino-piry¬ mido-[5,4-d]-pirymidyny (temperatura topnienia: 190—191°C) analogicznie jak w przykladzie I.Wydajnosc: 93% teorii, temperatura topnienia; 60 171—172XJ (z metanolu).Ten sam zwiazek otrzymuje sie równiez przez reakcje 8-chloro-, 8-benzylotio- ewentualnie 8-fe- noksy-2,6-dwumorfolino-pirymido- [5,4-d]-pirymidy¬ ny z etyloetanoloamina w temperaturze okolo 180— 65 200°C.80 260 Przyklad VI. 2,6-dwumorfolino-8^(2'-hydro- ltsyetylo-2"-metoksyety,loamino)-^pirymido- [5,4-d]- -pirymidyna. Wytworzona z 4,8-foiSH(2'-hydroksyety- lo-2/'-metoksyetyloamino)-2,6-dwumorfolino-piry- mido-[5,4-d]-pirymidyny (temperatura topnienia: 138—140°C (analogicznie jak w przykladzie I).Wydajnosc: 66% teorii, temperatura topnienia: 155—156°C (z octanu etylu).Ten sam zwiazek otrzymuje sie równiez przez reakcje 8-chloro-, 8-fenoksy- ewentualnie 8-benzy- lotio-2,6-dwumorfolino-pirymido- [5,4-d]-pirymidyny z 2-hydroksyetylo-2'-metoksyetyloaminy w tempe¬ raturze okolo 180—200°C.Przyklad VII. 2,6-dwumorfolino-8-dwuetano- loamino-pirymido-[5,4-d]-pirymidyna. Do roztworu 5,1 g (0,01 mola) 2,6-dwumorfolino-4,8-bis-(dwueta- noloamino)-pirymido-[5,4-d]-pirymidyny w okolo 100 ml 10% kwasu octowego lub mrówkowego do¬ daje sie 3,3 g (0,05 mola) pylu cynkowego i przy mieszaniu ogrzewa w ciagu okolo 45 minut na laz¬ ni wodnej. Nastepnie odsacza sie nie zuzyty pyl cynkowy i przez dodanie stezonego roztworu amo¬ niaku otrzymany prawie bezbarwny roztwór na¬ stawia sie na wartosc pH okolo 7. Przez wkrople- nie 10 ml jednomolarnego metanolowego roztworu jodu, przy utrzymaniu wartosci pH przez dodanie amoniaku, przeprowadza sie otrzymany uwodornio¬ ny zwiazek w 2,6-dwumorfolino-8-dwumetanolo- amino-pirymido-[5,4-d]-pirymidyne. Calkowitosc u- tlenienia kontroluje sie za pomoca roztworu skrobi, maly nadmiar jodu usuwa sie przez dodanie roztworu kwasnego siarczynu sodowego. Po krótkim staniu odsacza sie wytracony produkt reakcji, przemywa woda, suszy i przekrystalizowuje dla dalszego oczy¬ szczania jeden raz z metanolu.Wydajnosc: 3,4 g (84% teorii), temperatura top¬ nienia: 161—163°C.Ten sam zwiazek mozna równiez otrzymac przez reakcje 2-metylotio-6-chloro-8-dwuetanolo-pirymi- do-[5,4-d]-pirymidyny z morfolina lub przez reak¬ cje 2,6-dwumorfolino-8-chloro-pirymido-[5,4-d]-pi¬ rymidyny i dwuetanoloaminy.Nowe zwiazki przerabia sie do uzytku lecznicze¬ go na ogólnie przyjete farmaceutyczne preparaty, przy czym dawka jednostkowa wynosi 10—500 mg, korzystnie 30—300 mg. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 2,6-dwumorfoli- no-8-alkanoloamino-pirymido- [5,4-d] -pirymidyn o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza reszte alkilowa o 2—3 atomach wegla, reszte hydroksy¬ lowa lub metoksyalkilowa o 2—3 atomach wegla, R2 oznacza reszte hydrdksyalkilowa o 2—3 ato¬ mach wegla, znamienny tym, ze 2,6-dwumorfolino- -4,8-bis-(alkanoloamino)-pirymido- [5,4-d]-pirymidy¬ ne traktuje sie srodkiem redukujacym i otrzymany uwodorniony zwiazek utlenia sie korzystnie bez uprzedniego wyosobniania lub zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A, Ai i A, oznaczaja reszty 5 wymienne, grupe hydroksylowa lub merkapto pod¬ stawione reszta alkilowa, benzylowa lub fenylowa, przy czym jedna lub dwie z tych reszt moga jur oznaczac grupe morfolinowa lub alkanoloaminowa -NRi(Rt) wprowadza sie w reakcje z alkanoloamina io o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i Rj maja wyzej podane znaczenie i/albo morfolina, w podwyzszonej temperaturze, korzystnie powyzej 150°C.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2,6-dwumorfolino-8-(dwu- 15 etanoloamino)-pirymido- [5,4-d]-pirymidyny, 2,6- -dwiimorfolino-4,8-bisH(dwue1anoloamino)-piryniido- - [5,4-d]-pirymidyne traktuje sie redukujacym srod¬ kiem i otrzymana 2,6-dwumorfolino-8-dwuetanolo- amino-l,2,3,4-czterowodoropirymido-[5,4-d]-pirymi- 20 dyne utlenia, korzystnie bez uprzedniego wyoso¬ bniania lulb zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A, Aj i A2 oznaczaja atomy chlorowca, grupe feno- ksylowa lub alkilo-merkapto, przy czym jeden lub dwa z tych symboli moze oznaczac juz grupe mor- 25 folinowa albo dwuetanoloaminowa, wprowadza sie w reakcje z morfolina i/albo z dwuetanoloamina, w podwyzszonej temperaturze, korzystnie powyzej 150^C.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 30 w przypadku wytwarzania 2,6-dwumorfolino-8-al- kanoloamino-pirymido- [5,4-d]-pirymidyny o wzorze ogólnym 1, w którym RA oznacza grupe hydroksy- propylowa lub ewentualnie podstawiona grupe me- toksylowa grupe alkilowa o 2—3 atomach wegla, 35 R2 oznacza grupe hydroksyalkilowa o 2—3 atomach wegla, 2,6-dwumorfolino-4,8-bis-(alkanoloamino)-pi¬ rymido-[5,4-d]-pirymidyne traktuje sie srodkiem redukujacym i otrzymany uwodorniony zwiazek utlenia sie, korzystnie bez uprzedniego wyosobnia- 40 nia lub zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A, 4. A± i At oznaczaja reszty wymienne, takie jak ato¬ my chlorowca, grupe hydroksylowa lub merkapto, podstawiona reszte alkilowa, benzylowa lub feny¬ lowa, przy czym jedna lub dwie z tych reszt moze juz oznaczac grupe morfolinowa lub alkanoloami¬ nowa -N(Ri)R2, poddaje sie reakcji z alkanoloami¬ na o wzorze 3, przy czym Ri i R2 w podanych wzorach maja wyzej wymienione znaczenie i/albo z morfolina, w podwyzszonej temperaturze, korzys¬ tnie powyzej 150°C. 50
4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie wodorem in statu nascenci, katalitycznie pobudzonym wodorem, albo za pomo¬ ca elektrolizy przy wartosci pH 2—5.
5. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, 55 ze jako srodek utleniajacy stosuje sie roztwór jodu. 4580 260 WZÓR 1 A WZÓR 2 H—N WZÓR 3 ERRATA Strona 2, lam 4, wiersz 28 jest: 8-etylotio-12,6-dwumorfolino-piry- powinno byc: 8-etylotio-2,6-dwumorfolino-piry- LDA — Zaklad Nr 2 — Typo, zam. 539/75 — 110 egz. Cena 10 zl PL