Pierwszenstwo Zgloszenie ogloszono: 30.05.1973 Opis patentowy opublikowano: 20.12.1975 75616 KI. 12p,l/10 MKP C07d 33/44 Twórcy wynalazku: Barbara Rzeszotarka, Grzegorz Palka Uprawniony z patentu tymczasowego: Krakowskie Zaklady Farmaceutycz¬ ne „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Kraków (Polska) Sposób wytwarzania nowych pochodnych (chinolilo-8)-oksykarbonylowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych (chinolilo-8)-oksykarbo- nylowych o wzorze ogólnym jak na rysunku, gdzie R oznacza grupe benzylowa lub nitroben- zylowa. Pochodne (chinolilo-8)-oksykarbonylowe znajduja zastosowanie do wprowadzania ochron RO—CO— na grupe aminowa aminokwasów.Ochronione przy pomocy RO—CO— aminokwasy zyskuja ciagle na znaczeniu w syntezach pepty- dów. Jednakze ich otrzymywanie zwiazane jest z calym szeregiem trudnosci, które moga byc omi¬ niete, jezeli do wprowadzenia ochron zastosuje sie pochodne (chinolilo-8)-oksykarbonylowe.Wedlug wynalazku pochodne (chinolilo-8)-oksy- karbonylowe otrzymuje sie w reakcji 8-hydroksy- chinoliny z chloromrowczanem RO—CO—Cl otrzy¬ manym „in situ" z fosgenem i odpowiedniego zwia¬ zku hydroksylowego R—OH, w którym R ma wy¬ zej podane znaczenie.Roztwór zwiazku hydroksylowego R—OH w roz¬ puszczalniku organicznym nasyca sie fosgenem w temperaturze —60°C ± 2°C i w tej temperaturze wkrapla sie roztwór pirydyny w rozpuszczalniku organicznym. Po kilku godzinach reakcji w tempe¬ raturze —25°C ± 2°C odsacza sie wydzielony chlo¬ rowodorek pirydyny i usuwa nadmiar fosgenu i rozpuszczalnika organicznego w temperaturze 0°C pod zmniejszonym cisnieniem.Zageszczony roztwór chloromrowczanu RO—CO— —Cl oziebia sie do temperatury —60°C±2°C i 10 20 25 wkrapla do oziejbionego tez do tej temperatury rotzworu 8-hydroksychinoliny w rozpuszczalniku organicznym, ewentualnie w obecnosci jakiejs in¬ nej trzeciorzedowej zasady, jak na przyklad tróje- tyloamina. Calosc pozostawia sie przez kilka godzin do reakcji w temperaturze —25^C ± 2°C, a nastepnie przez cala dobe w temperaturze 20°C ± 2°C Jezeli uzywano rozpuszczalnika mieszajacego sie z woda, usuwa sie go pod zmniejszonym cisnieniem, do¬ daje octanu etylu lub innego nie mieszajacego sie z woda rozpuszczalnika i ekstahuje woda, wy¬ dzielony w reakcji chlorowodorek 8-hydroksychi¬ noliny lub chlorowodorek innej dodanej do zwia¬ zania chlorowodorku trzeciorzedowej zasady.Zamiast ekstrahowac, chlorowodorek mozna rów¬ niez odsaczyc. Warstwe organiczna ekstrahuje sie nastepnie oziebionym 0,1N kwasem solnym w celu usuniecia nie przereagowanej 8-hydroksychinoliny.Po usunieciu rozpuszczalnika pochodna (chinolilo- -8)-oksykarbonylowa krystalizuje sie z rozpuszczal¬ nika organicznego.Przyklad I. a) Do 8,57 g 8-hydroksychinoliny rozpuszczonej w 19,5 ml czterowodorofuranu wkrapla sie 5,55 g 92% chloromrowczanu benzylu rozpuszczonego w 5 ml czterowodórofuranu. Po 50 godzinach reakcji w temperaturze 20°C odsacza sie wydzielony chlorowodorek 8-hydroksychinoliny, przesacza, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, pozos¬ talosc rozpuszcza w octanie etylu i wymywa duza 75 6163 75 616 4 iloscia Q,1N kwasu solnego do calkowitego usu¬ niecia 8-hydroksychinoliny. Pozostalosc wymywa sie woda, suszy siarczanem magnezu, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i krystalizuje z al¬ koholu etylowego przez wytracanie eterem naf¬ towym. Otrzymuje sie 5,61 g weglanu (chinolilo- -8)-benzylowego, co stanowi 67°/o wydajnosci teo¬ retycznej. Temperatura topnienia 51,5—52°C. b) Do 4,29 g 8-hydroksychinoliny rozpuszczo¬ nej w 10 ml czterowodorofuranu dodaje sie 4,2 ml trójetyloaminy i wkrapla sie 5,55 g 92% chlo- romrowczanu benzylu. Po 50 godzinach reakcji w temperaturze 20°C odsacza sie wydzielony chlo¬ rowodorek trójetyloaminy, odparowuje czterowodo- rofuran, pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu i .wymywa» H;lN^&Wfcseim solnym, az do usuniecia calej' 8^ydroksycnino]iny. Po wymyciu woda, wy¬ suszeniu bezwodnym siarczanem magnezu i od¬ parowaniu ~ octanu \ etylu pozostalosc krystalizuje |iev'z! Alkoholu etylowego przez wytracanie eterem JMrfltewJB,UT" Otrzymuje sie 5,70 g weglanu (chinoli- lo-8)-benzylowego o temperaturze topnienia 51,5— —52°C, nie dajacego depresji temperatury topnienia ze zwiazkiem otrzymanym w sposób opisany pod a). Wydajnosc 80%.Przyklad II. Do 2,9 g 8-hydroksychinoliny rozpuszczonej w 5 ml czterowodorofuranu wkrapla sie 2,2 g chloromrowczanu p-nitrobenzylu w 5 ml czterowodorofuranu. Po 24 godzinach reakcji w temperaturze 20°C odsacza sie wydzielony chlo¬ rowodorek 8-hydroksychinoliny, przesacz odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem i rozpuszcza w ok. 100 ml octanu etylu. Roztwór octanowy 5 przemywa sie najpierw woda, nastepnie 0,5N kwasem solnym do calkowitego usuniecia 8-hy¬ droksychinoliny i ponownie woda, po czym suszy sie siarczanem sodu, odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrysta- io lizowuje z goracego octanu etylu.Otrzymuje sie 2,32 g weglanu (chinolilo-8)-p-ni- trobenzylowego o temperaturze topnienia 137,5— ^138°C. Wydajnosc 71,5%. 15 PL PL