Uprawniony z patentu: C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim n/Renem (Re¬ publika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania obnizajacych cisnienie krwi i dzialajacych uspokajajaco nowych pochodnych 2-/2-chlorowcoanilino/-l, 3-dwuazacyklopentenu-/2/ Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia obnizajacych cisnienie krwi i dzialajacych uspokajajaco nowych pochodnych 2-(2-chlorowco- anilino)-l,3-dwuazacyklopentenu-(2).Wiadomo, ze niektóre grupy 2-arylo-amino-l,3- dwuazacyklopentenów-(2) sa farmakologicznie czynne. I tak, na przyklad w opisie patentowym St. Zjedn.Am. nr 2 699 426 w kolumnie I jest po¬ dane, ze podstawione 2-naftylamino-l,3-dwuaza- cyklopenteny moga powodowac zarówno wzrost cisnienia krwi jak i jego obnizenie. W opisie tym nie podano dalszych danych na temat innych tam podanych 2-aryloamino-l,3-dwuazacyklopentenów- (2). Wspomniano jedynie, ze powoduja one przy¬ spieszenie procesów wulkanizacji.Z belgijskiego opisu patentowego nr 623 305 wiadomo ponadto, ze substancje o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Ar oznacza ewentualnie jedno- lub wielopodstawiona grupe arylowa, R ozna¬ cza wodór lub nizsza grupe alkilowa, a n oznacza liczby 2 lub 3, wykazuja Wlasciwosci zwezajace naczynia krwionosne i piloerektoryczne. Z tego wzgledu wydaje sie, ze zwiazki te nadaja sie do produkcji preparatów przeciw katarowi i srodków ulatwiajacych golenie. Substancje podane w tym opisie patentowym zbadano pod wzgledem ich dzialania na naczynia peryforyczne sluzówki nosa i wykazaly tam dzialanie zwezajace naczynia.Dzialanie zwezajace naczynia krwionosne ozna¬ cza zawsze dzialanie zwiekszajace cisnienie krwi. 2 Nieoczekiwanie stwierdzono, ze mala czesc zwiazków o wzorze 2 aczkolwiek objetych ogól- - nym wzorem podanym w belgijskim opisie paten¬ towym nr 623 305 dziala silnie obnizajaco na cis- 5 nienie krwi. Zwiazki te sa duzo korzystniejsze niz zwiazki obnizajace cisnienie krwi, znane z opisu patentowego St. Zjedn.Am. nr 2 899 426 a mianowicie naftylamino-l,3-dwuazacyklopente- ny-(2). io Równiez niektóre ze zwiazków opisanych w bel¬ gijskim opisie patentowym nr 623 305 posiadaja dzialanie obnizajace cisnienie, jednakze w odróz¬ nieniu od zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku wykazuja one niepozadane dzia- 15 lanie hamujace wydzielenie soku zoladkowego, co praktycznie utrudnia ich stosowanie jako srod¬ ków obnizajacych cisnienie krwi. Jak wykazuja nastepujace badania porównawcze, zwiazki otrzy¬ mywane sposobem wedlug wynalazku to niepo- 20 zadane dzialanie wykazuja w znacznie mniejszym stopniu. Przeprowadzone badania sluza do okres¬ lenia wplywu badanych leków na wydzielanie soku w zoladkach szczurów metoda Shay (Gastro- enterology tom 5, str. 43 /l945/). 25 W nastepujacej tablicy podane sa wartosci ED50 wyposrodkowane graficznie z pojedynczych dawek, powodujacych 50% zahamowanie wzrostu objetosci soku zoladkowego lub 50% zmniejszenie calkowitej kwasowosci. W ostatniej kolumnie ta- 30 blicy podana jest srednia wartosc z obu poprzed- 7919270103 nich dawek. Im mniejsza jest wartosc ED50 tym wieksze jest dzialanie hamujace wydzielania soku zoladkowego kazdego ze zwiazków. i u osób o obnizonym cisnieniu krwi. Wiekszosc stosowanych w terapii srodków obnizajacych cis¬ nienie krwi nie dziala w dwu ostatnio wymienio- EDW w mg/kg 1 Zwiazek z belgijskiego opisu patentowego nr 623 305 2-(2,6-dwuchloroanilino)- l,3-dwuazacyklopenten-(2) 2-(2-chloro-6-metylo- anilino)-1,3-dwuazacyklo- penten-(2) 2-(2-chloro-4-metyloanili- no)-l,3-dwuazacyklopen- | ten-(2) wytwarzany sposobem wedlug wynalazku 2-(2-metylo-5-chloroanili- no)-l,3-dwuazacyklopen- ten-(2) 2-(2-chloro-3-metyloanili- no)-l,3-dwuazacyklopen- ten-(2) Objetosc 0,043 0,115 0,200 5,8 5,0 Calkowita kwasowosc 0,036 0,057 0,180 3,3 3,7 Srednia wartosc 0,039 0,086 | 0,190 4,6 4,35 | Z danych zamieszczonych w powyzszej tablicy wynika w sposób przekonywajacy nieoczekiwana wyzszosc zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku nad zwiazkami znanymi z li¬ teratury patentowej.Ponadto, podczas badania farmakologicznych wlasciwosci srodków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, uzyskano nastepujace wyniki: 1. Badania na zwierzetach Jako zwierzeta doswiadczalne zastosowano kró¬ liki w narkozie uretanowej, przy czym mierzono cisnienie krwi z Arteria carotis za pomoca ma¬ nometru rteciowego. Badana substancje wprowa¬ dzano dozylnie. Jako substancje porównawcza stosowano znany srodek obnizajacy cisnienie krwi o nazwie handlowej guanethidin. 40 43 nych grupach osób lub tez dziala tylko przy skrajnym przedawkowaniu.Niektóre sposród zwiazków wytworzonych spo¬ sobem wedlug wynalazku wykazuja ponadto od przypadku do przypadku ilosciowo rózne, jed¬ nakze przy terapeutycznych dawkach powoduja¬ cych obnizenie cisnienia krwi, najczesciej wyraz¬ nie stwierdzalne dzialanie uspokajajace. I tak na przyklad przy dawce 0,2 mg 2-(2,3-dwuchlorofe- nylo)-amino(-l,3-dwuazacyklopentanu-(2) uzyskano uspokojenie trwajace 5 godzin, podczas gdy przy dawce 0,8—1,5 mg dzialanie to trwalo ponad 24 godziny. Substancje te powoduja dlugotrwaly sen, z którego pacjent moze zostac jednak w kazdej chwili zbudzony.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku po¬ chodne 2-(2-chlorowcoanilino)-l,3-dwuazacyklopen- Ri 2-C1 2-C1 2-Br 2-C1 2-Br R2 3-C1 4-CF3 5-C1 4-F 4-Br Guanethidin Dzialanie w porów¬ naniu z guanethi¬ din = 1 90 48 25 23 11 1 Uzyta daw¬ ka w po¬ równaniu z guanethi¬ din =1 0,0111 0,0208 0,0400 0,0435 0,0908 1 LDM S.C mg/kg mysz 142,5 135,0 125,0 251,5 117,5 470 Indeks terapeu¬ tyczny = LDM 12.80(4 6.480 3.130 5.780 1.295 470 2. Próby kliniczne Obnizajace cisnienie krwi dzialanie zwiazków otrzymanych wedlug wynalazku mozna stwierdzic nieoczekiwanie nie tylko u osób cierpiacych na nadcisnienie lecz równiez u osób zdrowych jak 60 tenu-(2) wykazuja obok atomu chlorowca w po¬ lozeniu orto pierscienia fenylowego dalsze pod¬ stawniki chlorowcowe lub podstawniki zachowu¬ jace sie pod wzgledem farmakologicznym podob¬ nie do chlorowców. «s Zwiazkom tym odpowiada wzór 2, w którym79192 5 6 Ri oznacza fluor, chlor lub brom, a R2 oznacza fluor, chlor, brom lub grupe trójfluorometylowa w polozeniu 3,4 lub 5 pierscienia fenylowego, z wyjatkiem 2-(2,4-dwuchloroanilino)- oraz 2-(2,5- -dwuchloroanilino)- i 2-(2-fluoro-4-chloroanilino)- -l,3-dwuazacyklopentenu-(2).Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 2 wytwa¬ rza sie przez reakcje soli izotiuroniowej o ogól¬ nym wzorze 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, R' oznacza nizsza grupe alki¬ lowa, a X oznacza atom kwasu, zwlaszcza kwasu chlorowcowodorowego z etylenodwuamina i otrzy¬ mana zasada ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem.Reakcje prowadzi sie zarówno bez uzycia roz¬ puszczalnika jak i w obecnosci rozpuszczalnika.Przy dodaniu rozpuszczalnika reakcja przebiega wprawdzie lagodniej, jednakze czas jej trwania jest dluzszy.Jako substancje stosuje sie sól izotiuroniowa o wzorze 3, która wytwarza sie w znany sposób przez ogrzewanie pochodnej tiomocznika, otrzy¬ manej z odpowiednio podstawionej 2-chlorowco- aniliny i rodanku amonu (patrz Houben Weyl tom 9, strona 887) za pomoca odczynnika alkilu¬ jacego, jak halogenek alkilowy lub siarczan dwu- alkilowy.Reakcje soli izotiuronowej z etylenodwuamina prowadzi sie w obecnosci lub bez rozpuszczalnika.Potrzebne zwiazki wyjsciowe otrzymuje sie przez reakcje izocyjanianu fenylowego lub izo- tiocyjanianu fenylowego z etylenodwuamina (Jour¬ nal of Org. Chemistry, tom 24, str. 818 /1959/).Szczególnie korzystne sa nastepujace zwiazki: 2-(2,3-dwuchloroanilino)- l,3-dwuazacyklopenten-(2) 2-(2-chloro-3-fluoroanilino) dwuazacyklopenten-(2) 2-(2-chloro-4-fluoroanilino) -dwuazacyklopenten-(2) 2-(2-chloro-5-fluoroanilino) -dwuazacyklopenten-(2) 2-(2-chloro-3-bromoanilino) -dwuazacyklopenten-(2) 2-(2-chloro-4-bromoanilino) -dwuazacyklopenten-(2) 2-(2-chloro-5-bromoanilino) -dwuazacyklopenten-(2) 2-(2-chloro-3-trójfluorometyloanilino) -dwuazacyk- lopenten-(2) 2-(2-chloro-4-trójfluorometyloanilino) -dwuazacyklopenten-(2) 2-(2-chloro-5-trójfluorome- tyloanilino) -dwuazacyklopenten-(2) 2-(2,3-dwubro- moanilino) -l,3-dwuazacyklopenten-(2) 2-(2,4-dwu- bromoanilino) -l,3-dwuazacyklopenten-(2) 2-(2,5 -dwubromoanilino) -l,3-dwuazacyklopenten-(2) 2- (2-bromo-5-chloroanilino) - 1,3-dwuazacyklopenten- (2) 2-(2-bromo-3-fluoroanilino) -1,3-dwuazacyklo- penten-(2) 2-(2-bromo-4-fluoroanilino) -1,3-dwuaza- cyklopenten-(2) 2-(2-bromo-5-fluoroanilino) -1,3- -dwuazacyklopenten-(2) 2-(2-bromo-3-trójfluorome- tyloanilino) -l,3-dwuazacyklopenten-(2) 2-(2-bromo- -4-trójfluorometyloanilino) -1,3-dwuazacyklopenten -(2) 2-(2-bromo-5-trójfluorometyloanilino) -1,3- -dwuazacyklopenten-(2) 2-(2,4-dwufluoroanilino)- -l,3-dwuazacyklopenten-(2) 2-(2,5-dwufluoroanilino) -l,3-dwuazacyklopenten-(2).Wyzej opisane zwiazki o wzorze ogólnym 2 sto¬ suje sie korzystnie w postaci ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi kwasami, takich jak chlorowcowodorki, fosforany, szczawiany, sole 8-chloroteofiliny lub sole z kwasnymi syntetycznymi zywicami, na przyklad z zywica „Zeo-Karb 225". Preparaty terapeutyczne srodków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku moga ponadto zawierac inne substancje czynne o wzorze 2 i ewentualnie rów¬ niez inne substancje farmakologicznie czynne, na przyklad saluretyczne. Moga one ponadto zawie¬ rac znane wypelniacze lub nosniki, srodki rozpra¬ szajace, wiazace, poslizgowe, zageszczajace lub roz¬ cienczajace, ulatwiajace zawieszanie lub srodki powodujace przedluzone dzialanie i podobne srod¬ ki pomocnicze, stosownie do przeznaczenia. Moz¬ na je wytwarzac w postaci tabletek, drazetek, ampulek, proszków, emulsji wodnych lub olejo¬ wych albo w postaci preparatów o przedluzonym dzialaniu.Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej wy¬ nalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 2-(2-chloro-5-trójfluorometylo- -anilino) -1,3-dwuazacyklopenten-(2) 15,8 g jodowodorku N-(2-chloro-5-trójfluorome- tylofenylo) -izotiuroniowego (0,04 mol) ogrzewano wraz z 4 ml etylenodwuaminy (150°/o) w 50 ml metanolu w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna.Rozpuszczalnik i nadmiar etylenodwuaminy odpa¬ rowano nastepnie pod próznia, pozostalosc roz¬ puszczono w 20 ml metanolu i zalkalizowano roz¬ twór 30 ml 30% lugu potasowego/Wydzielona naj¬ pierw oleista zasada imidazolinowa krystalizuje po ochlodzeniu lodem. Odsacza sie ja na saczku próz- nionym, przemywa woda i suszy. Wydajnosc 5 g, co odpowiada 47,6°/* wydajnosci teoretycznej, tem¬ peratura topnienia 121—123°C.Azotan: temperatura topnienia 152—153°. W chro- matogramie cienkowarstwowym jednorodny.Wlasciwosci: trudno rozpuszczalny w zimnej wo¬ dzie, latwo rozpuszczalny w cieplej wodzie.Przyklad II. 2-(2-chloro-4-fluoro-anilino) -1,3- -dwuazacyklopenten-(2) 27,7 g jodowodorku N-(2-chloro-4-fluorofenylo- -izotiuroniowego (0,08 mola) ogrzewano wraz z 8 ml etylenodwuaminy (150§/o) bez rozpuszczalnika do temperatury 140° i pozostawiono w tej tempe¬ raturze w ciagu 40 minut. Po tym czasie nadmiar etylenodwuaminy oddestylowano w prózni, pozo¬ stalosc rozpuszczono w rozcienczonym kwasie sol¬ nym w temperaturze okolo 70°C i roztwór zalka¬ lizowano 5n lugiem sodowym. Wytraca sie najpierw oleista zasada imidazolinowa, która krystalizuje po ochlodzeniu lodem. Zasade te odsaczano i prze¬ myto eterem naftowym (40°C). Po przekrystalizo- waniu z mieszaniny benzenu i eteru naftowego otrzymano 5,2 g czystej zasady imidazolinowej o temperaturze topnienia 132—132,5 co odpowiada 29,7% wydajnosci teoretycznej. Chlorowodorek: temperatura topnienia 161—163°C latwo rozpusz¬ czalny w wodzie. Chromatogram cienkowarstwowy: czysty.Przyklad III. Analogicznie jak w przykladzie I otrzymano 2-(2-chloro-4-trójfluorometylo-anili- no)-l,3-dwuazacyklopenten-(2). Wydajnosc 15,4°/o wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia azotanu 138—140°C, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6079102 8 , Przyklad IV. 2-(2,3-dwuchloroanilino)-l,3- -dwuazacyklopenten-(2) 36,3 g jodowodorku N-(2,3-dwuchlorofenylo)-izo- tiuroniowego (0,1 mola) ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin wraz z 10 ml etyleno¬ dwuaminy (150%) w 100 ml metanolu. Rozpuszczal¬ nik i nadmiar etylenodwuaminy oddestylowano na¬ stepnie w prózni, pozostalosc rozpuszczono w In kwasie solnym, odsaczono czesci nierozpuszczalne i przesacz zalkalizowano za pomoca 5n lugu sodo¬ wego. Wydzielona zasade imidazolowa raczono na saczku prózniowym, przemywano woda i suszono.Po przekrystalizowaniu z benzenu przy zastosowa¬ niu wegla zwierzecego otrzymano 9,3g 2-(2,3-dwu- chloroanilino)-l,3-dwuazacyklopenten-(2) o tempe¬ raturze topnienia 156—158°C, co odpowiaca 40,4% wydajnosci teoretycznej. Chlorowodorek topnieje w temperaturze 227^227,5°.Przyklad V. 2-(2-chloro-4-bromoanilino)-l,3- -cTwiiizacyklópenten-(2) 24,3 g JO, 1 mola) chlorowodorku 2-chloro-4-bro- moaniliiry ogrzewano w ciagu 10 godzin do tempe¬ ratury 95—100°C z 8 g (0,105 mola) rodanku amo¬ nowego w 130 ml chlorobenzenu. Po ochlodzeniu saczono na saczku prózniowym i przemyto woda i etóem naftowym. Surowa substancje ekstraho¬ wano na goraco w 200 ml wody, dodano 200 ml eteru naftowego, zalkalizowano za pomoca wegla sodowego i saczono na saczku prózniowym. 26,54 g (0,1 mola) otrzymanego 2-chloro-4-bromofenylo-izo- fiómocznika ogrzewano w ciagu 1,5 godziny do wrzenia w 100 ml metanolu wraz z 21,3 g (0,15 mola) jodku metylu, nastepnie zageszczono pod próznia i suszono. 40,7 g (0,1 mola) soli izotiuronio- wej ogrzewamr w ciagu 16 godzin' pod chlodnica zwrotna-w 70 ml -alkoholu wraz z 9 g (0,15 mola) etylenodwuaminy. Nastepnie oddestylowano roz¬ puszczalnik- pod próznia, rozpuszczono pozostalosc w malej i^sci metanolu, zalkalizowano za pomoca 50% roztworu wodorotlenku potasowego i po ochlodzeniu intensywnie mieszano z eterem nafto¬ wym. Po odsaczeniu stalych czesci przemyto woda i suszono. Surowa zasade przekrystalizowano z mieszaniny benzenu i eteru naftowego i wytracono chlorowodorek za pomoca eterowego roztworu chlorowodoru. Chlorowodorek przekrystalizowano z mieszaniny metanolu i eteru. Temperatura top¬ nienia zasady wynosila 142—145°C. Temperatura topnienia chlorowodorku 203—205°C. Chromatogram cienkowarstwowy czysty.Przyklad VI. Analogicznie jak w przykla¬ dzie V wytworzono 2-(2,4-dwubromoanilino)-l,3- -dwuazacyklopenten-(2). Wydajnosc: 22,3% wydaj¬ nosci teoretycznej. Temperatura topnienia zasady 135—140°C. Temperatura topnienia azotanu 160— —161°C. Chromatogram cienkowarstwowy: czysty.Przyklad VII. Analogicznie jak w przykla¬ dzie V wytworzono 2-(2-bromo-5-chloroanilino)- -l,3-dwuazacyklopenten-(2). Temperatura topnienia zasady 172—173°C. Temperatura topnienia chloro¬ wodorku 255—256°C. Chromatogram cienkowarst¬ wowy: czysty Przyklad VIII. 2-(2-chloro-5-bromoanilino)- -1,3-dwuazacyklopenten-(2) 15 25 129 g 4-chloroaniliny (0,75 mola) poddano reakcji Sandmeyera z CuBr otrzymujac 165 g (93,5% wy¬ dajnosci teoretycznej) 2-chloro-5-bromo-nitro-ben- zenu, który uwodorniono w obecnosci niklu Ra- 5 ney'a, jako katalizatora, w zwykle stosowanych warunkach. Po pobraniu wyliczonej ilosci wodoru uwodornianie przerwano. Uzyskano 2-chloro-5-bro- mo-aniline z 90% wydajnoscia która przeprowa¬ dzono w chlorowodorek (temperatura topnienia 10 190—193°C). 34,3 g chlorowodorku 2-chloro-5-bromo-aniliny ogrzewano z 8 g (0,105 mola) rodanku amonowego w 130 ml chlorobenzenu w ciagu okolo 8 godzin do temperatury 95—100°C. Po ochlodzeniu odsaczono na saczku prózniowym i przemyto woda i eterem naftowym. Surowa substancje ekstrahowano na goraco w 200 ml wody, dodano 200 ml eteru naf¬ towego, zalkalizowano weglanem sodowym i saczo¬ no na saczku prózniowym. 11 g (0,0041 mola) otrzy¬ manego 2-chloro-5-bromo-fenylo-izotiomocznfka (wydajnosc: 41,4% wydajnosci teoretycznej; o tem¬ peraturze topnienia 131—133°C ogrzewano w 40 ml absolutnego metanolu z 3,8 ml jodku metylu w ciagu a 1,5 godziny do wrzenia. Nastepnie zagesz¬ czono pod próznia i suszono. Pozostalosc stanowiaca sól izotiuroniowa ogrzewano w ciagu 17 godzin pod chlodnica zwrotna w 40 ml metanolu z 4,1 ml etylenodwuaminy (150%). Nastepnie rozpuszczalnik i nadmiar etylenodwuaminy oddestylowano pod próznia, pozostalosc rozpuszczono w malej ilosci metanolu, alkalizowano 50% wodorotlenkiem pot tasowym i po ochlodzeniu intensywnie mieszano z eterenfc naftowym. Po odsaczeniu na saczku próz¬ niowym, przemyciu woda i wysuszeniu otrzymano 6,0 g 2-(2-chloro-5-bromoanilino 1,3-dwuazacyklo- pentenu-(2), o temperaturze topnienia 157—160°C.Wydajnosc 53,0% wydajnosci teoretycznej. Chloro¬ wodorek topnieje w temperaturze 251—253°C.Chromatogram cienkowarstwowy: czysty. Analiza elementarna chlorowodorku: Obliczono: C 34,75% H3,24% N 13,51%, Cl 22,79%, Br 25,69%. Znalezio¬ no: 34,58% H 3,39% N 13,32%, Cl 22,98%, Br,25,65% Przyklad IX. ., 2-(2,5-dwubromoanilino)-l,3- 45 -dwuazacyklppenten-(2) Wychodzac z chlorowodorku 2,6-dwubromoanili^ ny otrzymano analogicznie jak w przykladzie VIII przez 2,5-dwubromofenylo-izotiomocznik (tempera¬ tura topnienia 168—170°C) oraz przez jodowodorek 5o 2,5-dwubromofenylo-S-metylo-izotiuroniowy, zada¬ ny produkt, mianowicie 2-(2,5-dwubromoanilinQ)- -l,3-dwuazacyklopenten-(2) z wydajnoscia 57% wy¬ dajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 166— —169°C. Chlorowodorek topnieje w temperaturze 55 286—287°C. Chromatogram cienkowarstwowy: czy¬ sty.Przyklad X. 2-(2,5-dwufluoroanilino)-l,3- -dwuazacyklopenten-(2) Postepowano jak w przykladzie VIII wychodzac 60 z chlorowodorku 2,5-dwufluoroaniliny i otrzymano poprzez 2,5-dwufluorofenylo-izotiomocznik (tempe¬ ratura topnienia 203°C) oraz poprzez jodowodorek 2,5-dwufluorofenylo-5-metylo-izotiuroniowy zadana substancje, mianowicie 2-(2,5-dwufluoroanilino)- 65 -l,3-dwuazacyklopenten-(2) o temperaturze topnie- 35 4070102 10 nia 138—141°C z wydajnoscia odpowiadajaca 19,6% wydajnosci teoretycznej. Chlorowodorek topnieje w temperaturze 205—206°C. Chromatogram cienko¬ warstwowy: czysty.Przyklad XI. 2-(2,4-dwufluoroanilino)-l,3- -dwuazacyklopenten-(2) Z chlorowodorku 2,4-dwufluoroaniliny uzyskano analogicznie jak w poprzednich przykladach 2-(2, 4-dwufluoroanilino)-l,3-dwuazacyklopenten-(2) z wydajnoscia odpowiadajaca 75,5% wydajnosci teo¬ retycznej. Temperatura topnienia = 123—126°C, po przekrystalizowaniu z mieszaniny benzenu i eteru naftowego (40—80°C).Po zadaniu eterowego roztworu zasady stezonym kwasem azotowym az do uzyskania odczynu kwas¬ nego wobec kongo i po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny eteru i metanolu otrzymano azotan, o tem¬ peraturze topnienia 121—121,5°C. Chromatogram cienkowarstwowy: czysty.Przyklad XII. 2-(2-bromo-5-trójfluoromety- loanilino)-1,3-dwuazacyklopenten-(2) Otrzymany z 8,3 g (0,028 mola) 2-bromo-5-trój- fluorometylofenylo-izotiomocznika przez ogrzewa¬ nie w ciagu 2 godzin do wrzenia z 2,5 ml jodku metylu w 30 ml metanolu jodowodorek N-(2-bro- mo-5-trójfluro-metylofenylo-izotiuroniowy ogrze¬ wano wraz z 2,8 ml etylenodwuaminy w 30 ml absolutnego metanolu w ciagu 16 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Rozpuszczalnik i nadmiar etyleno¬ dwuaminy oddestylowano nastepnie pod próznia.Pozostalosc rozpuszczono w malej ilosci metanolu i roztwór zalkalizowano 50% roztworem wodorotlen¬ ku potasowego. Wydzielona najpierw oleista zasa¬ de imidazolinowa, krystalizowano przez chlodzenie w kapieli lodowatej, przemyto woda i suszono.Wydajnosc 2-(2-bromo-5-trójfluorometyloanilino)- -l,3-dwuazacyklopenten-(2) wynosila 6,0 g, co od¬ powiada 69,5% wydajnosci teoretycznej. Tempera¬ tura topnienia 144—145°C po przekrystalizowaniu z mieszaniny benzenu i eteru naftowego. Tempe¬ ratura topnienia azotanu wynosi 161—162°C.Przyklad XIII. 2-(2-bromo-4-chloroanilino)- -l,3-dwuazacyklopenten-(2). 10,2 g (0,025 mola) jodowodorku 2-bromo-4-chlo- rofenyloizotiuroniowego, wytworzonego przez re- 5 akcje 6,6 g (0,025 mola) 2-bromo-4-chlorofenylo- -izotiomocznika z jodkiem metylowym, ogrzewa¬ no w ciagu 16 godzin pod chlodnica zwrotna w 25 ml metanolu z 2,25 g (0,037 mola) etylenodwu¬ aminy. Rozpuszczalnik oddestylowano pod próz¬ nia, pozostalosc rozpuszczono w malej ilosci me- 10 tanolu, zalkalizowano 5n wodorotlenkiem sodowym i po ochlodzeniu zadawano eterem naftowym. Po odsaczeniu zasady na saczku prózniowym prze¬ myto woda i suszono. Wydajnosc: 2,3 g (34% wy- 15 dajnosci teoretycznej). Temperatura topnienia 153°C. Temperatura topnienia azotanu 181°C. PL PL PL