PL70412B2 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL70412B2 PL70412B2 PL14459670A PL14459670A PL70412B2 PL 70412 B2 PL70412 B2 PL 70412B2 PL 14459670 A PL14459670 A PL 14459670A PL 14459670 A PL14459670 A PL 14459670A PL 70412 B2 PL70412 B2 PL 70412B2
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydroxytetracycline
- methylene
- derivative
- temperature
- thiol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 6
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 6
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims description 6
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims description 6
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 claims description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- -1 thiol compound Chemical class 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical group O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 101100440640 Drosophila melanogaster conu gene Proteins 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- SVDOODSCHVSYEK-IFLJXUKPSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,6,10,11,12a-hexahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O SVDOODSCHVSYEK-IFLJXUKPSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Pierwszenstwo: Zgloszenie ogloszono: 05.04.1973 Opis patentowy opublikowano: 25.05.1974 70412 KI. 12o,25 MKP C07c 35/44 CZYTcL UA Urzedu Twórcy wynalazku: Wojciech Sobiczewski, Maciej Domaradzki Uprawniony z patentu tymczasowego: Instytut Przemyslu Farmaceutycznego, Warszawa (Polska) Sposób otrzymywania a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny.Znane sa sposoby otrzymywania tego antybiotyku polegajace na uzyciu jako produktu wyjsciowego 5-hydroksytetracykliny lub 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny, przy czynu w obu przypadkach redukcje prowadzi sie pod wysokim cisnieniem. W wyniku redukcji otrzymuje sie mieszanine epimerów 6-dezoksy-5-hy- droksytetracykliny, w której korzystny dla lecznictwa epimer alfa znajduje sie w niewielkim procencie. Po przeprowadzeniu izolacji i oczyszczania uzyskuje sie gotowy produkt z wydajnoscia calkowita rzedu kilku procent w przeliczeniu na chlorowodorek 5-hydroksytetracykliny.Znany jest równiez sposób wytwarzania 6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny droga otrzymywania 13-tiolo- pochodnych 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny, a nastepnie ich redukcji. Wada tych procesów jest fakt, ze wymagaja one tworzenia z lla-chlorowco-6-metyleno-5-hydroksytetracykliny 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny lub jej 13-tiolopochodnej jako produktów wyjsciowych w procesie redukcji do 6-dezoksy-5-hydroksy- tetracykliny.Sposób wedlug wynalazku pozwala na unikniecie tych mankamentów poprzez bezposrednie uzycie jako surowca wyjsciowego llachlorowco-6-metyleno-5-hydroksytetracykliny w postaci surowej. Dodatkowa zaleta sposobu wedlug wynalazku jest stosowanie malych ilosci tiolu nie przekraczajacych 0,2 mola w stosunku do uzytej pochodnej tetracykliny.Istota wynalazku polega na stosowaniu w procesie redukcji w obecnosci katalizatora palladowego, nadmiaru a, a'-azo-izobutyronitrylu ulatwiajacego tworzenie sie pochodnej tiolowej przy jednoczesnej kilkakrotnie mniejszej molarnie ilosci tiolu, co powoduje stopniowe tworzenie sie 13-tiolopochodnej lla-chlorowco-6-metyle- no-5-hydroksytetracykliny, która ulegajac redukcji do a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny rozklada sie uwalniajac tiol, który wchodzi w reakcje z nastepnymi czasteczkami 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny dajac produkt posredni, który w dalszym ciagu pod wplywem wodoru daje a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykline.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze lla-chlorowcopochodna 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny zawiesza sie w obojetnym rozpuszczalniku lub mieszaninie obojetnych rozpuszczalników, miesza wciagu kilkunastu minut w temperaturze 0-60°C, nastepnie dodaje równa molarnie ilosc a, a*-azo-izobutyronitrylu, miesza wciagu kilku minut, dodaje zwiazku tiolowego w ilosci 0,1—0,2 mola w stosunku do uzytej pochodnej2 70412 tetracykliny, a mieszanine reakcyjna zawierajaca utworzona przejsciowo a-l3 tiolopochodna miesza sie wciagu okolo 30 minut w temperaturze 20-60°C, korzystnie 30—40°C, nastepnie dodaje katalizatora palladowego i poddaje redukcji do a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny przy nadcisnieniu nie przekraczajacym 4 atn. Powsta¬ jacy równoczesnie wolny tiol reaguje z nadmiarem znajdujacej sie w reaktorze 6-metylenopochodnej 5-hydroksy- tetracykliny. Gotowy produkt izoluje sie w postaci soli z kwasem 5-sulfosalicylowym, a dalsze oczyszczanie prowadzi ogólnie znanymi metodami.Jako zwiazki tiolowe stosuje sie korzystnie merkaptan etylowy i merkaptan benzylowy. a,a'-azo-izobuty- ronitryl stosuje sie jako substancje ulatwiajaca tworzenie sie pochodnej tiolowej. Jako katalizator stosuje sie 5%-owy pallad osadzony na weglu, zawierajacy okolo 50% wody, w ilosci 1—2 g suchego katalizatora na gram zastosowanej pochodnej tetracykliny. Jako lla-chlorowcopochodna 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny stosuje sie korzystnie p-tolrenosulfcnieii 1 Ja- chloro-6-inetylero-5-hydroksytetracykliny. Jako rozpuszczalnik stosuje sie mieszanine aceton-woda w stosunku 7 :3.Sposób wedlug wynalazku w szczególnosci wyjasnia nastepujacy przyklad: Przyklad I. lOg p-toluenosulfonianu 1 la-chloro-6-metyleno-5-hydroksytetracykliny (15,4mmola) zawieszono w 100 ml mieszaniny aceton-woda (7:3) i mieszano wciagu 15 minut. Nastepnie dodano 2g a, a'-azo-izobutyronitrylu (12,6 mmola) i po mieszaniu trwajacym okolo 5 minut dodano 0,1 g (1,,6 mmola) etano- tiolu i mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze 35°C. Po tym czasie mieszanine ochlodzono do temperatury 20° C i przeniesiono do autoklawu cisnieniowego. Uwodornianie prowadzono pod cisnieniem 3,5 atn. do chwili stwierdzenia braku spadku cisnienia. Po tym czasie katalizator odsaczono, przemyto 50 ml wody i do klarownego przesaczu dodano 10 g kwasu 5-sulfosalicylowego. Calosc pozostawiono do krystalizacji na 12 godz. w temperatu¬ rze 0°C. Po tym czasie krysztaly saczono, przemyto niewielka iloscia wody i acetonu, a nastepnie suszono w temperaturze 40°C do stalej wagi. Otrzymano 5,46 g surowego 5-sulfosalicylanu a-6-dezoksy-5-hydroksy- tetracykliny.Badania chromatograficzne na celicie 503 naniesionym z 0,1 molarnym EDTA przy uzyciu jako fazy ruchomej octanu etylu wysyconego 0,1 molarnym EDTA wykazaly istnienie w surowym 5-sulfosalicylanie niewielkich ilosci zanieczyszczen w postaci produktów niecalkowitej redukcji oraz zwiazków bedacych produkta¬ mi degradacji czasteczki tetracykliny. Zanieczyszczenia te daja sie stosunkowo latwo usunac na drodze ogólnie znanych metod oczyszczania preparatów 6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny. PL PL
Claims (7)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny przez redukcje lla-chlorowcopochodnej -6-metyleno-5-hydroksytetracykliny o ogólnym wzorze 1, w którym x oznacza Cl, Br, J, w obecnosci katalizatora palladowego, znamienny tym, ze lla-chlorowcopochodna 6-metyleno-5-hydroksytetracykliny zawiesza sie w obojetnym rozpuszczalniku lub mieszaninie obojetnych rozpuszczalników, miesza wciagu kilkunastu minut w temperaturze 0-60°C, nastepnie dodaje równa molarnie ilosc a,a'-azo-izobutyronitrylu, miesza w ciagu kilku minut, dodaje zwiazku tiolowego, w ilosci 0,1-0,2 mola w stosunku do uzytej pochodnej tetracykliny, a utwo¬ rzona przejsciowo a-13-tiolopochodna miesza sie wciagu okolo 30 minut w temperaturze 20—60°C, nastepnie dodaje katalizatora palladowego i poddaje redukcji do a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny przy nadcisnieniu do 4 atn i w temperaturze 0-60°C, po czym gotowy produkt izoluje sie w postaci soli z kwasem 5-sulfosalicylowym, a dalsze oczyszczanie prowadzi ogólnie znanymi metodami.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazki tiolowe stosuje sie merkaptan etylowy i merkaptan benzylowy.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze a-13-fiolopochodna miesza sie w temperaturze 30—40°C.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie 5%-owy pallad osadzony na weglu zawierajacy okolo 50% wody w ilosci 1—2 g suchego katalizatora na gram zastosowanej pochodnej tetracykliny.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako 11 a-chlorowcopochodna-^-metyleno-5-hydroksytetra¬ cykliny stosuje sie p-toluenosulfonian lla-chloro-6-metyleno-5-hydroksytetracykliny.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie mieszanine aceton — woda w stosunku 7:3.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces uwodorniania prowadzi sie w tem¬ peraturze 20-25° C.KI. 12o,25 70412 MKP C07c 35/44 .**» % | o CONU O O WZÓf\ d PL PL
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL14459670A PL70412B2 (pl) | 1970-11-24 | 1970-11-24 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL14459670A PL70412B2 (pl) | 1970-11-24 | 1970-11-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL70412B2 true PL70412B2 (pl) | 1974-02-28 |
Family
ID=19952805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL14459670A PL70412B2 (pl) | 1970-11-24 | 1970-11-24 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL70412B2 (pl) |
-
1970
- 1970-11-24 PL PL14459670A patent/PL70412B2/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2346535A1 (de) | Verfahren zur herstellung von tetracyclin-derivaten und dabei erhaltene produkte | |
| GEP19960318B (en) | Method for Production of 9 _ oxime Erythro¬¬¬mycin A Derivatives | |
| KR870000210B1 (ko) | 로듐촉매의 제조방법 | |
| KR100196965B1 (ko) | 3-아미노-9,13b-디하이드로-1h-디벤즈(c,f)이미다조(1,5,-a) 아제핀-염산염의 제조방법 | |
| PL177669B1 (pl) | Sposób wytwarzania 2-alkilo-6-metylo-N-(1-metoksypropylo-2)-anilin i sposób wytwarzania chloroacetanilidów | |
| DE68907934T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Demethoxydaunomycinon, das Aglycon von 4-Demethoxydaunorubicin. | |
| PL70412B2 (pl) | ||
| WO2026008693A1 (en) | Method for preparing 4-amino-furane | |
| DE3544461A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 9-(2-hydroxyaethoxymethyl)-guanin, neue, in diesem verfahren verwendbare zwischenprodukte und verfahren zur herstellung dieser neuen zwischenprodukte | |
| DE1905763A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten Estern | |
| DE69617706T2 (de) | Ein verfahren zur herstellung von dimethyl-titanocen | |
| EP0854856B1 (de) | Verfahren zur reduktion von nitroverbindungen | |
| JPS6247A (ja) | Ｎ−モノアルキルアニリン誘導体の製造方法 | |
| DE2409675C3 (de) | 5-Hydroxytryptophan-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2453365A1 (de) | Verfahren zur herstellung von n-trimethylsilylacetamid | |
| EP0947510B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,3,4-trisubstituierten 1,2,4-Triazoliumsalzen | |
| EP0924195B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminocyanacetamid | |
| EP0366565A2 (en) | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines and hydrogenation catalyst useful therein | |
| DE69323393T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5,6-Diazetoxyindol | |
| CH631146A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2,6-dimethoxy-4-(quaternaeren-alkyl)phenolen. | |
| EP0031044A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Alkaliformylessigsäureester | |
| DE69500242T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Aminoalkan-1,3-diolen | |
| DE4118494C2 (de) | Verwendung von Katalysatoren aus einer Ton-Einlagerungsverbindung zur Herstellung von Dialkylnaphthalin | |
| US2942000A (en) | Derivative of theophylline-7-acetic acid | |
| DE2243112C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von in der Seitenkette nitrierten substituierten aromatischen Verbindungen |